CN110776576B - 生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法 - Google Patents

生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

提供一种生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的方法，该方法不需要任何特殊装置并且便于去除杂质。更具体地，提供一种生产HPMCAS的方法，包括在脂肪族羧酸存在下，用乙酰化剂和琥珀酰化剂酯化羟丙甲纤维素的酯化步骤，得到含有HPMCAS的反应产物溶液；通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀HPMCAS的沉淀步骤，得到沉淀的HPMCAS的悬浮液；用碱性物质中和所述悬浮液的中和步骤，得到中和的悬浮液；洗涤包含在所述中和的悬浮液中的HPMCAS的洗涤步骤，得到洗涤的HPMCAS。

Description

生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法。
背景技术
乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Hypromellose acetate succinate，以下也称为“HPMCAS”)是一种具有纤维素骨架的聚合物，其中具有通过引入甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)形成的醚结构以及通过引入乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COC2H4COOH)形成的酯结构。
HPMCAS被广泛使用，特别是在制药领域，如其中HPMCAS用作肠溶聚合物材料的包衣应用领域，以及其中HPMCAS与水溶性差的药物一起使用的固体分散体领域。因此，HPMCAS理想地含有最小化的杂质，因此在生产HPMCAS的方法中的洗涤步骤中有效去除反应试剂、副产物等是重要的。
例如，JP2015-512456A，其是WO2013/148154A的日本阶段公开版本，提出一种从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的方法，该方法包括以下步骤：使反应产物混合物与水接触；和使得到的水和反应产物混合物的混合物经受剪切速率至少为800s-1的剪切力。
发明内容
然而，JP2015-512456A中公开的方法需要安装高剪切装置，如转子-定子混合器、均化器、高剪切磨机或高剪切泵，以获得高剪切速率，导致设备复杂。另外，细粉状纤维素醚颗粒在洗涤过程中表现出差的过滤性，从而不能有效地除去杂质。
在这些情况下完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种生产HPMCAS的方法，该方法不需要任何特殊装置，并且便于除去杂质。
作为实现上述目的的深入研究的结果，本发明人发现，在生产HPMCAS的方法中，通过用碱性物质中和HPMCAS的悬浮液可以改善HPMCAS的过滤性和可洗性，并且已经完成了本发明。
在本发明的一个方面，提供一种生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，包括：在脂肪族羧酸存在下，用乙酰化剂和琥珀酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液的酯化步骤；通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，以得到沉淀的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的悬浮液的沉淀步骤；用碱性物质中和所述悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；以及洗涤包含在所述中和的悬浮液中的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，以得到洗涤的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的洗涤步骤。
根据本发明，可以在HPMCAS的生产方法中没有任何特殊设备的情况下改善HPMCAS的过滤性和可洗性，从而可以方便地生产杂质减少的HPMCAS。
具体实施方式
首先，将描述在生产HPMCAS的方法中在脂肪族羧酸存在下用乙酰化剂和琥珀酰化剂酯化羟丙甲纤维素的酯化步骤，以得到含有HPMCAS的反应产物溶液。
羟丙甲纤维素(Hypromellose，也称为羟丙基甲基纤维素，下文也缩写为“HPMC”)是一种非离子的水溶性纤维素醚。从获得具有低含量的不溶性纤维的HPMC的角度来看，HPMC的甲氧基的DS优选为1.10至2.20，更优选为1.40至2.00，还更优选为1.60至2.00。从获得具有低含量的不溶性纤维的HPMC的角度来看，HPMC的羟丙氧基的MS优选为0.10至1.00，更优选为0.20至0.80，还更优选为0.20至0.65。
术语“DS”代表取代度，并且是指纤维素的每个葡萄糖环单元的烷氧基数。术语“MS”代表摩尔取代，并且是指纤维素的每个葡萄糖环单元连接的羟基烷氧基的平均摩尔数。HPMC中的甲氧基的DS和羟丙氧基的MS都可以根据日本药典第17版中描述的测定程序确定的值来计算。
从酯化步骤期间的捏合性的角度来看，在HPMC的2质量％水溶液中确定的HPMC在20℃的粘度优选为1.0至30.0mPa·s，更优选为2.0至20.0mPa·s。在HPMC的2质量％水溶液中确定的20℃的粘度可以根据日本药典第17版中描述的用毛细管粘度计的粘度测量来确定。
所使用的HPMC可以通过本领域已知的方法合成，或者可以是商业产品。
脂肪族羧酸的实例包括具有2至4个碳原子的脂肪族羧酸，如乙酸、丙酸和丁酸。从经济的角度来看，乙酸是优选的。
