CN110882213A - 一种紫杉醇注射液及其制备方法 - Google Patents

一种紫杉醇注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种紫杉醇注射液及其制备方法，属于生物医药技术领域，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯（35）和pH调节剂组成，每3g±5％的紫杉醇需配合加入250ml±5％的无水乙醇和250ml±5％的蓖麻油聚烃氧酯（35）。本发明紫杉醇注射液溶解性好、浓度均一、有关物质含量低、质量稳定；且制备方法简单、易控、生产效率高。

Description

一种紫杉醇注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及紫杉醇注射液及其制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'R，3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。
紫杉醇是一种有效治疗多种癌症的天然植物提取物抗肿瘤药物，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，对乳腺癌、卵巢癌疗效突出，对肝癌、肺癌、食管癌、头颈部癌和前列腺癌也有一定疗效，并且联合其他常用抗肿瘤药物时，疗效可进一步提高，因独特的抗癌机制在临床使用十分广泛。但紫杉醇水溶性极差，难溶于水、生物利用度低，因此将其制备成静脉内注射或输注的制剂存在着较大的技术难度。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种紫杉醇注射液及其制备方法，提高紫杉醇的溶解性、降低注射液中有关物质的含量。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和pH调节剂组成，每3g±5％的紫杉醇需配合加入250ml±5％的无水乙醇和250ml±5％的蓖麻油聚烃氧酯(35)。
本发明技术方案的进一步改进在于：每3g的紫杉醇需配合加入250ml的无水乙醇和250ml的蓖麻油聚烃氧酯(35)。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述pH值调节剂为醋酸乙醇溶液。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述醋酸乙醇溶液由醋酸和无水乙醇按体积比1:2配制而成。
一种制备紫杉醇注射液的方法，包括如下步骤：
S1，按各成分的含量进行称量，备用；
S2，取无水乙醇总量的1/4～1/3溶解紫杉醇；
S3，向S2溶解得到的溶液中加入蓖麻油聚烃氧酯(35)和剩余的无水乙醇，混匀；
S4，加入pH值调节剂；
S5，除菌过滤；
S6，检测合格后分装。
本发明技术方案的进一步改进在于：S4中pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，加入pH值调节剂至溶液pH值为3～4。
本发明技术方案的进一步改进在于：S6分装是将检测合格的药液经灌装机分装于经高温灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每瓶药液量为5ml，每瓶药液中紫杉醇的含量为30mg。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明紫杉醇注射液溶解性好、浓度均一、有关物质含量低、质量稳定；且制备方法简单、易控、生产效率高。
本发明注射液中通过加入蓖麻油聚烃氧酯(35)，提高了紫杉醇的溶解性，制备得到的注射液更适于静脉内注射或输注。
本发明注射液的制备方法简单、易控，仅需按组成含量进行称量、混匀、调pH值，再除菌过滤、检测后分装即可，制备过程没有用到昂贵的仪器及试剂等，成本较低，适合企业大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和pH调节剂组成，每3g±5％的紫杉醇需配合加入250ml±5％的无水乙醇和250ml±5％的蓖麻油聚烃氧酯(35)。优选的每3g的紫杉醇需配合加入250ml的无水乙醇和250ml的蓖麻油聚烃氧酯(35)。所述pH值调节剂优选为醋酸乙醇溶液，所述醋酸乙醇溶液由醋酸(纯醋酸)和无水乙醇按体积比1:2配制而成。
一种制备紫杉醇注射液的方法，包括如下步骤：
S1，按各成分的含量进行称量，备用；
S2，取无水乙醇总量的1/4～1/3溶解紫杉醇；
S3，向S2溶解得到的溶液中加入蓖麻油聚烃氧酯(35)和剩余的无水乙醇，混匀；
S4，加入pH值调节剂，其中pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，加入pH值调节剂至溶液pH值为3～5；
S5，除菌过滤；
S6，检测合格后分装，具体的分装是将检测合格的药液经灌装机分装于经高温灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每瓶药液量为5ml，每瓶药液中紫杉醇的含量为30mg。
实施例1
一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和pH调节剂组成，各成分的含量为：
紫杉醇 28.5g
无水乙醇 2375ml
蓖麻油聚烃氧酯(35) 2375ml。
pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，所述醋酸乙醇溶液由醋酸和无水乙醇按体积比1:2配制而成。
一种制备紫杉醇注射液的方法，包括如下步骤：
S1，按各成分的含量进行称量，备用；
S2，取无水乙醇总量的1/3溶解紫杉醇；
S3，向S2溶解得到的溶液中加入蓖麻油聚烃氧酯(35)和剩余的无水乙醇，混匀；
S4，加入pH值调节剂，其中pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，加入pH值调节剂至溶液pH值为3；
S5，除菌过滤；
S6，检测合格后分装，具体的分装是将检测合格的药液经灌装机分装于经高温灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每瓶药液量为5ml，每瓶药液中紫杉醇的含量为30mg。
实施例2
一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和pH调节剂组成，各成分的含量为：
紫杉醇 31.5g
无水乙醇 2625ml
蓖麻油聚烃氧酯(35) 2625ml。
pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，所述醋酸乙醇溶液由醋酸和无水乙醇按体积比1:2配制而成。
一种制备紫杉醇注射液的方法，包括如下步骤：
S1，按各成分的含量进行称量，备用；
S2，取无水乙醇总量的1/4溶解紫杉醇；
S3，向S2溶解得到的溶液中加入蓖麻油聚烃氧酯(35)和剩余的无水乙醇，混匀；
