CN110898188A - 一种治疗肾性蛋白尿的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性肾脏病蛋白尿的药物，由药物有效成分和药学上可接受的辅料组成，其药物有效成分为以下述重量份数的原料药制成的水提物：冬虫夏草子实体10～15，川牛膝300～400，黄芪300～400，党参150～200，焦白术80～120，姜半夏80～120，茯苓150～200，砂仁80～120，泽泻100～150，萆薢100～150，白花蛇舌草300～400，当归80～120。本发明所述的药物组合物治疗脾肾两虚湿热内蕴所致慢性肾脏病及肾病综合征中肾性蛋白尿的效果显著。

Description

一种治疗肾性蛋白尿的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药药物制备技术领域，涉及一种以中药为原料的用于治疗肾性蛋白尿的药物，以及该药物的制备方法。

背景技术

肾性蛋白尿是指由于肾实质性疾病引起的蛋白尿排泄增加。蛋白尿是慢性肾脏病与肾病综合征患者的常见症状之一，不仅可以直接导致低蛋白血症，诱发水肿，还能致肾小管间质损害，加速肾衰竭进程。其既是肾性病理产物，也是独立致病因素，因此，积极控制蛋白尿已成为治疗慢性肾病的关键。

目前西医在治疗肾性蛋白尿中主要采用血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物。这些药物及方法存在治疗费用较高，毒副作用较大，所致并发症较多，部分患者无法长期依存等问题，在临床使用过程中均存在一定的局限性。寻求价格低廉、毒副作用小、疗效确切的肾性蛋白尿治疗药物，是医药工作者研究的主要方向。

中医并没有肾性蛋白尿一说，而是根据其特点与临床症状，将其归属于“腰痛”、“水肿”、“尿浊”等范畴。中医认为尿蛋白属于“精微”的范畴，蛋白是人体的精微物质，精微物质由脾化生，由肾封藏。脾失升清，精微物质不能正常上传转输；肾失封藏，精微物质不能正常封藏闭合，以致精微物质从尿液中流失而形成蛋白尿。

多数医家认为，肾性蛋白尿的病机属于本虚标实，本虚主要责之于脾、肾二脏；标实则因湿浊、淤血等外邪引起。本虚与标实相互作用，导致病情迁延难愈。

目前文献和专利报道的关于治疗慢性肾病肾性蛋白尿的药物大多偏重于活血化瘀、改善微循环，如灯盏细辛注射液、丹参注射液，肾康注射液等，适用于瘀血内阻较重的慢性肾脏病患者。但肾性蛋白尿是以脾肾亏虚为本，湿浊内蕴为标的本虚标实疾病，应本虚同治，双管齐下。

山西省中医药研究院朱进忠教授的晋卫药复字(1996)第026号“肾康灵”由黄芪、当归、人参、地黄、五味子、苍术、茯苓、泽泻、牡丹皮、黄连、肉桂、防己、麦冬组成，具有补气养阴，燥湿清热的功效。该方重补气阴而轻清湿热，适用于气阴两虚，湿热蕴结所致慢性肾炎、肾病综合征的蛋白尿，但该方中人参用量大，全方价格成本较高，对于脾肾亏虚而湿热内蕴重所致慢性肾炎、肾病综合征的蛋白尿效果欠佳。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗肾性蛋白尿的药物，本发明药物治疗脾肾两虚和湿浊留滞所致慢性肾脏病及肾病综合征的蛋白尿效果显著，无明显毒副作用。

本发明治疗肾性蛋白尿的药物是由药物有效成分和药学上可接受的辅料组成的，其中所述的药物有效成分是以下述重量份数的中药为原料药制备得到：

冬虫夏草子实体10～15，川牛膝300～400，黄芪300～400，党参150～200，焦白术80～120，姜半夏80～120，茯苓150～200，砂仁80～120，泽泻100～150，萆薢100～150，白花蛇舌草300～400，当归80～120。

进一步地，本发明药物中各原料药优选的重量份数为：

冬虫夏草子实体10～12，川牛膝300～350，黄芪300～350，党参150～175，焦白术100～120，姜半夏100～120，茯苓150～175，砂仁100～120，泽泻120～150，萆薢120～150，白花蛇舌草300～350，当归100～120。

