CN110935032B - 一种大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物及其制备方法,所述葫芦脲及其衍生物为葫芦[7]脲及其衍生物,该包合物采用溶剂法进行制备。大麻二酚与葫芦脲及其衍生物制备出的包合物具有较好的水溶性、稳定性、生物利用度。制备方法是在葫芦脲及其衍生物溶液中,加入大麻二酚晶体或混悬液,适当条件下反应后,过滤,冷冻干燥或真空干燥后即可制备得到。该制备方法设备简单、反应条件温和、易于工业化生产,可解决因大麻二酚在水中溶解度极低而限制其在药品、食品、化妆品等领域应用的问题。
Description
技术领域
本发明属于制剂制备技术领域,具体涉及大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物及其制备方法。
背景技术
大麻(Cannabis sativa L.)是大麻科大麻属一年生草本植物,常雌雄异株,是我国传统的重要经济作物,目前广泛分布于全球各地。大麻作为五谷之一,自古以来就在纺织、食品和医药等方面发挥重要作用,近现代对大麻的开发利用已不局限于如麻皮纤维、麻籽和油脂等初级加工产品,通过对工业大麻的深加工利用生产出来的产品已超过25000个,同时涉及纺织、造纸、建材、食品、医药等众多领域。其中最引人注目的是对大麻的药用成分的研究,到目前为止大麻中的150多种有药用价值的成分已经被确定,包括大麻素类化合物,黄酮类化合物,多糖类,萜烯类等。其中大麻素四氢大麻酚(THC,tetrahydrocannabinol)和大麻二酚(CBD,cannabidiol)研究最为广泛,前者由于具有致幻成瘾性,大麻作为工业原料种植时,要求花叶中THC含量<0.3%来防止被用于毒品;后者由于具有调节免疫、抗癫痫、抗焦虑、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、止吐、镇痛等重要作用,且无成瘾性,近年来全世界掀起了一股研究大麻二酚的热潮,大麻医药产业得到了迅速发展。2018年底,大麻二酚被美国FDA(US food and Drug Administration,FDA)批准用于作为治疗两种罕见病症(Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征)的特效药。但是由于大麻二酚具有很强的疏水性,且见光易分解,生物利用度低,限制了其在药品、食品、化妆品等领域的多元化应用。葫芦脲作为第4代超分子主体材料,因其独特的端口效应、尺度效应和笼体效应,在主客体化学、分子识别、超分子组装、超分子催化、医药、医疗、环境治理等方面的研究有很大的空间,近年来得到众多学者的热切关注。葫芦脲最擅长的是疏水作用,即其具有的独特的不同直径的葫芦状疏水空腔,选择性地包结有机分子,形成结合常数非常高的主客体包合物。到目前为止,还未见大麻二酚与葫芦脲及其衍生物包合物的报道。
发明内容
本发明针对上述问题,提供一种大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物及其制备方法,该包合物采用葫芦脲或葫芦脲衍生物为载体,与大麻二酚自组装生成水溶性的大麻二酚-葫芦脲包合物或大麻二酚-葫芦脲衍生物包合物,从而提高了大麻二酚的水溶性、稳定性和生物利用度。
本发明提供的一种大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物的制备方法,包括:在葫芦脲溶液或葫芦脲衍生物溶液中,加入大麻二酚或大麻二酚混悬液,控制葫芦脲:大麻二酚物质的量比为1:0.1~10,或葫芦脲衍生物:大麻二酚物质的量比为1:0.1~10,在反应温度为20~65℃,避光搅拌转速为200~1500rpm,反应时间为6h~7d,用0.1~0.2μm的微孔滤膜过滤,滤液冷冻干燥或真空干燥即得。
所述葫芦脲及其衍生物的结构式如下:
其中,n=1,2,3,4,5,6或7;R1=-H,-OH,-CH3,-C6H5,-(CH2)4Cl或-NH2;R2=-H,-CH3,-C6H5,-(CH2)4Cl或-NH2;或R1=R2=-(CH2)4-。
所述葫芦脲溶液或葫芦脲衍生物溶液中,溶液溶剂为水,或水与甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种组成的混合溶剂。
所述大麻二酚混悬液中溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种组成的混合溶剂,或溶剂为乙醇-水混合溶剂、丙酮-水混合溶剂、二甲基亚砜-水混合溶剂或N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶剂。
本发明提供一种大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物,所述包合物中葫芦脲与大麻二酚物质的量比为1:0.1~10,或葫芦脲衍生物与大麻二酚物质的量比为1:0.1~10。
所述的包合物中,所述葫芦脲及其衍生物的结构式如下:
