CN110903183A - 3,3,3-三氟丙酸的新型制备方法 - Google Patents

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Abstract

3,3,3‑三氟丙酸的新型制备方法，涉及医药农药领域，以1,1‑二氯乙烯为原料在铁粉催化下与氯甲酸盐或酯进行加成获得三氯丙酸酯或其盐，三氯丙酸酯或其盐在适当条件下顺利进行氟化反应高效率地获得三氟丙酸酯或三氟丙酸氟，三氟丙酸酯或三氟丙酸氟水解制得3,3,3‑三氟丙酸。总之，本发明制备三氟丙酸的方法起始原料价廉易得，反应操作简便、反应条件温和、步骤少、转化率高，原料1,1‑二氯乙烯转化率超过78％。

Description

3，3，3-三氟丙酸的新型制备方法
技术领域
本发明涉及医药农药领域，特别是涉及用于医药的有机化工中间体3，3，3-三氟丙酸的新型制备方法。
背景技术
近年来，含氟化合物深受国内外研究人员的关注，已经被广泛应用于医药、农药、材料、制冷剂等领域。3，3，3-三氟丙酸作为一种重要的有机化工中间体，主要应用于医药、农药等方面。因其含有CF3特殊基团，能有效地增强物质的极性、稳定性和亲脂性，具有独特的优良性能，是合成很多含氟医药、农药和聚合材料的重要中间体，应用范围十分广泛。
3，3，3-三氟丙酸是一种无色、有毒、强腐蚀性的液体，能与水和各种有机溶剂互溶，氨基酸、多肽化合物和聚酯类高分于等在三氟丙酸中有很好的溶解性。3，3，3-三氟丙酸因其含有CF3强吸电子基团，具有较强的极性和酸性，其酸性与氢氟酸相当。三氟丙酸可以被硼氢化钠、氢化铝锂等还原剂还原成三氟丙醇或三氟丙醛，其化学性质活泼，在强碱性条件下极为不稳定，易于发生水解反应，因此三氟丙酸无法由三氟丙酸酯在碱性条件下水解而得，但可在酸性条件下水解制备。
相关文献报道的三氟丙酸的合成方法较多，早期报道的有以CF3SO2Cl、CF3CdBr、四氟化硫或三氟碘甲烷等为其实原料进行合成，近些年国外的氟化公司以1-氯-3，3，3-三氟丙烯(HCFC-1233zd)、六氯丙烷等为起始原料合成三氟丙酸。
在AIBN催化下，CF3SO2Cl与醋酸乙烯酯反应生成1-氯-3，3，3-三氟乙酸酯，然后在酸性条件下水解得到三氟丙醛，再经氧化得到三氟丙酸。
以CuI为催化剂，在DMF溶剂中，3-溴-1-丙烯与CF3CdBr反应得到4，4，4-三氟-1-丁烯，再在18-冠醚-6存在下经高锰酸钾氧化制得三氟丙酸。
四氟化硫和丙二酸单乙酯反应得到三氟丙酸乙酯，再在酸性条件下水解制得三氟丙酸。
自由基调聚三氟碘甲烷和烯醚得到加成物，随后水解制得三氟丙酸。
在碱性条件下，HCFC-1233zd与烷基醇反应生成烯醚，然后在酸性条件下与烷基醇继续反应生成二缩醛，最后在酸催化下经双氧水氧化制得三氟丙酸。
综上可知，目前3，3，3-三氟丙酸的合成方法存在如下缺陷：起始原料不易获得、不稳定且昂贵；产率低；要求苛刻的反应条件等。
发明内容
本发明的目的提供合成3，3，3-三氟丙酸及其中间体的方法，以至少解决现有技术某方面的技术问题。
第一方面提供一种由3，3，3-三氯丙酸酯制备3，3，3-三氟丙酸酯的方法；
第二方面提供一种3，3，3-三氟丙酸酯的制备方法；
第三方面提供一种由3，3，3-三氯丙酸或其盐制备三氟丙酰氟的方法；
第四方面提供一种3，3，3-三氯丙酸盐的制备方法；
第五方面提供一种医药中间体3，3，3-三氟丙酸的新型制备方法。
为了实现本发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面提供一种由3，3，3-三氯丙酯制备3，3，3-三氟丙酰酯的方法，其包括：将3，3，3-三氯丙酯与氟化试剂混合进行氟化反应。
在一些实施例中，所述3，3，3-三氯丙酸酯可为3，3，3-三氯丙酸甲酯、3，3，3-三氯丙酸乙酯或3，3，3-三氯丙酸丙酯、3，3，3-三氯丙酸异丙酯、3，3，3-三氯丙酸丁酯、3，3，3-三氯丙酸异丁酯等。
在一些实施例中，所述氟化试剂可选自无水HF、氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化氢三乙胺盐、氟化氢吡啶盐中的一种或几种；在一些实施例中，所述氟化反应可加入催化剂进一步催化反应，所述催化剂可为三氯化锑、五氯化锑等。
