CN110840832A - 一种塞替派注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种塞替派注射液及其制备方法，该塞替派注射液的注射溶剂为二甲基亚砜，每mL二甲基亚砜内含有5‑15mg的塞替派，所述塞替派的含水量低于0.1％；该注射液具有非常好的性状，采用二甲基亚砜为注射溶剂且严格控制塞替派的含水量可以显著提高塞替派注射液的稳定性。

Description

一种塞替派注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种塞替派注射液及其制备方法。
背景技术
塞替派(Thiotepa)，化学名为1,1’1”-硫次膦基三氮丙啶，结构如下：
Figure BDA0002261542910000011
塞替派是一种多功能烷化剂，由美国Cyanamid公司研发。用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤的治疗。
塞替派遇水不稳定，市场上存在的塞替派注射液均为无菌聚乙二醇-400的油状无色粘稠澄明液，且塞替派对高温不稳定，需要在冷处(2-10℃)条件贮存。聚乙二醇-400为黏稠液体，其流动性差，因此降低了塞替派在聚乙二醇-400内的分散性，室温调节下，分子间易发生聚合反应，进而影响了塞替派注射液的稳定性。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种塞替派注射液及其制备方法。
本发明其中一个方案提供一种塞替派注射液，该注射液的注射溶剂为二甲基亚砜，每mL二甲基亚砜内含有5-15mg的塞替派，所述塞替派的含水量低于0.1％。
进一步改进的方案中，所述塞替派的粒径为50-100μm
进一步改进的方案中，所述塞替派的粒径为74μm。
本发明另一方案提供一种塞替派注射液的制备方法，该制备方法包括如下步骤：将塞替派干燥至含水量低于0.1％，然后通入氮气至饱和，保持10-15min后，加入二甲基亚砜，制得每mL二甲基亚砜内含有5-15mg的塞替派，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持10-15min，除菌过滤，罐装。
进一步改进的方案中，所述将塞替派干燥至含水量低于0.1％具体操作为：将塞替派于-30℃至-20℃冻存保藏30-60min；然后置于2-10℃的油浴锅内，减压干燥至塞替派含水量低于0.1％。
进一步改进的方案中，将含水量为0.8-1.2％的塞替派于-30℃至-20℃冻存保藏。
进一步改进的方案中，除菌过滤为经0.22μm PTEF材质滤膜除菌过滤。
在筛选合适的塞替派粒径时，可通过常规的研磨法制备适合粒径的塞替派。
本发明提供一种塞替派注射液及其制备方法，该塞替派注射液具有非常好的性状，采用二甲基亚砜为注射溶剂且严格控制塞替派的含水量可以显著提高塞替派注射液的稳定性。
具体实施方式
实施例1一种塞替派注射液
处方1：
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将0.5g塞替派于5℃油浴锅内减压干燥至含水量低于0.1％，然后通入氮气至饱和，保持10min后，加入100mL二甲基亚砜，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持15min，除菌过滤，罐装。
实施例2一种塞替派注射液
处方2：
Figure BDA0002261542910000032
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将1g塞替派于5℃油浴锅内减压干燥至含水量低于0.1％，然后通入氮气至饱和，保持15min后，加入100mL二甲基亚砜，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持10min，除菌过滤，罐装。
实施例3一种塞替派注射液
处方3：
Figure BDA0002261542910000033
塞替派的粒径为74μm。
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将1.5g塞替派于5℃油浴锅内减压干燥至含水量低于0.1％，然后通入氮气至饱和，保持12min后，加入100mL二甲基亚砜，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持12min，除菌过滤，罐装。
实施例4一种塞替派注射液
处方4：
Figure BDA0002261542910000041
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将含水量为1.2％的塞替派于-30℃冻存保藏45min；然后置于7℃的油浴锅内，减压干燥至塞替派含水量低于0.1％；然后通入氮气至饱和，保持15min后，加入二甲基亚砜，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持15min，经0.22μm PTEF材质滤膜除菌过滤，罐装。
实施例5一种塞替派注射液
处方5：
塞替派的粒径为74μm。
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将含水量为1％的塞替派于-20℃冻存保藏60min；然后置于2℃的油浴锅内，减压干燥至塞替派含水量低于0.1％；然后通入氮气至饱和，保持10min后，加入二甲基亚砜，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持10min，经0.22μm PTEF材质滤膜除菌过滤，罐装。
实施例6
处方6：
Figure BDA0002261542910000051
按照市售的方法制备。
实施例7
处方7：
Figure BDA0002261542910000052
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将1g塞替派于5℃油浴锅内减压干燥至含水量低于0.1％，然后通入氮气至饱和，保持10min后，加入100mL丙二醇，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持15min，除菌过滤，罐装。
实施例8
处方8：
Figure BDA0002261542910000053
Figure BDA0002261542910000061
该塞替派注射液制备方法包括如下步骤：
将1g塞替派于5℃油浴锅内减压干燥至含水量为0.2％，然后通入氮气至饱和，保持10min后，加入100mL丙二醇，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持15min，除菌过滤，罐装。
稳定性考察
将上述各处方的塞替派注射液于25℃恒温油浴内放置固定时间，检测各处方的相关指标(外观、有关物质、含量和含水量)，结果见表1和表2。
表1各处方相关指标的检测结果
Figure BDA0002261542910000062
Figure BDA0002261542910000071
表中，“-”表示无色澄明溶液，“+”表示无色略有混浊；“++”表示淡黄色混浊。
从上表中可以看出，在25℃恒温油浴内放置10d，处方1、处方2和处方6的结果无显著性差异，且各项指标均合格，处方7和8出现混浊；当在25℃恒温油浴内放置20d，处方6的杂质含量和含水量均超过标准。由此得出，本发明提供的塞替派注射液选择二甲基亚砜作为注射溶剂可以一定程度上提高塞替派注射液的稳定性。
表2各处方相关指标的检测结果
Figure BDA0002261542910000072
Figure BDA0002261542910000081
表中，“-”表示无色澄明溶液，“+”表示无色略有混浊；“++”表示淡黄色混浊。
当在25℃恒温油浴内放置20d，处方3和处方4的各项指标均符合标准，当放置30d后，处方5的各项指标均符合标准。由此得出，控制塞替派的粒径，并通过冷冻处理使塞替派的含水量降低至0.1％以下，可以提高塞替派注射液的稳定性。