更进一步地，本发明所述的药物有效成分是由上述重量份数的中药原料药制成的水提物。

本发明所述药物有效成分可以采用各种常规方法，以水为溶媒提取得到。

本发明优选的制备方法是将除冬虫夏草子实体、当归、砂仁外的其他中药原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水，煎煮1～3h，合并煎煮液，过滤，浓缩至相对密度1.10～1.50的浸膏，再将冬虫夏草子实体、当归和砂仁粉碎成细粉，加入所述浸膏中混合均匀，得到所述药物有效成分。

进而，在上述药物有效成分中加入药学上可接受的辅料，按照常规方法可以制成各种固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂等。

本发明所述治疗肾性蛋白尿的药物中，其药物有效成分由黄芪、冬虫夏草子实体、党参、焦白术、姜半夏、茯苓、砂仁、泽泻、萆薢、白花蛇舌草、当归和川牛膝十二味中药制成。其中，黄芪、冬虫夏草子实体为君，益气升阳利水，滋肾补虚填精；党参健脾补气益肺，茯苓健脾利水渗湿，焦白术健脾益气燥湿，此三味助君健脾利水，是为臣；砂仁温脾化湿，姜半夏燥湿化痰，萆薢利湿去浊，泽泻泄热利水，白花蛇舌草清热利湿，五者与臣药合用，加强利水排浊之功，当归养血活血，资气旺以使血生，活新血以使瘀除，共为佐药；川牛膝活血通络，性善下行，引浊毒使小便排出，为佐使药。方中诸药合用，共凑健脾补肾，清热除湿之功，适用于脾肾两虚，湿热内蕴的慢性肾脏病及肾病综合征中有尿蛋白的病人。

本发明根据肾性蛋白尿的中医病机以及现代医学的发病机理，按照中医辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效控制和治疗肾性蛋白尿的药物，经临床观察证明，能有效改善慢性肾小球肾炎、肾病综合征中出现的神疲乏力、头晕恶心、纳差腹胀、腰酸腰困、下肢浮肿、小便混浊等症状。

此外，用于制备本发明药物的原料药均为常见中药材，材料易得，制备工艺简单，适于产业化生产。

附图说明

图1是各组大鼠肾脏病理组织HE染色变化。

具体实施方式

下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1。

冬虫夏草子实体10g，川牛膝320g，黄芪320g，党参165g，焦白术100g，姜半夏100g，茯苓160g，砂仁120g，泽泻150g，萆薢125g，白花蛇舌草350g，当归120g。

按照上述配比，将除冬虫夏草子实体、当归、砂仁外的其他原料药用水提取3次，每次加10倍水，煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.50(70～80℃)的浸膏。

将上述配比的冬虫夏草子实体、当归和砂仁粉碎成细粉，加入上述制备的浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，以95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10g一包。

服用方法：每次10g，每日3次，温开水冲服。

实施例2。

冬虫夏草子实体12g，川牛膝345g，黄芪310g，党参150g，焦白术120g，姜半夏110g，茯苓175g，砂仁100g，泽泻125g，萆薢140g，白花蛇舌草330g，当归120g。

按照上述配比，将除冬虫夏草子实体、当归、砂仁外的其他原料药用水提取3次，每次加12倍水，煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.30(70～80℃)的浸膏。

将上述配比的冬虫夏草子实体、当归和砂仁粉碎成细粉，加入上述制备的浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，按重量比加入2倍的糊精，以95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，压片制成片剂，每片0.2g。

服用方法：每次2片，每日3次，温开水送服。

实施例3。

冬虫夏草子实体11g，川牛膝330g，黄芪330g，党参165g，焦白术110g，姜半夏110g，茯苓165g，砂仁110g，泽泻130g，萆薢130g，白花蛇舌草330g，当归110g。

按照上述配比，将除冬虫夏草子实体、当归、砂仁外的其他原料药用水提取2次，每次加8倍水，煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.20(70～80℃)的浸膏。