在一些实施例中，所述氟化反应的反应温度在有催化剂参与情况下，反应温度为室温；所述氟化反应的反应温度在没有催化剂参与情况下，反应温度为200℃至300℃，优选250℃。
在一些实施例中，所述氟化反应中，氟化试剂与3，3，3-三氯丙酯的用量比为等当量或过量，优选1∶5个当量，更优选1∶3个当量。
第二方面提供一种3，3，3-三氯丙酸酯的制备方法，其包括向反应容器中加入铁粉和氯甲酸酯，有机溶剂和1，1-二氯乙烯，升温至50～90℃进行加成反应。
在一些实施例中，所述氯甲酸酯可为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯等。
在一些实施例中，所述铁粉的用量相对于1，1-二氯乙烯为1％～10％mol，优选为3％～7％mol，更优选为5％mol。所述氯甲酸盐的用量相对于1，1-二氯乙烯为1.0～3.5eq，优选为1.0～2.0eq，更优选为1.3eq。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，优选为甲醇，所述有机溶剂的用量为1，1-二氯乙烯质量的1～6倍，优选为2～4倍，更优选为3倍。
第三方面提供一种由3，3，3-三氯丙酸或其盐制备三氟丙酰氟的方法，其包括：将3，3，3-三氯丙酸或其盐与氟化试剂混合进行氟化反应。
在一些实施例中，所述3，3，3-三氯丙酸或其盐可为3，3，3-三氯丙酸、3，3，3-三氯丙酸钠或3，3，3-三氯丙酸钠钾等。
在一些实施例中，所述氟化试剂可选自无水HF、氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、氟化氢三乙胺盐、氟化氢吡啶盐中的一种或几种；在一些实施例中，所述氟化反应可加入催化剂进一步催化反应，所述催化剂可为三氯化锑、五氯化锑等。
在一些实施例中，所述氟化反应的反应温度在有催化剂参与情况下，反应温度为室温；所述氟化反应的反应温度在没有催化剂参与情况下，反应温度为200℃至300℃，优选250℃。
在一些实施例中，所述氟化反应中，氟化试剂与3，3，3-三氯丙酸或其盐的用量比为等当量或过量，优先1∶5个当量，更优先1∶3个当量。
本发明首次用3，3，3-三氯丙酸或其盐制备三氟丙酰氟，反应条件温和，反应步骤简单，三氟丙酰氟水解之后即得医药中间体3，3，3-三氟丙酸。
第四方面提供一种3，3，3-三氯丙酸盐的制备方法，其包括向反应容器中加入铁粉和氯甲酸盐，有机溶剂和1，1-二氯乙烯，升温至50～90℃进行加成反应。
在一些实施例中，所述氯甲酸盐可为氯甲酸钾或氯甲酸钠。
在一些实施例中，所述铁粉的用量相对于1，1-二氯乙烯为1％～10％mol，优选为3％～7％mol，更优选为5％mol。所述氯甲酸盐的用量相对于1，1-二氯乙烯为1.0～3.5eq，优选为1.0～2.0eq，更优选为1.3eq。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，优选为甲醇，所述有机溶剂的用量为1，1-二氯乙烯质量的1～6倍，优选为2～4倍，更优选为3倍。
第五方面提供3，3，3-三氟丙酸的新型制各方法，以1，1-二氯乙烯为原料，经过加成、氟化、水解制得三氟丙酸，其制备方法包括下列步骤：
(1)向反应容器中加入铁粉和氯甲酸酯或氯甲酸盐，抽入有机溶剂，搅拌下通入1，1-二氯乙烯，升温至50～90℃反应至反应完毕，后处理得3，3，3-三氯丙酸酯或3，3，3-三氯丙酸盐；
(2)向反应容器内投入步骤1所得三氯丙酸酯或三氯丙酸盐，降温下投入氟化试剂和\或催化剂，升温反应，反应完毕，得三氟丙酸酯或三氟丙酰氟；
(3)在低温下将三氟丙酸酯或三氟丙酰氟滴入碱水或水中水解，得三氟丙酸粗品，再进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸。
所述3，3，3-三氯丙酸酯可为3，3，3-三氯丙酸甲酯、3，3，3-三氯丙酸乙酯或3，3，3-三氯丙酸丙酯、3，3，3-三氯丙酸异丙酯、3，3，3-三氯丙酸丁酯、3，3，3-三氯丙酸异丁酯等。
所述氯甲酸盐可为氯甲酸钾或氯甲酸钠。
所述氯甲酸酯可为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯等。
所述铁粉的用量为1，1-二氯乙烯的1％～10％mol，优选为3％～7％mol，更优选为5％mol。
