CN111020295B

CN111020295B - 一种高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金及制备和应用方法

Info

Publication number: CN111020295B
Application number: CN202010006982.0A
Authority: CN
Inventors: 王鲁宁; 李祯; 石章智; 李华芳; 李婷
Original assignee: University of Science and Technology Beijing USTB
Current assignee: Beijing Shangning Kezhi Medical Instrument Co ltd
Priority date: 2020-01-03
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2021-04-06
Anticipated expiration: 2040-01-03
Also published as: CN111020295A

Abstract

一种高性能生物可降解Zn‑Cu‑Li‑X合金及制备和应用方法，属于生物可降解医用材料领域。本发明所述Zn‑Cu‑Li‑X合金中X为Mg，Ca，Sr，Mn，Fe，Ag，Co，Cr，Ti，Sn，Si，Se以及Ge中一种，Zn为余量。经真空熔炼、高温均匀化处理、预热、塑性变形后获得细密的纳米析出相，或单质元素，或Zn+β‑LiZn₄连续片层组织和富Cu相，使得合金兼具高强度和高塑性。所述合金的室温拉伸屈服强度为250～650MPa，抗拉强度为300～800MPa，延伸率为20～80％；在模拟体液中均匀降解，降解速率为0.011～0.5mm/y；对L929成骨纤维细胞和MG63细胞的毒性低于2级，满足多种人体植入器件材料的使用要求，具有推广价值和广泛的应用前景。

Description

一种高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金及制备和应用方法

技术领域

本发明涉及生物可降解医用材料的设计与制备方法，具体为一种高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的成分设计、热处理和塑性变形方法。

技术背景

近年来，为解决现有临床金属惰性植入材料(316L不锈钢、Ti6Al4V等)术后需二次手术取出的问题，Fe、Mg、Zn等可降解金属材料的研究逐步成为医用材料的研究热点。其中可降解Zn金属凭借其与人体组织恢复速度相适的降解速率(Zn的标准电极电位为-0.763V，处于Mg与Fe之间)成为生物医用可降解材料新的研究重心。但由于Zn及其合金强度低、塑性差，其应用和发展被严重限制。

选择人体内微量元素和无生物毒性元素进行合金化处理，是提高Zn合金的有效手段之一。Cu是人类必需的微量元素，可影响特定基因并作为几种酶的辅因子，并具有一定的抗菌作用，可降低手术中感染的风险。含Li元素的药物可治疗狂躁症、中风、老年痴呆症、帕金森氏病和肌萎缩硬化症等疾病，推荐成年人Li元素日摄入量为0.65～3.1mg。人体内的Mg、Ca和Sr主要存在于骨骼中，其余Mg分布于各种软组织与体液中，是细胞内的主要阳离子之一。Fe在人体内与外淋和蛋白质结合形成血红蛋白和肌红蛋白，具有运输和贮存氧的作用。成人的血清中含有少量Se，是动物和人体的必需微量元素。Mn对动物的骨骼生长发育具有重要作用，缺Mn的动物主要表现是骨骼生长不正常，生殖机能紊乱或减低和神经紊乱。成人体内含Sn量约为17mg，主要存于脂肪、皮肤、肝脏、骨骼、肺等器官组织中，可促进核酸及蛋白质的合成，能催化氧化还原反应，促进生长。Ag被大量试验证明具有杀菌灭菌的作用，有利于降低植入物的炎症反应，促进机体恢复。Co是维生素B12的必需成分，维生素B12可以增加叶酸的利用率来影响核酸和蛋白质的生物合成,从而促进红细胞的发育和成熟。Cr在体内主要以Cr³⁺形式存在，在机体维持正常糖耐量及血脂代谢方面具有重要作用。Ti及其合金是目前临床植入主要应用材料，具有良好的生物相容性。上述元素适合作为生物可降解金属的合金化元素。