Claims (7)

1.一种塞替派注射液，其特征在于，所述注射液的注射溶剂为二甲基亚砜，每mL二甲基亚砜内含有5-15mg的塞替派，所述塞替派的含水量低于0.1％。
2.如权利要求1所述的塞替派注射液，其特征在于，所述塞替派的粒径为50-100μm。
3.如权利要求2所述的塞替派注射液，其特征在于，所述塞替派的粒径为74μm。
4.一种权利要求1所述的塞替派注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将塞替派干燥至含水量低于0.1％，然后通入氮气至饱和，保持10-15min后，加入二甲基亚砜，制得每mL二甲基亚砜内含有5-15mg的塞替派，搅拌均匀，继续通入氮气至饱和，保持10-15min，除菌过滤，罐装。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述将塞替派干燥至含水量低于0.1％具体操作为：
将塞替派于-30℃至-20℃冻存保藏30-60min；然后置于2-10℃的油浴锅内，减压干燥至塞替派含水量低于0.1％。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将含水量为0.8-1.2％的塞替派于-30℃至-20℃冻存保藏。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤为经0.22μm PTEF材质滤膜除菌过滤。
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WO2022038490A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-24 Shorla Pharma Ltd Stable formulations comprising thiotepa
US11975013B2 (en) 2020-08-17 2024-05-07 Shorla Pharma Ltd. Stable formulations comprising thiotepa

Non-Patent Citations (2)

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