其中,n=1,2,3,4,5,6或7;R1=-H,-OH,-CH3,-C6H5,-(CH2)4Cl或-NH2;R2=-H,-CH3,-C6H5,-(CH2)4Cl或-NH2;或R1=R2=-(CH2)4-。
本发明还提供一种由本发明所述的制备方法制备得到的大麻二酚与葫芦脲的包合物,或大麻二酚与葫芦脲衍生物的包合物。
相较于现有的大麻二酚药品或制剂,本发明提供的大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物及其制备方法,具有以下优点:
1、反应条件温和,无高温高压,也无高毒性溶剂,安全环保;
2、葫芦脲及其衍生物与大麻二酚结合常数更高,所形成的包合物稳定性高,具有较好的水溶性,大麻二酚在水中溶解度达到2.94~9.68mg/mL。
3、该包合物克服了大麻二酚水溶性极差、稳定性差和生物利用度低的缺点。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明进一步详细说明,实施例中无特殊说明的为常规方法。以下实施例中用的所有物料、试剂均为市售,均采购于ACROS ORGANICS公司。
实施例1:大麻二酚与葫芦[7]脲(n=7,R1=H,R2=H)的包合物的制备
于100mL的反应瓶中加入1mmol/mL葫芦[7]脲(n=1,R1=R2=H)水溶液10mL,再加入100mmol大麻二酚晶体,葫芦[7]脲:大麻二酚物质的量比为1:10,在20℃下以500rpm转速避光搅拌7d,待反应完毕后用0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末,NMR检测结果显示即为大麻二酚与葫芦[7]脲的包合物(1H NMR数据,500MHz,D2O:δ0.5-2.5(H of CBD,8H),3.0-4.0(H of CBD,4H),4.25-4.38(H of CB,7H),5.0-5.2(H of CBD,2H),5.4-5.55(H of CB,14H),5.6-5.75(H of CB,7H))。通过1HNMR数据换算可得,以大麻二酚在水中溶解度计算,溶解度为8.41mg/mL。
实施例2:大麻二酚与葫芦[7]脲(n=3,R1=-OH,R2=-OH)的包合物的制备
所述葫芦[7]脲(n=3,R1=-OH,R2=-OH)的化学结构式如下:
于100mL的反应瓶中加入1mmol/mL葫芦[7]脲(n=3,R1=R2=-OH)N,N-二甲基甲酰胺-水溶液30mL(溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂,N,N-二甲基甲酰胺与水的v:v=1:9),再加入3mmol/mL大麻二酚丙酮-水混悬液10mL(溶剂为丙酮-水混合溶剂,丙酮与水的v:v=2:1),葫芦[7]脲(n=3,R1=-OH,R2=-OH):大麻二酚物质的量比为1:1,在65℃下以1500rpm转速避光搅拌1d,0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末,NMR检测结果显示即为大麻二酚与葫芦[7]脲(n=3,R1=R2=-OH)的包合物(1H NMR数据,500MHz,D2O:δ0.5-2.5(H of CBD,8H),3.0-4.0(H of CBD,4H),4.25-4.38(H of CB,7H),5.0-5.2(H of CBD,2H),5.45-5.6(H of CB,8H),5.6-5.75(H of CB,7H))。通过1H NMR数据换算可得,以大麻二酚在水中溶解度计算,溶解度为7.54mg/mL。
实施例3:大麻二酚与葫芦[7]脲(n=1,R1=-(CH2)4Cl,R2=-H)的包合物的制备
所述[7]脲葫芦[7]脲(n=1,R1=-(CH2)4Cl,R2=-H)的化学结构式如下:
于50mL的反应瓶中加入1mmol/mL葫芦[7]脲(n=1,R1=-(CH2)4Cl,R2=-H)甲醇-水溶液10mL(溶剂为甲醇与水的混合溶剂,甲醇与水的v:v=1:9),再加入10mmol/mL大麻二酚二甲基亚砜-水混悬液5mL(溶剂为二甲基亚砜-水混合溶剂,二甲基亚砜与水的v:v=1:9),葫芦[7]脲(n=1,R1=-(CH2)4Cl,R2=-H):大麻二酚物质的量比为1:5,在30℃下以200rpm转速避光搅拌6h,0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末,NMR检测结果显示即为大麻二酚与葫芦[7]脲(n=1,R1=-(CH2)4Cl,R2=-H)的包合物(1H NMR数据,500MHz,D2O:δ0.5-2.5(H of CBD and CB,14H),3.0-3.5(H ofCBD,2H),3.6(H of CB,2H),3.7-4.0(H of CBD,2H),4.25-4.38(H of CB,7H),5.0-5.2(Hof CBD,2H),5.4-5.55(H of CB,13H),5.6-5.75(H of CB,7H))。通过1H NMR数据换算可得,以大麻二酚在水中溶解度计算,溶解度为4.55mg/mL。
实施例4:大麻二酚与葫芦[7]脲(n=2,R1=-NH2,R2=-H)的包合物的制备