专利文献1公开了一种Zn-Cu系锌合金及其制备方法与应用，其质量百分比成分为：0～30％的Cu、X为0～3％的Mg、Ca、Sr、Si、Fe、Mn、Ag、Li以及稀土中一种或几种，余量为Zn。根据专利文献1内容可知，该专利所述的Li元素的质量百分比为0～3％，但未明确指出Li元素对Zn-Cu合金性能的作用，更未明确阐述Zn-Cu-Li合金中不同组织结构的形貌及其对合金力学性能的影响。此外，该专利文献中的实施例只涉及Zn-Cu合金，并不涉及Zn-Cu-Li合金。该专利文献中实施例合金的抗拉强度仅为150～270MPa，低于可降解金属支架材料抗拉强度需大于300MPa的要求。

专利文献2公开了一种医用可降解Zn-Cu-X合金材料及其制备方法。前述合金材料包括如下重量百分含量的各组分；Cu：1≤Cu≤10％，X：0≤X≤4％，其余为Zn，所述元素X为Mg，Ca，Sr，Si，Fe，Mn，Ag，Y，Nd，Gd，Er，Ho或Dy中的一种或多种的混合。合金经精炼、均匀化处理、以及热挤压或轧制变形等一系列工艺进行加工制备。但该专利的实施例合金中并未涉及Li元素。

综上所述，现有技术文献没有提供关于在Zn-Cu合金中添加Li，使合金性能同时提高至屈服强度高于200MPa，抗拉强度高于300MPa的信息。

现有技术文献

专利文献1：CN 107456601 A，一种Zn-Cu系锌合金及其制备方法与应用

专利文献2：CN 106702212 A，医用可降解Zn-Cu-X合金材料及其制备方法

发明内容

为满足临床可降解植入器件对材料的力学性能要求，国际公认的要求是：(1)可降解血管支架材料的室温拉伸力学性能为：屈服强度＞200MPa，抗拉强度＞300MPa，延伸率＞15～18％，降解速率＜0.02mm/y；(2)骨整形替代材料的室温拉伸力学性能为：屈服强度＞230MPa，抗拉强度＞300MPa，延伸率＞15～18％，降解速率＜0.5mm/y。目前，包括现有技术文献1绝大多数锌合金无法满足或者无法同时满足上述要求。因此，本发明旨在设计和制备一种高性能的生物可降解Zn-Cu-Li-X合金，同时满足上述要求。

一种高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金，其特征在于所述合金的化学成分为：Cu为0.1～2.75wt％，Li为0.1～1.5wt％，X为Mg，Ca，Sr，Mn，Fe，Ag，Co，Cr，Ti，Sn，Si，Se以及Ge中至少一种，Mg为0.01～9.9wt％，Ca为0.01～5.8wt％，Sr为0.01～9.5wt％，Mn为0.01～8.5wt％，Fe为0.01～6.1wt％，Ag为0.01～10.5wt％，Co为0.01～6.4wt％，Cr为0.01～4.4wt％，Ti为0.01～4.8wt％，Sn为0.01～5wt％，Si为0.01～5wt％，Se为0.01～5wt％，Ge为0.01～5wt％，Zn为余量。

如上所述的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的制备方法，其特征在于合金的加工流程为：高温均匀化处理→预热→塑性变形。

进一步地，所述高温均匀化处理的工艺为：以2～6℃/min的速度升温至220～280℃，随后以0.5～1℃/min的速度升温至300～380℃，保温4～7小时后随炉冷却。

进一步地，所述预热工艺为：在炉中加热至300～380℃，保温1～1.5小时，变形温度为300～380℃。塑性变形温度的选择是基于合金中Zn+β-LiZn₄片层组织形成温度提出的，该温度区间下Zn+β-LiZn₄片层组织塑性佳，易于变形且不产生应力集中；且该温度下Cu固溶度较高，原子扩散速率大，易于形成弥散分布的ε-CuZn₄相，可减轻合金中成分偏析进而起到极佳的析出强化效果，该工艺是其他专利无法推出的，具有明显的创新性。

进一步地，所述塑性变形方法为轧制、挤压、拉拔中至少一种。

进一步地，所述轧制的特征在于：将所述合金和轧机轧辊同时预热至300～380℃开始轧制，轧速为0.3～0.7m/s，道次压下量为25％～40％，每2道次后回炉保温10～20min，最后道次后于水中淬火，淬火温度20～50℃。