将上述配比的冬虫夏草子实体、当归和砂仁粉碎成细粉，加入上述制备的浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，按重量比加入2倍的糊精，以95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入1#明胶胶囊中，制成胶囊剂。

服用方法：每次5粒，每日3次，温开水送服。

实施例4。

冬虫夏草子实体12g，川牛膝310g，黄芪350g，党参170g，焦白术100g，姜半夏110g，茯苓150g，砂仁120g，泽泻125g，萆薢140g，白花蛇舌草320g，当归100g。

按照上述配比，将除冬虫夏草子实体、当归、砂仁外的其他原料药用水提取3次，每次加10倍水，煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.25(70～80℃)的浸膏。

将上述配比的冬虫夏草子实体、当归和砂仁粉碎成细粉，加入上述制备的浸膏中混合均匀，80℃真空干燥，粉碎过65目筛，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，以95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10g一包。

服用方法：每次10g，每日3次，温开水冲服。

应用例1。

本发明委托山西省中医药研究院中药方剂研究所，以阿霉素致肾病模型用SD大鼠为试验动物，黄葵胶囊为阳性对照药物，进行了本发明药物(以下简称肾康胶囊)的药效学研究。

1 材料与方法。

1.1 动物。

健康雄性SD大鼠60只，体重180±20g，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号：SCXK(京) 2012-0008。

1.2 药物与试剂。

注射用盐酸多柔比星(阿霉素ADR)，10mg/瓶，浙江海正药业股份有限公司生产，批号：120201，用生理盐水配制成2mg/ml的溶液。

阳性对照药黄葵胶囊，江苏苏中药业集团股份有限公司生产，批号：10060902，用蒸馏水配制成0.1g/ml的混悬液。

肾康胶囊，批号：20120901，配制为高、中、低3种剂量溶液。

考马斯亮蓝试剂盒，南京建成生物工程研究所提供，批号：20121101。

1.3 仪器。

大鼠代谢笼，721紫外-可见分光光度仪，净化工作台，离心机。

1.4 实验分组与模型制备。

健康SD大鼠60只，雌雄各半。适应性喂养5天，查尿蛋白定性试纸阴性，随机分为6组：空白对照组，模型组，阳性对照组，肾康胶囊高、中、低剂量组，每组10只。

除空白对照组外，其他组大鼠采用尾静脉分两次注射给药造模，第一次尾静脉注射ADR 4mg•kg^-1，1周后第二次注射ADR 3.5 mg•kg^-1，1周后收集尿液，蛋白尿试纸检测出尿蛋白，说明模型制备成功。空白对照组采用相同方法注射相同体积的生理盐水。

1.5 给药。

造模成功后，阳性对照组给予阳性对照药黄葵胶囊1g/kg•d，肾康胶囊低剂量组给予肾康胶囊0.43g/kg•d、中剂量组0.84g/kg•d(按人用剂量的15倍确定)、高剂量组1.69g/kg•d，灌胃容积10ml/(kg•d)，用蒸馏水配成混悬液进行灌胃。空白对照组、模型组给予等量生理盐水作为安慰对照。每日一次，连续灌胃28天。

1.6 观察指标。

1.6.1 一般情况 观察大鼠的精神状态、体重、体毛、进食量、饮水量、二便及活动情况。

1.6.2 尿液指标测定 于给药前、给药第7、14、21、28天，早晨八点分别置大鼠于代谢笼中，留取24小时尿量，测定各阶段尿液中24小时尿蛋白定量。

1.6.3 血生化指标 给药结束后第2天，各试验组大鼠麻醉后经腹主动脉采血，分离血清。24h尿蛋白、血清总蛋白的指标检测按试剂盒说明书进行。

1.6.4 肾脏病理指标 处死大鼠，每组随机选取12只大鼠左肾，取肾皮质，经10%福尔马林固定、乙醇脱水、石蜡包埋，制成4µm厚的石蜡切片，采用HE染色，光镜下观察肾组织变化情况。