所述葫芦[7]脲(n=2,R1=-NH2,R2=-H)的化学结构式如下:
于50mL的反应瓶中加入1mmol/mL葫芦[7]脲(n=2,R1=-NH2,R2=-H)甲醇-水溶液20mL(溶剂为甲醇与水的混合溶剂,甲醇与水的v:v=1:3),再加入4mmol/mL大麻二酚甲醇混悬液10mL(溶剂为甲醇),葫芦[7]脲(n=2,R1=-NH2,R2=-H):大麻二酚物质的量比为1:2,在45℃下以1000rpm转速避光搅拌3d,0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末,NMR检测结果显示即为大麻二酚与葫芦[7]脲(n=2,R1=-NH2,R2=-H)的包合物(1H NMR数据,500MHz,D2O:δ0.5-2.5(H of CBD,8H),3.0-4.0(Hof CBD,4H),4.25-4.38(H of CB,7H),5.0-5.2(H of CBD,2H),5.4-5.55(H of CB,12H),5.6-5.75(H of CB,7H))。通过1H NMR数据换算可得,以大麻二酚在水中溶解度计算,溶解度为9.68mg/mL。
实施例5:大麻二酚与葫芦[7]脲(n=4,R1=R2=-(CH2)4-)的包合物的制备
葫芦[7]脲(n=4,R1=R2=-(CH2)4-)的化学结构式如下:
于50mL的反应瓶中加入1mmol/mL葫芦[7]脲(n=4,R1=R2=-(CH2)4-)乙醇-水溶液10mL(溶剂为乙醇与水的混合溶剂,乙醇与水的v:v=1:4),再加入9mmol/mL大麻二酚乙醇-水混悬液3mL(溶剂为乙醇-水混合溶剂,乙醇与水的v:v=5:1),葫芦[7]脲(n=4,R1=R2=-(CH2)4-):大麻二酚物质的量比为1:2.7,在50℃下以1500rpm转速避光搅拌7d,0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末,NMR检测结果显示即为大麻二酚与葫芦[7]脲(n=4,R1=R2=-(CH2)4-)的包合物(1H NMR数据,500MHz,D2O:δ0.5-2.5(H of CBD and CB,32H),3.0-4.0(H of CBD,4H),4.25-4.38(H of CB,7H),5.0-5.2(H of CBD,2H),5.4-5.55(H of CB,6H),5.6-5.75(H of CB,7H))。通过1H NMR数据换算可得,以大麻二酚在水中溶解度计算,溶解度为2.94mg/mL。
实施例6:大麻二酚与葫芦[7]脲(n=2,R1=H,R2=-C6H5)的包合物的制备
所述葫芦[7]脲(n=2,R1=H,R2=-C6H5)的化学结构式如下:
于100mL的反应瓶中加入1mmol/mL葫芦[7]脲(n=2,R1=H,R2=-C6H5)水溶液10mL,再加入14mmol/mL大麻二酚N,N-二甲基甲酰胺混悬液5mL(溶剂为N,N-二甲基甲酰胺),葫芦[7]脲(n=2,R1=H,R2=-C6H5):大麻二酚物质的量比为1:7,在55℃下以800rpm转速避光搅拌5d,0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥(100Pa,12h)后得白色粉末,NMR检测结果显示即为大麻二酚与葫芦[7]脲(n=2,R1=H,R2=-C6H5)的包合物(1H NMR数据,500MHz,D2O:δ0.5-2.5(H of CBD,8H),3.0-4.0(H of CBD,4H),4.25-4.38(Hof CB,7H),5.0-5.2(H of CBD,2H),5.4-5.55(H of CB,12H),5.6-5.75(H of CB,7H),7.25-7.35(H of–C6H5,10H))。通过1H NMR数据换算可得,以大麻二酚在水中溶解度计算,溶解度为1.13mg/mL。
Claims (3)
2.一种大麻二酚与葫芦[7]脲的包合物的制备方法,其特征在于,所述葫芦[7]脲的结构式如下:
其中,所述n=3,R1=R2=-OH
所述包合物的制备方法包括以下步骤:
于100mL的反应瓶中加入1mmol/mL的上述葫芦[7]脲的N,N-二甲基甲酰胺-水溶液30mL,溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂,N,N-二甲基甲酰胺与水的v:v=1:9,再加入3mmol/mL大麻二酚丙酮-水混悬液10mL,溶剂为丙酮-水混合溶剂,丙酮与水的v:v=2:1,所述葫芦[7]脲:大麻二酚物质的量比为1:1,在65℃下以1500rpm转速避光搅拌1d,0.1μm的微孔滤膜过滤除去未溶解的固体,滤液真空干燥100Pa,12h后得白色粉末。
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几种环糊精、葫芦脲衍生物的制备及与药物包合物的性能研究;沈志;《昆明理工大学硕士学位论文》;20190115;第15-17页 * |
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