所述氯甲酸盐的用量为1，1-二氯乙烯的1.0～3.5eq，优选为1.0～2.0eq，更优选为1.3eq。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，优选为甲醇，所述有机溶剂的用量为1，1-二氯乙烯质量的1～6倍，优选为2～4倍，更优选为3倍。
所述氟化试剂和催化剂为无水HF、氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、三氯化锑、五氯化锑、氟化氢三乙胺盐、氟化氢吡啶盐中的一种或几种。
本发明取得如下有益效果：
本发明以1，1-二氯乙烯为原料在铁粉催化下与氯甲酸盐或酯进行加成获得三氯丙酸酯或其盐，三氯丙酸酯或其盐在适当条件下顺利进行氟化反应高效率地获得三氟丙酸酯或三氟丙酸氟，三氟丙酸酯或三氟丙酸氟水解制得三氟丙酸。总之，本发明制备三氟丙酸的方法起始原料价廉易得，反应操作简便、反应条件温和、步骤少、转化率高，原料1，1-二氯乙烯转化率超过78％。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表述未用术语“约”修饰。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文所用的术语“约”通常是指在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。
本发明上下文中“室温”指温度为10℃-40℃，优选15℃-35℃，更优选20℃-30℃。
本发明所用试剂和原料均可通过商业途径购买获得。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下而进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1制备3，3，3-三氟丙酸
Figure BDA0002327921200000051
向2L不锈钢反应釜中加入约11.2g铁粉(0.2mol)和约491.4g氯甲酸甲酯，抽真空，抽入1163.4g无水甲醇，搅拌下通入387.8g 1，1-二氯乙烯(4.0mol)，升温至约60℃反应3小时。停止反应，降温至室温，过滤回收铁粉，滤液浓缩回收无水甲醇，再减压蒸馏得3，3，3-三氯丙酸甲酯579.7g，收率75.7％。
将2L蒙乃尔反应釜抽真空，抽入步骤1所得3，3，3-三氯丙酸甲酯287.2g，盘管降温至内温5～10℃，抽入1495.5g无水HF，升温至约250℃反应8小时，反应完毕，反应釜夹套保温50～60℃蒸馏回收HF，底阀放出深红色三氟丙酸甲酯粗品229.5g。
向500ml反应瓶中投入71.1g氧氧化钠和300g去离子水，冰水浴降温至5～10℃，滴入上述229.5g三氟丙酸甲酯粗品，控制内温30℃以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中滴入浓盐酸至反应液pH至2以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中加入300g二氯甲烷萃取2次，浓缩回收二氯甲烷得三氟丙酸粗品。搭建减压精馏装置，将三氟丙酸粗品进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸，重209.8g，纯度99.4％，收率82.2％，反应总收率62.2％。
实施例2
向2L不锈钢反应釜中加入5.4g铁粉，抽真空，抽入453.5g氯甲酸甲酯和930.7g无水甲醇，搅拌下通入310.2g 1，1-二氯乙烯，升温至70℃反应3小时。停止反应，降温至室温，过滤同收铁粉，滤液浓缩同收无水甲醇，再减压蒸馏得3，3，3-三氯丙酸甲酯434g，收率70.8％。
向2L蒙乃尔反应釜中投入2.9g三氟化锑，抽真空，抽入步骤1所得3，3，3-三氯丙酸甲酯229.7g，盘管降温至内温5～10℃，抽入1400g无水HF，室温反应4小时，反应完毕，反应釜夹套保温50～60℃蒸馏回收HF，蒸馏残液抽滤回收三氟化锑得深红色三氟丙酸甲酯粗品188.5g。