进一步地，所述挤压的特征在于：挤压温度为300～380℃，挤压比为10～70，挤压速度为0.1～50mm/s，通过模具出口形状设计，可挤压为棒材、板材、管材多种形状。

进一步地，所述拉拔的特征在于：将300～380℃退火后的棒材经过打磨，或钻孔为管材后穿过拉丝模具进行拉拔，道次变形量为减径0.05～1mm，每道次后在300～380℃退火1分钟，然后进行下一道次的拉拔，直到最终尺寸，可得到直径1.5～1.6mm，壁厚0.2～0.3mm的毛细管。

进一步地，本发明合金的室温拉伸力学性能屈服强度为250～650MPa，抗拉强度为300～800MPa，延伸率为20～80％，超过国际公认的血管支架以及骨整形修复材料的力学性能指标。

对确定上述合金成分的依据进行阐述。本发明合金中Cu含量的上限为其在Zn中的最大固溶度为2.75wt％，在300～380℃热塑性变形时能大量溶于Zn基体中起到固溶强化的作用，而未固溶的Cu元素形成尺寸为0.05～0.5μm细小均匀的富Cu(ε-CuZn₄)第二相，不仅强化效果高而且使合金均匀降解，保证所述合金加工成血管支架或骨钉等植入器件后能够在植入人体6个月内提供足够的支撑力。此外，本发明合金中Li含量为0.1～1.5wt％，通过本发明提出的制备加工方法，使Zn和β-LiZn₄相形成连续片层组织，其兼具高强度和高塑性，从而能显著提高Zn基体的力学性能。同时，在该成分区间内，由于β-LiZn₄相与ε-CuZn₄相具有相同的晶体结构，点阵常数非常接近，故先析出的β-LiZn₄相可作为异质形核位点促进ε-CuZn₄相析出，且两相晶体结构与基体Zn相似，变形协调性好，故可进一步提高合金的强度和塑性，这是其他专利无法提供的，有明显的创新性。

由相图可知，本发明合金中Mg，Ca，Sr，Mn，Fe，Ag，Co，Cr以及Ti元素在上述元素区间内都存在共晶反应，通过本发明提出的制备加工方法可在合金中形成高硬度、纳米级致密分布的Mg₂Zn₁₁相，CaZn₁₁相，SrZn₁₃相，Zn₉Mn₁₁相，Zn₉Fe₁₁相，AgZn₃相，Zn₁₃Co相，Zn₁₉Cr相以及Zn₁₆Ti相可起到显著析出强化的作用。而Sn，Si，Se，Ge等元素虽与Zn基体不反应生成金属间化合物，但通过共晶反应依然可获得组织均匀的合金，也可显著提高Zn合金的强度。

进一步地，本发明合金中，Mg₂Zn₁₁相，CaZn₁₁相，SrZn₁₃相，Zn₉Mn₁₁相，Zn₉Fe₁₁相，AgZn₃相，Zn₁₃Co相，Zn₁₉Cr相以及Zn₁₆Ti相的尺寸为0.01～1μm，Zn+β-LiZn₄连续片层组织中相邻片层的间距为0.1～3μm，硬度为100～200HV；富Cu组织含Cu量为3～12％，硬度为95～105HV。

进一步地，通过本发明提出方法制备加工所述合金，能够获得均匀细小、平均直径为0.4～0.7μm晶粒和第二相，使合金兼具高强度和高塑性。

进一步地，本发明合金在模拟体液中的降解速度为0.011～0.5mm/y。满足国际公认的血管支架以及骨整形修复材料对降解速率的要求，其中血管支架材料的降解速率＜0.02mm/y，骨整形修复材料＜0.5mm/y。合金的细胞毒性低于2级。

进一步地，本发明合金用于医用植入体，其适用范围包括各种支架：心脏冠脉及其他血管支架、尿道支架、胆道支架、颅内支架、气管支架、食道支架、肠道支架等管腔支架和骨组织修复支架，以及骨钉、骨针、止血夹、带线锚钉、螺丝、骨板、骨套、髓内针、肠道吻合器、血管吻合器或神经吻合器等吻合器。