1.7 统计学处理。

实验数据以

表示，应用SPSS17.0统计软件进行统计学处理，多组间数据采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。取P<0.05作为显著性差异水平。

2 结果。

2.1 一般情况。

空白对照组大鼠实验期间活动自如，反应灵活，皮毛致密、光滑，饮水进食正常，二便及体重均正常。

造模第四天起，各造模组大鼠出现不同程度的精神萎靡，活动迟缓，皮毛无光泽，进食及饮水量减少，体重下降。其中阳性对照组和肾康胶囊高、中、低剂量组在给药一周后进食饮水量逐渐增加，体重逐渐增加，皮毛渐显光泽，但较空白对照组仍有差异。

2.2 对24小时尿蛋白定量的影响。

结果显示，治疗前各治疗组尿蛋白定量与空白对照组比较有显著性差异(P<0.01)，提示造模成功；给药7天时，各治疗组尿蛋白含量低于模型组(P<0.01)，给药14、21、28天后，肾康胶囊各剂量组与模型组相比均有明显降低(P<0.01)。

2.3 对血清总蛋白的影响。

结果显示，模型组大鼠血清总蛋白含量明显低于空白对照组(P<0.01)，肾康胶囊高、中剂量组血清总蛋白含量显著高于模型组(P<0.01)，表明肾康胶囊有升高血清总蛋白含量的作用。见表2。

2.4 对阿霉素肾病大鼠肾组织的影响。

图1给出了光镜下观察各组大鼠肾脏病理组织的变化情况。

光镜结果显示，空白对照组肾脏的肾小球基底膜平滑，未见增厚，系膜及基质未见增生，肾小管间质正常，皮髓质分界清晰。模型组肾脏皮质大量肾小管上皮嗜碱性变，皮髓质交界处肾小管可见大量蛋白尿管型，间质灶状炎细胞浸润，肾小球内细胞数量增多，细胞外基质增多。

治疗组中，阳性对照组、肾康胶囊低、中剂量组皮髓质较多肾小管上皮嗜碱性变，部分肾小球内细胞数目增加，部分肾小球内可见蛋白管型。肾康胶囊高剂量组皮髓质部分肾小管上皮嗜碱性变，部分肾小球上皮空泡化，与模型组相比，病变程度明显降低。具体见图1。

3 结论。

肾康胶囊可以显著降低阿霉素肾病大鼠尿蛋白、血清总蛋白；能明显减轻阿霉素肾病大鼠肾脏病理损害。

应用例2。

本发明在山西大医院(现山西白求恩医院)进行了本发明药物(以下简称肾康胶囊)的临床试验研究。

1 病例选择。

本次临床观察入选的患者为2017年11月至2019年11月的门诊及住院就诊患者，共计46例。

1.1 入选标准。

纳入标准：①年龄在18～60岁；②24h尿蛋白定量在1.0～3.5g的原发性肾小球疾病者；③肾功能在正常范围者；④临床以腰膝酸软，胸脘痞满，不思饮食，大便黏腻，小便不利，舌红苔黄腻脉沉滑为辨证要点，辨证为脾肾两虚，湿热内蕴者。

排除标准：①合并严重心、脑、肝、造血系统、恶性肿瘤等疾病者；②过敏性紫癜性肾炎、系统性血管炎肾损害、狼疮性肾炎等自身免疫疾病所致的继发性肾损害者；③肾功能异常者；④接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者；⑤不符合脾肾两虚，湿热内蕴辨证者。

病例资料：将46例患者随机分为治疗组和对照组，每组各23例。其中治疗组男性12例，女性11例，平均年龄(43.5±10.1)岁，平均病程(5.68±1.17)年；对照组男性13例，女性10例，平均年龄(40.1±9.3)岁，平均病程(6.42±1.05)年。两组患者性别，年龄，病程无显著性统计学差异(P>0.05)。

1.2 治疗方法。

试验分为治疗组与对照组。治疗组在常规肾科治疗方案基础上加用肾康胶囊进行治疗，一次5粒，一日3次。对照组在常规治疗基础上加用黄葵胶囊，按常规剂量服用。

两组均给予常规的肾科治疗方案，包括坚持肾病饮食，控制血压至收缩压125～130mmHg、舒张压75～80mmHg，调控血糖在正常范围内(糖化血红蛋白≤6.5%)，改善肾性贫血，纠正酸中毒和水电解质紊乱等。疗程为6个月。