向500ml反应瓶中投入58.4g氢氧化钠和300g去离子水，冰水浴降温至5～10℃，滴入上述188.5g三氟丙酸甲酯粗品，控制内温30℃以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中滴入浓盐酸至反应液pH至2以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中加入300g二氯甲烷萃取2次，浓缩回收二氯甲烷得三氟丙酸粗品。搭建减压精馏装置，将三氟丙酸粗品进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸，重163.8g，纯度99.5％，收率80.2％，反应总收率59.2％。
实施例3
向2L不锈钢反应釜中加入20.2g铁粉，抽真空，抽入442.2g氯甲酸甲酯和1047.1g无水甲醇，搅拌下通入349.0g 1，1-二氯乙烯，升温至60℃反应4小时。停止反应，降温至室温，过滤回收铁粉，滤液浓缩同收无水甲醇，再减压蒸馏得3，3，3-三氯丙酸甲酯518.5g，收率75.2％。
向2L蒙乃尔反应釜中投入3.7g三氯化锑，抽真空，抽入步骤1所得3，3，3-三氯丙酸甲酯258.5g，盘管降温至内温5～10℃，抽入1050g无水HF，室温反应6小时，反应完毕，反应釜夹套保温50～60℃蒸馏回收HF，蒸馏残液抽滤回收三氯化锑得深红色三氟丙酸甲酯粗品213.7g。
向500ml反应瓶中投入66.2g氢氧化钠和280g去离子水，冰水浴降温至5～10℃，滴入上述213.7g三氟丙酸甲酯粗品，控制内温30℃以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中滴入浓盐酸至反应液pH至2以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中加入300g二氯甲烷萃取2次，浓缩回收二氯甲烷得三氟丙酸粗品。搭建减压精馏装置，将三氟丙酸粗品进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸，重187.5g，纯度99.2％，收率81.6％，反应总收率61.4％。
实施例4
向2L不锈钢反应釜中加入20.2g铁粉，抽真空，抽入442.2g氯甲酸甲酯和1050g无水甲醇，搅拌下通入350g 1，1-二氯乙烯，升温至60℃反应4小时。停止反应，降温至室温，过滤回收铁粉，滤液浓缩回收无水甲醇，再减压蒸馏得3，3，3-三氯丙酸甲酯503.1g，收率75.6％。
向2L蒙乃尔反应釜中投入2.1g氟化钾，抽真空，抽入步骤1所得3，3，3-三氯丙酸甲酯259.2g和1100g无水乙腈，升温至80℃反应8小时，反应完毕，抽滤回收氟化钾，母液浓缩回收乙腈，得深红色三氟丙酸甲酯粗品217.8g。
向500ml反应瓶中投入67.4g氢氧化钠和300g去离子水，冰水浴降温至5～10℃，滴入上述217.8g三氟丙酸甲酯粗品，控制内温30℃以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中滴入浓盐酸至反应液pH至2以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中加入300g二氯甲烷萃取2次，浓缩回收二氯甲烷得三氟丙酸粗品。搭建减压精馏装置，将三氟丙酸粗品进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸，重196.8g，纯度99.0％，收率85.4％，反应总收率64.2％。
实施例5
向2L不锈钢反应釜中加入20.2g铁粉，抽真空，抽入442.2g氯甲酸甲酯和1047.1g无水甲醇，搅拌下通入349.0g 1，1-二氯乙烯，升温至60℃反应4小时。停止反应，降温至室温，过滤同收铁粉，滤液浓缩同收无水甲醇，再减压蒸馏得3，3，3-三氯丙酸甲酯粗品518.5g，收率75.2％。
将1L蒙乃尔反应釜抽真空，抽入步骤1所得3，3，3-三氯丙酸甲酯254.4g和430g氟化氢三乙胺盐，室温反应10小时，反应完毕，减压蒸馏得三氟丙酸甲酯216.6g。