与现有文献对比，本发明的区别和优势至少为以下一项：

1.本发明与专利文献1和2的显著区别是：本发明合金通过添加上述元素形成高强的纳米析出相和片层组织，并配合适合合金中各相变形的塑性加工工艺，最终显著提高合金力学性能，使得合金的屈服强度达到250～500MPa，抗拉强度达到300～600MPa，显著优于专利文献1实施例合金的抗拉强度(150～270MPa)。专利文献1实施例只涉及Zn-Cu二元合金，不涉及关于Li元素加入效果的说明，且专利文献1的热加工温度低于300℃，与本发明热加工温度300～380℃明显不同；而专利文献2并不涉及Li元素。因此，无法从专利文献1和2推测能够形成富Cu纳米析出相和富Li片层组织，也无法从中推测各种元素加入后对合金强度显著提高的效果，更无法通过合金中第二相特性推断出合金塑性变形工艺。因此，相对于专利文献1和2，本发明具有创造性和创新性。

2.本发明合金在人体内具有适宜的可降解性，且腐蚀速率为0.011～0.5mm/y，最低腐蚀速率低于专利文献1中所述合金腐蚀速率0.027～0.122mm/y和专利文献2中所述合金腐蚀速率0.02～1mm/y，更适用于可降解植入材料，尤其适用于可降解血管支架。

3.合金化元素总量不超过14.75wt％，合金成本低。

4.本发明合金塑易于加工成形，适于大规模工业生产；力学性能、降解速率、生物相容性达到多种可降解植入器件的使用要求，在医疗领域有广泛的应用前景。

附图说明

图1实施例1合金1显微组织：(a)宏观金相，(b)微观扫描电镜照片及元素成分能谱分析。

图2实施例1变形态合金1、合金2和合金3室温工程应力应变曲线。

图3拉拔态生物可降解Zn-0.5Cu-0.5Li-0.1Mn合金毛细管。

具体实施方式

为使本发明的技术方案更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：生物可降解Zn-Cu-Li-X四元合金的制备和性能测试。

所述生物可降解Zn-Cu-Li-X四元合金中各化学元素的质量百分比如表1-1所示，余量为Zn。该合金制备工艺流程为真空感应熔炼→均匀化热处理→预热→热轧或挤压。所述真空感应熔炼以高纯块体Zn、Zn-Cu中间合金、高纯块体Li以及添加含X元素材料为原料，按质量百分比配料加入坩埚中，抽真空至10Pa充入氩气保护，打开电源，功率逐渐加至5KW，在600℃保温分钟5分钟后，浇注到石墨铸型中。

均匀化处理：将该合金铸锭置于箱式加热烧结炉KSL-1400X中，以2℃/min的速度升温至220℃，保温1小时；再以0.5℃/min的速度升温至320℃，保温6小时后随炉冷却。得到的合金1显微组织结构扫描电镜照片如图1所示。所述表1-1中发明例合金均由Zn+β-LiZn₄片层组织和富Cu基体组织构成及其含X元素纳米级析出相构成，其中Zn+β-LiZn₄片层组织中相邻片层间距为0.2～3μm，富Cu组织中Cu原子百分比为4～9％，其余为Zn。

热轧：将铸锭在320℃保温预热1小时，轧制温度320℃，轧速为0.3m/s；第一道次，将厚20mm的铸态合金轧制至厚15mm；第二道次，将合金样品轧制至10mm；回炉保温15分钟；第三道次，将合金样品轧制至5mm；第四道次，将合金样品轧制至2mm；于20℃水中淬火，总变形量为90％。

挤压：将铸锭在320～360保温预热0.5～1h小时，挤压温度为320～360℃，挤压比为20～30。

所述浸泡腐蚀试样的准备方法是将热轧和热挤压后的Zn-Cu-Li-X合金切割出圆片状试样，对其进行双面打磨抛光，之后用酒精清洗并冷风吹干。浸泡腐蚀实验该合金选取3个平行样，按模拟体液体积与试样表面积之比为20ml/cm²进行，温度保持在37℃，每48小时更换一次模拟体液，共浸泡30～90天，模拟体液的值维持在完成后根据国标GB/T 16545-2015清除其表面腐蚀产物，并根据ASTM-G102-89标准计算其降解速率。

