CN110947004A - 药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒。该药物组合物包括治疗有效量的丹参酮IIA和治疗有效量的至少一种免疫检查点抑制剂。该药物组合物提高了免疫检查点抑制剂对肺癌的抗肿瘤治疗效果,同时减轻了副作用。
Description
技术领域
本发明总地涉及医药领域,具体涉及一种药物组合物及其应用、无菌容器和试剂盒。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一,攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题。世界卫生组织调查表明,癌症患者正在逐年增加,癌症已经是严重影响人类健康的四大杀手之一,是以不可控制的恶性细胞生长和扩散,以及组织浸润为特征,并经病理检验确定符合国家卫生部公布的“疾病和死因分类”标准归属于恶性肿瘤之列的疾病。目前,除了手术、化疗和放射治疗这些癌症的标准治疗方法,癌症免疫疗法作为一种新型的癌症治疗方法被开发出来,治疗效果得到了认可。免疫疗法结合中医中药疗法近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)是T细胞上的一种跨膜受体,最早是在凋亡的T细胞杂交瘤中利用消减法得到的。因其参与细胞凋亡,故被命名。PD-1能够与配体PD-L1、PD-L2相互作用,抑制T细胞增殖。PD-L1、PD-L2主要表达于抗原递呈细胞(如DC细胞、巨噬细胞)上。在正常机体中,PD-1作为一种T细胞增殖的负调节分子,对维持机体的免疫耐受有重要作用;而在肿瘤和病毒感染时,细胞PD-L1和PD-L2表达上调,与T细胞表面的PD-1受体相互作用,能够抑制T细胞的活化、增殖及对肿瘤的杀伤,使其功能发生紊乱和枯竭。针对PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合,而抗PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1、CD80的相互作用,从而恢复T细胞功能。到目前癌症患者对PD-L1的单克隆抗体的响应率仅为20%左右。
丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根茎,是最常用的活血化瘀中药之一,首载于《神农本草经》,具有去瘀止痛、养血安神的功效。现代药理研究表明,丹参具有保护血管内皮细胞、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、改善微循环、保护心肌、抑制和解除血小板聚集、增加冠脉流量,提高机体耐缺氧能力,抑制胶原纤维的产生和促进纤维蛋白的降解,抗炎,抗脂质过氧化和清除自由基,以及保护肝细胞、抗肺纤维化等作用。
丹参酮IIA为中药丹参主要活性成分,有抗菌、消炎、活血化瘀、促进伤口愈合、激活免疫等多方面作用,长期服用未见有明显副作用。丹参酮ⅡA的磺化产物丹参酮ⅡA磺酸钠能溶于水,经临床试用证明治疗心绞痛效果显著,副作用小,为一治疗冠心病的新药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物,该药物组合物采用丹参酮IIA和免疫检查点的抑制剂联用,抗肿瘤效果显著增加。
本发明提供了一种药物组合物,包括治疗有效量的丹参酮IIA和治疗有效量的至少一种免疫检查点抑制剂。
免疫检查点意指整合到免疫系统中的一系列抑制性通路,其通过维持自身耐受性和调节外周组织中的生理免疫应答的持续时间和幅度,使得附带组织损伤最小化。肿瘤生长与免疫检查点的调节紧密关联。肿瘤可以利用免疫检查点通路作为免疫逃避的主要机制,尤其是逃避针对肿瘤抗原特异性的T细胞的免疫应答。由于许多免疫检查点的信号转导是由配体-受体相互作用引发的,所以通过抗体或配体/受体重组形式可以容易地阻断或调节该信号转导。
免疫检查点具体包括但不限于PD-1(编程性细胞死亡蛋白1;又称为CD279);PDL1(PD-1配体;又称为B7-H1);BTLA(B和T淋巴细胞衰减因子;又称为CD272);CDLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4;又称为CD152);TIM3(T-细胞膜蛋白3;又称为HAVcr2);以及LAG3(淋巴细胞活化基因3;又称为CD233)。这些免疫检查点中的一个或多个的抑制剂(例如,抗CTLA4抗体)可设想用于本文描述的药物组合物。多种另外的免疫检查点受体和配体(其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性地上调)是信号转导阻断的候选物,并且因此特别适合于试剂如丹参酮IIA的联合治疗。所述试剂能增强抗肿瘤免疫反应的激活。
