CN111087411A - 一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶及其制备方法 - Google Patents

一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶及其制备方法 Download PDF

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CN111087411A CN202010049036.4A CN202010049036A CN111087411A CN 111087411 A CN111087411 A CN 111087411A CN 202010049036 A CN202010049036 A CN 202010049036A CN 111087411 A CN111087411 A CN 111087411A
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Abstract

本发明公开了一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶及其制备方法，该单晶为无色透明棒状晶体，属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure DDA0002370453940000011
Figure DDA0002370453940000012
晶胞体积
Figure DDA0002370453940000013
每个晶胞中含有2分子头孢硫脒、4分子乙腈和2分子水。其制备方法为：将头孢硫脒固体与去离子水配置成质量浓度为0.10～2.00g/mL的头孢硫脒溶液；向头孢硫脒溶液中缓慢滴加乙腈，以使乙腈均匀铺展在所述溶液的表面；将表面均匀铺展乙腈的头孢硫脒溶液放在温度为0℃～25℃下静置12～48小时，得到该单晶。该单晶是一种头孢硫脒新晶型，而且具有较好的稳定性。

Description

一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及头孢硫脒单晶及其制备技术领域，尤其涉及一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶及其制备方法。
背景技术
头孢硫脒，化学名称(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，白色或类白色结晶性粉末，无水物的分子量为472.57900，密度为1.45g/cm。由于其独特的内铵盐结构，在不同溶剂中较容易形成溶剂化物。头孢硫脒属于第一代β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、草绿色链球菌等具有较好的抗菌作用。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，在制备头孢硫脒晶体的过程以及其存放过程中，易发生降解，贮存不稳定；且在溶剂中易与溶剂形成氢键，产品析出时容易形成无定形粉末造成产品纯度底，质量不符合药用标准；因此，对其晶型的研制一直是本领域的热点。
目前已报道的头孢硫脒晶型有：CN103556226A、CN1212324、CN100338072C公开了三种头孢硫脒晶型，CN101074235B公开了一种头孢硫脒醇水化合物，CN102180890B、CN104910186B公开了三种头孢硫脒水合物，CN1898723公开的为一种无定型头孢硫脒。到目前仍未有专利公开报道过头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶及其制备方法。
第一方面，本发明提供一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶，所述单晶为无色透明棒状晶体，属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure BDA0002370453920000011
Figure BDA0002370453920000012
晶胞体积
Figure BDA0002370453920000013
每个晶胞中含有2分子头孢硫脒、4分子乙腈和2分子水。
优选地，所述单晶的分子式：C46H72N12O14S4，分子结构式为：
Figure BDA0002370453920000014
第二方面，本发明还提供第一方面中的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的制备方法，该方法包括：
步骤一：将头孢硫脒固体与去离子水配置成质量浓度为0.10～2.00g/mL的头孢硫脒溶液；
步骤二：向所述头孢硫脒溶液中缓慢滴加乙腈，以使乙腈均匀铺展在所述溶液的表面；
步骤三：将表面均匀铺展乙腈的头孢硫脒溶液放在温度为0℃～25℃下静置12～48小时，得到头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶。
优选地，步骤一中头孢硫脒溶液的质量浓度为0.50～1.50g/mL。
优选地，步骤二中滴加的乙腈的质量为所述头孢硫脒溶液中去离子水质量的10～30倍。
优选地，步骤二中滴加的乙腈的质量为所述头孢硫脒溶液中去离子水质量的15～25倍。
优选地，步骤三中的静置时间为24小时。
优选地，步骤三中的静置温度为5℃～15℃。
优选地，步骤三中的静置温度恒定。
本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本发明实施例提供的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶是一种头孢硫脒从未公开的新晶型，而且具有较好的稳定性。本发明实施例提供的制备方法可以成功制备头孢硫脒乙腈水溶剂化物，得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶是一种头孢硫脒的新晶型，制作方法操作简单，且得到的单晶形貌完整度高、洁净度高的优点。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的晶胞内分子结构图；
图2为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的光学显微镜图片；
图3为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的偏光显微镜图片；
图4为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的XRD图谱；
图5为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的TG图谱；
图6为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的DSC图谱
图7为本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的IR图谱。
具体实施方式
本发明实施例提供的一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶，其物理化学性质如下：
(1)外观为无色透明棒状晶体；
(2)分子式：C46H72N12O14S4；
(3)分子结构式：
Figure BDA0002370453920000031
本发明实施例中的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶数据在德国布鲁克公司Smart1000 CCD单晶衍射仪上采集，使用经过石墨单色化的Cu Kα射线(λ＝0.154184nm)。最小偏差因子R1＝0.0499，wR2＝0.1371。晶体属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure BDA0002370453920000032
晶胞体积
Figure BDA0002370453920000033
每个晶胞中含有2分子头孢硫脒、4分子乙腈和2分子水。相对分子质量为1145.39，密度为1.266g/cm3。其晶胞结构如图1所示。
本发明实施例还提供了上述头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的制备方法。
步骤一：将头孢硫脒固体与去离子水配置成质量浓度为0.10～2.00g/mL的头孢硫脒溶液。
在具体实施过程中，配置的头孢硫脒溶液的优选质量浓度为0.50～1.50g/mL。
步骤二：向所述头孢硫脒溶液中缓慢滴加乙腈，以使乙腈均匀铺展在所述溶液的表面。
在具体实施过程中，步骤二中滴加的乙腈的质量为步骤一中的头孢硫脒溶液中去离子水质量的10～30倍。在一种可能的实施方式中，滴加的乙腈的优选质量为步骤一中的头孢硫脒溶液中去离子水质量的15～25倍。
步骤三：将表面均匀铺展乙腈的头孢硫脒溶液放在0℃～25℃下静置12～48小时，约12小时开始有微晶产生，随后晶体缓慢生长，得到头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶。在具体实施过程中，表面均匀铺展乙腈的头孢硫脒溶液的静置温度优选范围为5℃～15℃。在一种可能的实施方式中，表面均匀铺展乙腈的头孢硫脒溶液的静置温度恒定，在具体实施过程中，在设定温度±2℃内均可认为在设定温度下温度恒定。