所述细胞毒性试样的准备方法同浸泡腐蚀试样方法一致，其毒性测试根据国标GB/T 16886.5-2003进行，本发明选用普遍使用的L929和MG63细胞，测试结果具有代表性。将细胞放置在经过24小时浸泡的合金浸提液中，在37℃二氧化碳培养箱中分别进行1天，3天，5天的培养，之后采用法测量细胞吸光度以计算其相对增值率。

所述室温拉伸力学性能测试是先按照国标GB/T 228.1-2010制备板材拉伸试样，之后使用万能材料力学试验机在室温下进行拉伸试验，拉伸应变速率为10^-4～10^-3/s。

测得表1-1中8个发明例合金在模拟体液中的浸泡腐蚀速率为0.011～0.15mm/y。

测得表1-1中8个发明例合金的细胞毒性低于2级，有良好的细胞相容性。

将上述实施例加工的可降解Zn-Cu-Li-X四元合金进行拉伸试验测试力学性能，图2显示合金1、合金2和合金3的室温拉伸工程应力应变曲线，表1-1中8个发明例四元合金屈服强度为250～500MPa，抗拉强度300～650MPa，延伸率35～80％。采用本发明提供的合金和塑性加工方法可满足可降解植入材料的力学性能。

表1-1

实施例2：生物可降解Zn-Cu-Li-X五元合金的制备和性能测试。

所述生物可降解Zn-Cu-Li-X五元合金中各化学元素的质量百分比如表2-1所示，余量为Zn。所述可降解五元合金的制备工艺流程为真空感应熔炼→均匀化热处理→预热→热轧或挤压。熔炼和均匀化热处理按照实施例1提供的方法进行。均匀化热处理后，该Zn-Cu-Li-X五元合金显微组织由细密的Zn+β-LiZn₄片层、富Cu基体以及其含X元素纳米级析出相构成。从得到的型材上切取试样进行体外腐蚀、细胞毒性和室温拉伸力学性能的测试。上述试样的准备和测试方法按照实施例1提供的方法进行。

测得表2-1中9个发明例合金在模拟体液中的浸泡腐蚀速率为0.05～0.2mm/y。

测得表2-1中9个发明例合金的细胞毒性为2级，表现出良好的细胞相容性

测得表2-1中9个发明例合金的力学性能为屈服强度为500～600MPa，抗拉强度为650～700MPa，延伸率30～55％。

表2-1

实施例3：生物可降解Zn-Cu-Li-X六元合金的制备和性能测试。

所述生物可降解Zn-Cu-Li-X六元合金中各化学元素的质量百分比如表3-1所示，余量为Zn。所述可降解六元合金的制备工艺流程为真空感应熔炼→均匀化热处理→预热→热轧或挤压或者拉拔。熔炼和均匀化热处理按照实施例1提供的方法进行。均匀化热处理后，该Zn-Cu-Li-X六元合金显微组织由细密的Zn+β-LiZn₄片层、富Cu基体以及其含X元素纳米级析出相构成。从得到的型材上切取试样进行体外腐蚀、细胞毒性和室温拉伸力学性能的测试。上述试样的准备和测试方法按照实施例1提供的方法进行。

测得表3-1中7个发明例合金在模拟体液中的浸泡腐蚀速率为0.1～0.5mm/y。

测得表3-1中7个发明例合金的细胞毒性为2级，表现出良好的细胞相容性

测得表3-1中7个发明例合金的力学性能为屈服强度为550～650MPa，抗拉强度为700～800MPa，延伸率20～35％。

表3-1

实施例4：生物可降解Zn-0.5Cu-0.5Li-0.1Mn合金毛细管的制备。

所述合金中Cu、Li和Mn的质量百分比分别为0.5wt％、0.5wt％和0.1wt％，余量为Zn。所述可降解Zn-0.5Cu-0.5Li-0.1Mn合金的制备工艺流程为真空感应熔炼→均匀化热处理→预热→挤压→拉拔。熔炼和均匀化热处理按照实施例1提供的方法进行，随后从铸锭上切取直径为30mm的棒材。