优选地,根据上述的药物组合物,所述丹参酮IIA为丹参酮IIA磺酸钠。所述免疫检查点抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CDLA4、TIM3和LAG3的抑制剂中的一种或多种,优选为PD-L1抗体和/或PD-L2抗体。
优选地,根据上述的药物组合物,所述丹参酮IIA药物给药剂量为10-20mg/kg;所述免疫检查点抑制剂给药剂量浓度为100-200μg/20g。
更优选地,根据上述的药物组合物,所述药物组合物为注射给药剂型。施用该药物组合物具体可借助于腹腔注射
再优选地,根据上述的药物组合物,所述丹参酮药物浓度为2mg/ml;所述免疫检查点的抑制剂浓度为2mg/ml。
再优选地,根据上述的药物组合物,所述药物组合物还包括药学上可接受的稀释剂、载体、衍生物或赋形剂。优选地,所述赋形剂是等渗注射溶液。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。该药物组合物提高了癌症患者对所述免疫检查点抑制剂的响应率。施用该药物时,可同时施用所述免疫检查点抑制剂和所述丹参酮药物,也可相继施用所述免疫检查点抑制剂和所述丹参酮药物。
优选地,根据上述的应用,所述癌症为肺癌或其他表达PD-L1和/或PD-L2的良性或恶性肿瘤。
本发明还提供了一种无菌容器,包括上述的药物组合物。优选地,所述无菌容器为注射器或输液袋;所述输液袋选自双室袋或单室袋,所述丹参酮IIA和免疫检查点抑制剂在双室袋中分别放置在第一室和第二室,所述丹参酮IIA和免疫检查点抑制剂在单室袋中为混合放置。
本发明还提供了一种试剂盒,包含上述的无菌容器。优选地,所述的试剂盒还包含第二无菌容器,所述第二无菌容器包含至少一种另外的预防剂或治疗剂。
本发明将丹参酮IIA和免疫检查点抑制剂联用,施用于动物非小细胞肺癌模型,验证丹参酮IIA协同PD-L1抗体剂的抗非小细胞肺癌效果。其中,优选方案中,丹参酮药物剂量为10mg/kg每只小鼠,PD-L1抗体剂量为200μg/20g每只小鼠。
本发明药物组合物提高免疫检查点抑制剂对肺癌的抗肿瘤治疗效果,同时减轻了副作用。
附图说明
图1为实施例1小鼠肿瘤的大小;
图2为实施例1小鼠肿瘤的重量,其中,***:P<0.001,n.s.:P>0.05;
图3为实施例1小鼠生存期统计;
图4为实施例1肿瘤浸润IFNG+CD8+T细胞数量流式细胞仪分析结果。横坐标为CD8A抗体荧光强度,纵坐标为INF-γ抗体荧光强度;
图5为实施例1肿瘤浸润IFNG+CD8+T细胞数量流式细胞仪分析结果,图4的统计图,每组三个独立数据,Student's T检验,*:P<0.05,**:P<0.01,***:P<0.001,n.s.:P>0.05;
图6为实施例2小鼠肿瘤大小;
图7为实施例2小鼠肿瘤重量。
具体实施方式
以下结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明,以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而,以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的,而不是对本发明的限制。
如本文所使用的,术语“治疗”指任何在治疗或改善损伤、病状、病症或症状(例如,疼痛)上的成功指标,包括任何客观或主观的参数,诸如消除;好转;症状减少或使患者更能忍受症状、损伤、病状或病症;降低症状或病症频率或持续时间;或者,在一些情况下,预防症状或病症的发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数,包括,例如身体检查的结果。
下述实施例所用原料及试剂均可由市场购得。
实施例1
为证明本发明具有很好的疗效,动物实验验证丹参酮IIA和PD-L1药物组合对小鼠非小细胞肺癌模型的治疗作用如下:
1材料
1.1细胞培养