向500ml反应瓶中投入67.1g氢氧化钠和300g去离子水，冰水浴降温至5～10℃，滴入上述216.6g三氟丙酸甲酯，控制内温30℃以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中滴入浓盐酸至反应液pH至2以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中加入300g二氯甲烷萃取2次，浓缩回收二氯甲烷得三氟丙酸粗品。搭建减压精馏装置，将三氟丙酸粗品进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸，重199g，纯度99.2％，收率88.0％，反应总收率66.2％。
实施例6
向2L不锈钢反应釜中加入20.2g铁粉和479.4g氯甲酸钠，抽真空，抽入1000g无水甲醇，搅拌下通入349.0g1，1-二氯乙烯，升温至60℃反应4小时。停止反应，降温至室温，过滤回收铁粉，滤液减压浓缩回收无水甲醇，得3，3，3-三氯丙酸钠粗品560g，用560g二氯甲烷室温搅拌洗涤30min，抽滤、干燥得白色固体3，3，3-三氯丙酸钠，重535g，收率74.5％。
向1L蒙乃尔反应釜中投入步骤1所得3，3，3-三氯丙酸钠300g，抽真空，抽入400g氟化氢吡啶盐，室温反应10小时，反应完毕，减压蒸馏得三氟丙酰氟261.6g。
向500ml四氟瓶小投入400g去离子水，冰水浴降温至5～10℃，滴入上述261.6g三氟丙酰氟，控制内温20℃以下，滴完后继续搅拌30min。向反应瓶中加入300g二氯甲烷萃取2次，浓缩回收二氯甲烷得三氟丙酸粗品。搭建减压精馏装置，将三氟丙酸粗品进行减压精馏，收集83～85℃馏分(真空度-0.097MPa)，即为3，3，3-三氟丙酸，重231g，纯度99.0％，收率90.2％，反应总收率67.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种由3，3，3-三氯丙酯制备3，3，3-三氟丙酰酯的方法，其包括：将3，3，3-三氯丙酯与氟化试剂混合进行氟化反应。
2.一种3，3，3-三氯丙酸酯的制备方法，其包括向反应容器中加入铁粉和氯甲酸酯，有机溶剂和1，1-二氯乙烯，升温至50～90℃进行加成反应。
3.一种由3，3，3-三氯丙酸或其盐制备三氟丙酰氟的方法，其包括：将3，3，3-三氯丙酸或其盐与氟化试剂混合进行氟化反应。
4.3，3，3-三氟丙酸的新型制备方法，以1，1-二氯乙烯为原料，经过加成、氟化、水解制得3，3，3-三氟丙酸，其制备方法包括下列步骤：
(1)向反应容器中加入铁粉和氯甲酸酯或氯甲酸盐，抽入有机溶剂，搅拌下通入1，1-二氯乙烯，升温至50～90℃反应至反应完毕，后处理得3，3，3-三氯丙酸酯或3，3，3-三氯丙酸盐；
(2)向反应容器内投入步骤1所得三氯丙酸酯或三氯丙酸盐，降温下投入氟化试剂和\或催化剂，升温反应，反应完毕，得三氟丙酸酯或三氟丙酰氟；
(3)将三氟丙酸酯或三氟丙酰氟滴入碱水或水中水解，得三氟丙酸粗品，再进行减压精馏，收集馏分，即为3，3，3-三氟丙酸。
5.如权利要求1或2所述的方法，所述3，3，3-三氯丙酸酯为3，3，3-三氯丙酸甲酯、3，3，3-三氯丙酸乙酯或3，3，3-三氯丙酸丙酯、3，3，3-三氯丙酸异丙酯、3，3，3-三氯丙酸丁酯、3，3，3-三氯丙酸异丁酯；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯。
6.如权利要求3或4所述的方法，所述3，3，3-三氯丙酸或其盐为3，3，3-三氯丙酸、3，3，3-三氯丙酸钠或3，3，3-三氯丙酸钾。
7.如权利要求2或4所述的方法，所述铁粉的用量为1，1-二氯乙烯的1％～10％mol，优选为3％～7％mol，更优选为5％mol。
8.如权利要求2或4所述的方法，所述氯甲酸盐或氯甲酸酯的用量为1，1-二氯乙烯的1.0～3.5eq，优选为1.0～2.0eq，更优选为1.3eq。
9.如权利要求1-4任一所述的方法，所述氟化反应或加成反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇，所述有机溶剂的用量为1，1-二氯乙烯质量的1～6倍，优选为2～4倍，更优选为3倍。
10.如权利要求1-4任一所述的方法，所述氟化试剂和催化剂为无水HF、氟化钾、三氟化锑、五氟化锑、三氯化锑、五氯化锑、氟化氢三乙胺盐、氟化氢吡啶盐中的一种或几种。
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