所述预热在300～320℃进行，保温0.5～1h。

所述挤压在300～320℃进行，经过1道次挤出直径为5mm的棒材，挤压比为36。

所述拉拔首先将直径为5mm的棒材钻孔为壁厚1.5mm的管材，在300～320℃通过4道次拉拔，每道次后退火1min，最终成为如图3所示直径1.5mm，壁厚0.2mm的毛细管。

Claims

1.一种高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金，其特征在于：Cu为0.1～2.75wt％，Li为0.1～1.5wt％，X为Mg，Ca，Sr，Mn，Fe，Ag，Co，Cr，Ti，Sn，Si，Se以及Ge中一种，Mg为0.01～9.9wt％，Ca为0.01～5.8wt％，Sr为0.01～9.5wt％，Mn为0.01～8.5wt％，Fe为0.01～6.1wt％，Ag为0.01～10.5wt％，Co为0.01～6.4wt％，Cr为0.01～4.4wt％，Ti为0.01～4.8wt％，Sn为0.01～5wt％，Si为0.01～5wt％，Se为0.01～5wt％，Ge为0.01～5wt％，Zn为余量；

合金的加工流程为：高温均匀化处理→预热→塑性变形；其中所述高温均匀化处理的工艺为：以2～6℃/min的速度升温至220～280℃，随后以0.5～1℃/min的速度升温至300～380℃，保温4～7小时后随炉冷却；

所述合金经过制备加工，得到由高硬度、纳米级致密分布的第二相，或单质Sn，Si，Se，Ge元素，或Zn+β-LiZn₄连续片层组织和富Cu相构成的合金显微组织；Zn+β-LiZn₄连续片层组织中相邻片层的间距为0.1～3μm，硬度为100～200HV，合金室温拉伸屈服强度为250～650MPa，抗拉强度为300～800MPa；富Cu组织含Cu量为3～12％，硬度为95～105HV，合金延伸率为20～80％；

所述合金，在模拟体液中的降解速度为0.011～0.5mm/y；细胞毒性低于2级。

2.如权利要求1所述的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的制备方法，其特征在于合金的加工流程为：高温均匀化处理→预热→塑性变形；其中所述高温均匀化处理的工艺为：以2～6℃/min的速度升温至220～280℃，随后以0.5～1℃/min的速度升温至300～380℃，保温4～7小时后随炉冷却。

3.如权利要求2所述的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的制备方法，其特征在于所述预热工艺为：在炉中加热至300～380℃，保温1～1.5小时，变形温度为300～380℃。

4.如权利要求2所述的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的制备方法，其特征在于所述塑性变形方法为轧制、挤压、拉拔中至少一种。

5.如权利要求4所述的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的制备方法，其特征在于所述轧制是将所述合金和轧机轧辊同时预热至300～380℃开始轧制，轧速为0.3～0.7m/s，道次压下量为25％～40％，每2道次后回炉保温10～20min，最后道次后于水中淬火，淬火温度20～50℃；

所述挤压的工艺是：挤压温度为300～380℃，挤压比为10～70，挤压速度为0.1～50mm/s，通过模具出口形状设计，可挤压为棒材、板材、管材多种形状。

6.如权利要求4所述的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的制备方法，其特征在于所述拉拔的特征是：将300～380℃退火后的棒材经过打磨，或钻孔为管材后穿过拉丝模具进行拉拔，道次变形量为减径0.05～1mm，每道次后在300～380℃退火1分钟，然后进行下一道次的拉拔，直到最终尺寸，可得到直径1.5～1.6mm，壁厚0.2～0.3mm的毛细管。

7.如权利要求2所述方法制备的高性能生物可降解Zn-Cu-Li-X合金的应用，其特征在于所述合金，能够用于制备多种医用植入体，包括各种支架：心脏冠脉及其他血管支架、尿道支架、胆道支架、颅内支架、气管支架、食道支架、肠道支架管腔支架和骨组织修复支架；骨钉、骨针、止血夹、带线锚钉、螺丝、骨板、骨套、髓内针、肠道吻合器、血管吻合器或神经吻合器。