Lewis鼠源性肺腺癌细胞(LLC),购自自中国医学科学院细胞培养中心(CellCulture Centerof Chinese Academy of Medical Sciences;CAMS;中华人民共和国,北京)。90%的DMEM培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium,Gibco BRL,USA),10%FBS胎牛血清(fetal bovine serum,Gibco BRL,USA),在含有5%CO2、95%O2的恒温恒湿37℃培养箱中培养。每隔2到3天更换培养液一次或根据细胞密度判定是否传代。
1.2实验动物
采用健康SPF级雌性C57BL/6小鼠,购自中华人民共和国北京CAMS的实验动物科学研究院(Institute of LaboratoryAnimal Science),50只,6周龄。用无菌水和北京KeAoXieLi啮齿动物饲料(合格)自由(ad libitum)进行喂养。在开始实验前使所有动物适应环境一周。
1.3药品
纯度>98%的单体丹参酮ⅡA采购于上海源叶生物科技有限公司,配制时先使用1%DMSO助溶,再溶解于0.9%生理盐水中。
PD-L1抗体:购自Bio X cell;品名,InVivo MAb anti-mouse PD-L1(B7-H1);货号BE0101;规格100mg。
IgG抗体:购自Bio X cell;品名,InVivo MAb rat IgG2b isotype control,anti-keyhole limpet hemocyanin;货号BE0090。
2方法
2.1肿瘤细胞接种
C57BL/6小鼠适应性喂养1周,LLC细胞数量足够后,进行接种造模。将100μl的5×105个/ml LLC细胞皮下注射到小鼠右侧腋下,接种当天为第0天。
2.2实验分组及给药
将接种成功的28只C57BL/6小鼠随机分为4组,每组7只,通过剪脚趾进行编号。分组后,每组每日均正常饲养。实验动物分组如下:
(1)模型组:20mg IgG抗体溶于10ml buffer中,即2000μg/ml,每只小鼠腹腔注射0.1ml(200uμg),治疗第1,3,6,8,11天时腹腔注射0.1ml IgG溶液。
(2)PD-L1抗体组:20mg PD-L1抗体溶于10ml buffer中,即2000μg/ml,每只小鼠腹腔注射0.1ml(200μg),治疗第1,3,6,8,11天时腹腔注射0.1ml PD-L1抗体溶液。
(3)丹参酮IIA单药组:纯度>98%的单体丹参酮IIA,每次给药量为10mg/kg,一共治疗第1-12天,每天一次。
(4)PD-L1抗体+丹参酮IIA联合给药组:按上述两组给药时间和方式同时对小鼠进行给药。
2.3肿瘤尺寸及重量评估
从给药当天开始,每天称量一次小鼠重量,并用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径来测量试验动物的肿瘤大小,并通过下式计算。
肿瘤大小=长径×短径×短径/2
2.4给药完成后进行处死,并解剖肿瘤进行称量统计。
3数据处理
3.1处死后解剖肿瘤大小及重量如表1、图1和图2。
表1各组肿瘤重量(g)
编号 | 模型组 | PD-L1抗体组 | 丹参酮IIA单药组 | 联合给药组 |
1 | 2.8315 | 1.8139 | 1.6081 | 0.7152 |
2 | 2.582 | 1.2539 | 1.2952 | 0.8574 |
3 | 2.5634 | 1.359 | 1.6744 | 0.8959 |
4 | 2.6787 | 1.6481 | 1.12 | 0.6825 |
5 | 2.5287 | 1.9133 | 1.2374 | 0.758 |
6 | 2.7992 | 1.5522 | 1.2982 | 0.4254 |
7 | 2.8273 | 1.6016 | 1.1532 | 0.5727 |
平均 | 2.68 | 1.59 | 1.34 | 0.7 |
3.2各组生存期
小鼠负荷肿瘤任意直径达到2cm后认为小鼠“死亡”,生存期为接种肿瘤开始到小鼠“死亡”时间截止。
各组生存期的结果见图3。
3.3丹参酮IIA与PD-L1抗体对肿瘤里T细胞数量的影响