S4，加入pH值调节剂，其中pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，加入pH值调节剂至溶液pH值为5；
S5，除菌过滤；
S6，检测合格后分装，具体的分装是将检测合格的药液经灌装机分装于经高温灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每瓶药液量为5ml，每瓶药液中紫杉醇的含量为30mg。
实施例3
一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和pH调节剂组成，各成分的含量为：
紫杉醇 30g
无水乙醇 2500ml
蓖麻油聚烃氧酯(35) 2500ml。
pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，所述醋酸乙醇溶液由醋酸和无水乙醇按体积比1:2配制而成。
一种制备紫杉醇注射液的方法，包括如下步骤：
S1，按各成分的含量进行称量，备用；
S2，取无水乙醇总量的1/4溶解紫杉醇；
S3，向S2溶解得到的溶液中加入蓖麻油聚烃氧酯(35)和剩余的无水乙醇，混匀；
S4，加入pH值调节剂，其中pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，加入pH值调节剂至溶液pH值为4；
S5，除菌过滤；
S6，检测合格后分装，具体的分装是将检测合格的药液经灌装机分装于经高温灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每瓶药液量为5ml，每瓶药液中紫杉醇的含量为30mg。
对实施例1-3中制备得到的紫杉醇注射液进行质量检测，检测项目及结果如表1所示，其中表1中各检测项目及标准为企业内部标准，其编制依据为《中国药典》2015年版二部，：
表1
Figure BDA0002281978490000061
表1中有关物质的检测方法为：分别取例1-3中制备得到的注射液适量，分别用乙醇定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取紫杉醇适量，分别用乙醇定量稀释制成每1ml中约含紫杉醇2.5微克、0.5微克，作为对照溶液(1)与对照溶液(2)；另取紫杉醇、三尖杉宁碱(杂质Ⅰ)、7-表-10-去乙酰基紫杉醇(杂质Ⅱ)与7-表-紫杉醇(杂质Ⅲ)对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml含紫杉醇0.5mg、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ各2.5微克与杂质Ⅲ为25微克的溶液作为系统适用性溶液。按照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，初始流动相为乙腈-水(40:60)，待紫杉醇主峰洗脱完毕后(约35分钟)，立即按表2进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.5ml，柱温为30℃；检测波长为227nm。取系统适用性溶液与对照溶液(2)各10微升，分别注入液相色谱仪，系统适用性溶液色谱图中紫杉醇峰与杂质Ⅱ峰之间的分离度应大于1.2，对照溶液(2)色谱图中紫杉醇峰的信噪比应不小于10.精密量取供试品溶液和对照溶液(1)各10微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ(杂质Ⅰ峰面积乘以校正因子1.26)与其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液(1)主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液(1)主峰面积的4倍(2.0％)。供试品溶液色谱图中相对保留时间小于0.12的色谱峰和保留时间大于杂质Ⅲ峰的色谱峰忽略不计。
表2
时间(分钟) 乙腈(％) 水(％)
0 40 60
25 80 20
35 40 60
45 40 60
表1中细菌内毒素的检测：分别取例1-3中的注射液，加内毒素检查用水稀释制成每1ml中含紫杉醇0.15mg或更低浓度，依法检查(通则1143)，每1mg紫杉醇中含内毒素的量应小于0.40EU。
表1中含量测定：用内容量移液管精密量取例1-3中的注射液各2ml，分别置于100ml两瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫杉醇含量项下的色谱条件，精密量取10微升，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取紫杉醇对照品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含紫杉醇约0.12mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
上述实施例1-3所用紫杉醇是通过如下步骤制备得到的，本发明的改进点还在于对紫杉醇的制备方法进行了改进，具体如下：
A.将云南红豆杉的树皮或枝叶作为原料在50～55℃条件下烘干，再粉碎至粒径为500目；
B.将粉碎后的原料加入混合溶液中进行浸泡15～30min，所述混合溶液是由占原料重量1％的乙酸、占原料重量2％的丙酮、占原料重量10％的异丙醇及1倍原料重量的蒸馏水组成；
C.将浸泡后的原料置于超声装置中，再次加入原料重量2倍的异丙醇进行超声处理，超声的频率为15KHz、温度为50～55℃，超声时间为8～12h；
D.超声处理结束后先过滤，滤渣用占滤渣重量50％的蒸馏水进行冲洗，冲洗液与滤液合并后减压浓缩至体积减少50％，得到浓缩液，减压浓缩的温度控制在55℃，真空控制在-0.05～-0.06MPa；
E.浓缩液经D-101树脂柱上柱后用浓度为90％的乙醇溶液进行洗脱，收集洗脱液；
F.洗脱液中加入洗脱液质量2倍的溶剂，所述溶剂由异丙醇和二氯甲烷以体积比1：3组成，加入溶剂后以20r/min的搅拌速度搅拌10～12h，过滤即得到紫杉醇结晶，最后在55℃条件下烘干即得到成品的紫杉醇。
上述紫杉醇的制备方法主要改进点在于步骤A中将原料烘干并粉碎至较小的粒径，使得在后续处理过程中原料中的紫杉醇能较大程度的分离出来，步骤B中使用混合溶液对原料进行浸泡后步骤C超声处理，超声处理条件的设置使得原料中的紫杉醇能全部溶解在溶液中，步骤E经树脂吸附解析后能将溶液中的紫杉醇与其他杂质(如三尖杉宁碱、7-表-紫杉醇等)较好的分离开来，提高了终产品紫杉醇的纯度，步骤F中进一步对紫杉醇洗脱液进行结晶处理，溶剂的选择及结晶条件的设置共同作用使得紫杉醇与其他杂质更好的分离开来，紫杉醇以晶体的形式析出，最终得到纯度极高的紫杉醇。上述得到的紫杉醇中紫杉醇的含量能达到99.98％以上。
使用本发明紫杉醇制备方法制备得到的紫杉醇为原料制备紫杉醇注射液可使得紫杉醇注射液中各杂质含量大幅降低，达到上述实施例1-3中的产品质量效果；而使用与本发明紫杉醇制备方法不同的方法得到的紫杉醇或市售的紫杉醇制备得到的紫杉醇注射液中各杂质的含量均比本发明实施例1-3中的含量高，且紫杉醇注射液中紫杉醇含量不稳定。