本方法所得到的晶体为棒状晶体，如图2所示；具有偏光特性且结晶度高，如图3所示；XRD的主要峰位置为2θ＝7.311°、7.493°、8.016°、12.078°、16.101°、20.973°、21.457°，如图4所示；产物在393K之前有明显失重，代表了乙腈和水溶剂的脱除，如图5所示；且失去乙腈和水时需要吸热，头孢硫脒分子断键时会放热，如图6所示；红外图谱如图7所示。该方法制备可以制备头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶，且晶体产物具有形貌完整度高、结晶度高的优点。
本方法所得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶进行了流动性和稳定性测试，其中，流动性通过休止角数据体现，稳定性通过液相色谱数据体现。休止角由粉体综合特性测试仪(BT-1000型，丹东百特仪器有限公司)测量，测试仪顶部进料口加入10g待测颗粒，颗粒通过自由落体滑落到测量平台，通过测试仪自带量角器测量休止角。药品加速实验的条件为40℃，相对湿度60，放置10天。杂质含量和纯度测定方法根据《中国药典(2015版)》中头孢硫脒药物有关物质和含量测定方法(通则0512实施)。本方法所得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶与常见的头孢硫脒无水物晶体的对比实验数据可参见下表：
Figure BDA0002370453920000041
通过上述数据可以看出，本申请中的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的流动性和稳定性优于头孢硫脒无水物晶体。同时也可以看出，本方法得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的纯度也高于头孢硫脒无水物晶体。
本方法所得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶也进行了吸湿性、结晶度和白度等数据测试。吸湿性测定方法根据《中国药典》2015年版二部附录《药物引湿性试验指导原则》实施；结晶度通过Jade6.0软件计算得到；白度由数显白度仪(WSB-1型，上海平轩科学仪器有限公司)测量，采用两点校准，固体颗粒白度测量过程中每个样品测定三次取平均值。本方法所得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶与常见的头孢硫脒无水物晶体的吸湿性(CHR值，25℃)、结晶度、白度对比数据可参见下表：
Figure BDA0002370453920000051
通过上述数据可以看出，本申请中的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的吸湿性、结晶度和白度等数据均优于头孢硫脒无水物晶体。
本发明提供的制备方法可以成功制备头孢硫脒乙腈水溶剂化物，得到的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶是一种头孢硫脒的新晶型，稳定性高，制作方法操作简单，且得到的单晶形貌完整度高、洁净度高的优点。
实施例1
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中，通过0.22μm的水系滤膜的作用在于过滤该溶液。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。采用德国布鲁克公司Smart 1000CCD单晶衍射仪，对所得晶体样品进行分析，结果见表1～6及附图1～7。
表1为晶体数据和结构优化数据；
表2为非氢原子坐标
Figure BDA0002370453920000052
表3为键长
Figure BDA0002370453920000053
表4为键角(°)；
表5为氢原子坐标
Figure BDA0002370453920000054
表6为XRD峰位置坐标。
晶体为无色透明棒状，采用德国布鲁克公司Smart 1000CCD单晶衍射仪，使用经过石墨单色化的Cu Kα射线(λ＝0.154184nm)进行分析。最小偏差因子R1＝0.0499，wR2＝0.1371。该晶体为单晶，属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure BDA0002370453920000055
Figure BDA0002370453920000056
晶胞体积
Figure BDA0002370453920000057
每个晶胞中含有2分子头孢硫脒、4分子乙腈和2分子水。相对分子质量为1145.39，密度为1.266g/cm3。具体数据及拟合晶胞图见表1～6及附图1～7。
实施例2
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为0.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例3
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.00g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例4
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例5
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为2.00g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例6
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量10倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例7
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量20倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例8
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量25倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例9
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量30倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于15℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例10
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于0℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例11
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于5℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例12
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于10℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
实施例13
在洁净的烧杯中加入去离子水与高纯度头孢硫脒无水物固体，配制头孢硫脒质量浓度为1.50g/mL的溶液，溶液放入超声槽中搅拌溶解，用注射器取该溶液过0.22μm的水系滤膜后注入血清瓶中。将所用去离子水质量15倍的乙腈通过滴管缓慢铺展于头孢硫脒溶液表面，将血清瓶封口后静置于25℃恒温箱中，24小时后将晶体取出进行分析与表征。对所得晶体样品进行分析，结果显示：得到的晶体与实施例1获得的晶体类型相同。
表1晶体数据和结构优化数据
Figure BDA0002370453920000081
表2非氢原子坐标
Figure BDA0002370453920000082
Figure BDA0002370453920000091
Figure BDA0002370453920000101
表3键长
Figure BDA0002370453920000102
Figure BDA0002370453920000103
Figure BDA0002370453920000111
表4键角(°)
Figure BDA0002370453920000112
表5氢原子坐标
Figure BDA0002370453920000113
Figure BDA0002370453920000121
Figure BDA0002370453920000131
表6XRD峰位置坐标
Figure BDA0002370453920000132
Figure BDA0002370453920000141
本说明书中各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。