1.3 观察指标及疗效标准。

观察指标：观察治疗前及治疗1、3、6个月后24h尿蛋白定量，Scr的变化。

疗效标准：临床缓解：症状与体征完全消失，尿蛋白检查连续3次阴性，24h尿蛋白定量持续小于0.2g，高倍镜下尿红细胞、管型细胞消失，肾功能正常。显效：症状与体征基本消失，24h尿蛋白定量持续减少50%，高倍镜下尿红细胞、管型细胞减少，肾功能正常或基本正常。有效：症状与体征基本好转，24h尿蛋白定量持续减少25%，高倍镜下尿红细胞、管型细胞减少，肾功能好转。无效：症状与体征及各项实验室检查指标均无改善或加重。

1.4 统计学方法。

所有数据应用SPSS 17.0统计软件分析，计量资料以

表示。治疗前后各用药时间段比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，取P＜0.05作为显著性差异水平；对照组与治疗组间数据比较采用两独立样本T检验，取P＜0.05作为显著性差异水平。

2 结果。

2.1 两组治疗前后24h尿蛋白的比较。

经过6个月治疗，两组24h尿蛋白定量较治疗前均有明显下降(P＜0.05)，且治疗组在3个月后的24h尿蛋白较治疗前已有明显下降(P＜0.05)。两组间比较，三个月后治疗组24h尿蛋白定量较对照组减少(P＜0.05)，有统计学意义。见表3。

2.2 两组治疗前后血清白蛋白水平的比较。

经过6个月的治疗，两组的血清白蛋白水平较治疗前均有明显升高(P＜0.05)，且治疗组在3个月后白蛋白水平较治疗前已有明显升高(P＜0.05)。两组间比较，治疗组白蛋白水平较对照组升高(P＜0.05)，有统计学意义。见表4。

2.3 两组治疗总体疗效比较。

经过6个月的治疗，对照组显效8例，有效6例，总有效率60.9%；治疗组显效10例，有效8例，总有效率78.2%，治疗组较对照组总体疗效更佳。见表5。

3 结论。

肾康胶囊可以显著降低慢性肾脏病患者24h尿蛋白，提高血清白蛋白水平，延缓肾脏疾病进展，与黄葵胶囊相比，肾康胶囊降低蛋白尿效果更好。

Claims (6)

1.一种治疗肾性蛋白尿的药物，由药物有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征是所述药物有效成分是以下述重量份数的中药为原料药制备得到：

冬虫夏草子实体10～15，川牛膝300～400，黄芪300～400，党参150～200，焦白术80～120，姜半夏80～120，茯苓150～200，砂仁80～120，泽泻100～150，萆薢100～150，白花蛇舌草300～400，当归80～120。

2.根据权利要求1所述的治疗肾性蛋白尿的药物，其特征是所述原料药的重量份数为：冬虫夏草子实体10～12，川牛膝300～350，黄芪300～350，党参150～175，焦白术100～120，姜半夏100～120，茯苓150～175，砂仁100～120，泽泻120～150，萆薢120～150，白花蛇舌草300～350，当归100～120。

3.根据权利要求1或2所述的治疗肾性蛋白尿的药物，其特征是所述药物有效成分是由所述重量份数的中药原料药制成的水提物。

4.权利要求1或2所述治疗肾性蛋白尿的药物的制备方法，是将除冬虫夏草子实体、当归、砂仁外的其他中药原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水，煎煮1～3h，合并煎煮液，过滤，浓缩至相对密度1.10～1.50的浸膏，再将冬虫夏草子实体、当归和砂仁粉碎成细粉，加入所述浸膏中混合均匀，得到所述药物有效成分。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在所述药物有效成分中加入药学上可接受的辅料，按照常规方法制成各种固体口服制剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的固体口服剂型为颗粒剂、片剂或胶囊剂。

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