Claims (7)

1.一种紫杉醇注射液，其特征在于：由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯（35）和pH调节剂组成，每3g±5％的紫杉醇需配合加入250ml±5％的无水乙醇和250ml±5％的蓖麻油聚烃氧酯（35）。
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇注射液，其特征在于：每3g的紫杉醇需配合加入250ml的无水乙醇和250ml的蓖麻油聚烃氧酯（35）。
3.根据权利要求1-2任一项所述的一种紫杉醇注射液，其特征在于：所述pH值调节剂为醋酸乙醇溶液。
4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇注射液，其特征在于：所述醋酸乙醇溶液由醋酸和无水乙醇按体积比1:2配制而成。
5.一种制备权利要求3所述的紫杉醇注射液的方法，其特征在于包括如下步骤：
S1，按各成分的含量进行称量，备用；
S2，取无水乙醇总量的1/4～1/3溶解紫杉醇；
S3，向S2溶解得到的溶液中加入蓖麻油聚烃氧酯（35）和剩余的无水乙醇，混匀；
S4，加入pH值调节剂；
S5，除菌过滤；
S6，检测合格后分装。
6.根据权利要求5所述的一种制备紫杉醇注射液的方法，其特征在于：S4中pH值调节剂为醋酸乙醇溶液，加入pH值调节剂至溶液pH值为3～4。
7.根据权利要求5所述的一种制备紫杉醇注射液的方法，其特征在于：S6分装是将检测合格的药液经灌装机分装于经高温灭菌的低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，每瓶药液量为5ml，每瓶药液中紫杉醇的含量为30mg。
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