Claims (9)

1.一种头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶，其特征在于，
所述单晶为无色透明棒状晶体，属于正交晶系，空间群P212121，晶胞参数
Figure FDA0002370453910000011
晶胞体积
Figure FDA0002370453910000012
每个晶胞中含有2分子头孢硫脒、4分子乙腈和2分子水。
2.如权利要求1所述的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶，其特征在于，所述单晶的分子式：C46H72N12O14S4，分子结构式为：
Figure FDA0002370453910000013
3.一种如权利要求1或2所述的头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤一：将头孢硫脒固体与去离子水配置成质量浓度为0.10～2.00g/mL的头孢硫脒溶液；
步骤二：向所述头孢硫脒溶液中缓慢滴加乙腈，以使乙腈均匀铺展在所述溶液的表面；
步骤三：将表面均匀铺展乙腈的头孢硫脒溶液放在温度为0℃～25℃下静置12～48小时，得到头孢硫脒乙腈水溶剂化物单晶。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤一中头孢硫脒溶液的质量浓度为0.50～1.50g/mL。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤二中滴加的乙腈的质量为所述头孢硫脒溶液中去离子水质量的10～30倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤二中滴加的乙腈的质量为所述头孢硫脒溶液中去离子水质量的15～25倍。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤三中的静置时间为24小时。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤三中的静置温度为5℃～15℃。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤三中的静置温度恒定。
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