将用不同处理方法处理的小鼠的肿瘤切成薄切片,并使用肿瘤分离试剂盒(miltenyi,130-096-730)裂解肿瘤组织。所得组织在70μm尼龙筛网过滤器上过滤,收集细胞悬浮液。使用percoll(GE,17-0891-02)分离肿瘤浸润淋巴细胞。接下来,采用相应的荧光标记抗体、IFNG、CD8a等进行1×106个细胞/100μL染色,通过BD FACSVerse(BDBiosciences,USA)流式细胞仪检测荧光信号,FlowJo(FlowJo LLC,Tree Star)数据分析。从而获得肿瘤组织中的CD8+T细胞数量。
丹参酮IIA与PD-L1抗体对肿瘤里IFNG+CD8+T细胞数量的影响见图4-5。
与模型组相比,丹参酮IIA(10mg/kg/小鼠)对C57BL/6J小鼠非小细胞肺腺癌肿瘤具有显著抑制作用;丹参酮IIA(10mg/kg/小鼠)与PD-L1抗体组合给药组对小鼠肿瘤的大小更具有显著性,确认了联合组肿瘤的显著抑制效果;丹参酮IIA(10mg/kg/小鼠)与PD-L1抗体治疗过程中联合组增加了IFNG+CD8+T细胞数量。
实施例2
1材料
1.1实验动物
采用雌性NOD/SCID小鼠12只(6-8周,18-22g),购自中华人民共和国北京CAMS的实验动物科学研究院(Institute of LaboratoryAnimal Science),并在无病原体条件下进行12小时光/暗循环饲养适应一周。在整个实验过程中始终给予食物和水。将Lewis细胞用胰酶消化并重悬于含有10%小牛血清(5×105个细胞/mL)的DMEM培养基中,每只小鼠的左前肢腋下皮下注射0.1mL Lewis细胞悬液进行接种。
1.2药品
纯度>98%的单体丹参酮ⅡA采购于上海源叶生物科技有限公司,配制时先使用1%DMSO助溶,再溶解于0.9%生理盐水中。
2方法
将12只NOD/SCID小鼠随机分为2组,每组6只。分组后,每组每日均正常饲养。实验动物分组如下:
(1)对照组:给药期间每天腹腔注射生理盐水0.1mL/只。。
(2)丹参酮ⅡA组:每天腹腔注射丹参酮ⅡA溶液,丹参酮ⅡA单体注射量为10mg/kg。
给药后每天观察肿瘤的大小,当它达到5×5mm时,开始测量肿瘤的大小并记录体重。给药完成后进行处死,并解剖肿瘤,进行拍照、称重统计和下一步检测。
3结果
肿瘤大小及重量见图6和图7。
与对照组相比,丹参酮ⅡA对免疫缺陷小鼠接种肿瘤与对照组没有显著区别,说明丹参酮ⅡA抑制肿瘤生长是依赖于小鼠自身免疫的,而非丹参酮IIA的细胞毒性造成的小鼠体内肿瘤生长抑制。
由以上发现可知,当给予PD-L1抗体时,通过组合使用丹参酮IIA增加肿瘤微环境中浸润IFNG+CD8+T细胞数量,即增强肿瘤抗肿瘤免疫力协同PD-L1抗体对C57BL/6J小鼠LLC肿瘤抑制。
最后应说明的是:显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于,包括治疗有效量的丹参酮IIA和治疗有效量的至少一种免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述丹参酮IIA为丹参酮IIA磺酸钠。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CDLA4、TIM3和LAG3的抑制剂中的一种或多种,优选为PD-L1抗体和/或PD-L2抗体。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述丹参酮IIA药物给药剂量为10-20mg/kg;所述免疫检查点抑制剂给药剂量为100-200μg/20g。
5.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为注射给药剂型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包括药学上可接受的稀释剂、载体、衍生物或赋形剂;优选地,所述赋形剂是等渗注射溶液。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,所述癌症为肺癌或其他表达PD-L1和/或PD-L2的良性或恶性肿瘤。
9.一种无菌容器,其特征在于,包括权利要求1-6任一所述的药物组合物;优选地,所述无菌容器为注射器或输液袋;更优选地,所述丹参酮IIA和免疫检查点抑制剂在无菌容器中为分开放置或混合放置。
10.一种试剂盒,其特征在于,包含根据权利要求9所述的无菌容器;优选地,所述的试剂盒还包含第二无菌容器,所述第二无菌容器包含至少一种另外的预防剂或治疗剂。
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