从溶解HPMC和提高反应速率的角度来看，每摩尔HPMC使用的脂肪族羧酸的量优选为3.0至10.0摩尔，更优选为4.0至8.0摩尔。
乙酰化剂的实例包括乙酸酐和乙酰氯。从经济的角度来看，乙酸酐是优选的。
所使用的乙酰化剂的量没有特别限制，只要获得具有所需取代度的HPMCAS即可。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC 0.2至1.5摩尔，更优选为0.4至1.3摩尔。
琥珀酰化剂的实例包括琥珀酸酐和琥珀酰二氯。从经济的角度来看，琥珀酸酐是优选的。
所使用的琥珀酰化剂的量没有特别限制，只要获得具有所需取代度的HPMCAS即可。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC0.1至1.5摩尔，更优选为0.2至1.2摩尔。
酯化可以在催化剂存在下进行。从经济的角度来看，催化剂优选为羧酸的碱金属盐，如乙酸钠。催化剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售催化剂。
考虑到HPMCAS的所需取代度，可以适当选择催化剂的量。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC 0.1至2.0摩尔，更优选为0.3至1.9摩尔。
从反应效率的角度来看，酯化优选使用配备有双轴搅拌器的捏合反应器进行。从反应速率的角度来看，酯化步骤中的反应温度优选为60至120℃，更优选为60至100℃。从获得具有所需取代度的HPMCAS的角度来看，酯化步骤中的反应时间优选为2至8小时，更优选为3至6小时。
酯化反应后，可以向含有HPMCAS的反应产物溶液中加入任选的水，以处理未反应的乙酰化剂和琥珀酰化剂，得到含有HPMCAS的后处理的反应产物溶液。在下文中，酯化后用水处理也称为“后处理”。
加入的水的量在不引起HPMCAS沉淀的范围内，并且从防止由于HPMCAS沉淀导致的可运输性降低的角度来看，相对于100质量份的起始HPMC，优选为10质量份至小于250质量份，更优选为50至200质量份。
接下来，将描述通过将含有HPMCAS的反应溶液与水混合，沉淀HPMCAS，以得到沉淀的HPMCAS的悬浮液的沉淀步骤。
从控制悬浮液中HPMCAS颗粒的尺寸的角度来看，水的温度优选为5至40℃。
从控制悬浮液中HPMCAS的粒径的角度来看，相对于酯化步骤中使用的100质量份HPMC，所用水的量优选为250至6000质量份，更优选为300至5000质量份。
含有HPMCAS的反应溶液与水的混合没有特别限制，可以通过本领域已知的任何方法进行。
接下来，将描述用碱性物质中和含有HPMCAS的悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤。
被中和的物质包括，例如，用作反应溶剂的脂肪族羧酸、在用乙酸酐乙酰化HPMC期间作为副产物产生的乙酸、以及通过未反应的乙酸酐和琥珀酸酐各自的水解产生的乙酸和琥珀酸。
碱性物质的实例可包括能够中和含有HPMCAS的悬浮液的任何物质。可以使用碱性无机化合物和/或碱性有机化合物。碱性物质可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售的碱性物质。
碱性无机化合物的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁和氢氧化钙；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾。碱性有机化合物的实例包括氨和胺，如吡啶、精氨酸和赖氨酸。
从经济的角度来看，碱性物质优选为氢氧化钠等碱金属氢氧化物。
碱性物质的使用量没有特别限制，可以是使含有HPMCAS的中和的悬浮液的pH值在如下所述的范围内的量。例如，相对于脂肪族羧酸、乙酰化剂和琥珀酰化剂的总摩尔数，该量可以优选为大于0摩尔％至90摩尔％，更优选为大于10摩尔％至80摩尔％。
当碱性物质是固体时，它可以原样以固体形式加入，或者可以与能够溶解碱性物质的溶剂一起加入，或者可以在溶解在溶剂中后以溶液形式加入。
例如，氢氧化钠可以溶解在水中，然后作为氢氧化钠水溶液使用。从其处理的角度来看，氢氧化钠水溶液的浓度优选为3.0至55.0质量％。从其处理的角度来看，氢氧化钠水溶液的温度优选为5至40℃。
在中和步骤中，将含有HPMCAS的悬浮液与碱性物质混合，得到含有HPMCAS的中和的悬浮液。
从提高HPMCAS的过滤性和可洗性的角度来看，含有HPMCAS的中和的悬浮液的pH值优选为2.00至6.90，更优选为3.00至6.50，还更优选为4.10至5.50，进一步优选为4.20至5.00。HPMCAS具有琥珀酰基(-COC2H4COOH)，因此当其例如用氢氧化钠中和时，形成钠盐(-COC2H4COONa)，从而使HPMCAS成为水溶性的。为避免这种情况，pH优选在酸性侧。即使发生部分溶解，也可以通过添加酸来沉淀HPMCAS。
应当注意，含有HPMCAS的中和的悬浮液的pH值可以通过日本药典第17版中“通用测试、工艺和装置：2.物理方法；pH确定”中描述的程序来确定。
沉淀步骤和中和步骤可以同时进行。换句话说，可以在进行沉淀步骤的同时进行中和步骤，或者可以在进行中和步骤的同时进行沉淀步骤。
更具体地，例如，含有HPMCAS的反应产物溶液可以与碱性物质的水溶液混合以同时引起中和及沉淀，或者含有HPMCAS的反应产物溶液可以与水混合以引起HPMCAS的沉淀，同时添加碱性物质以实现中和。
接下来，将描述洗涤包含在中和的悬浮液中的HPMCAS，以得到洗涤的HPMCAS的洗涤步骤。
洗涤方法没有特别限制。洗涤方法的实例包括具有以下步骤的方法：将中和的悬浮液进行诸如离心、过滤或倾析等处理，得到粗HPMCAS；将粗HPMCAS分散在水中，同时用搅拌器搅拌；然后，例如，通过离心或过滤除去用于洗涤的水；包括使粗HPMCP经受连续水流的步骤的方法；和包括用水重复替换含有HPMCAS的中和的悬浮液中的一部分液体的步骤的方法。
离心或过滤可以用配备有筛网或滤布的设备进行。
筛网可以由金属、玻璃或陶瓷材料中的任何一种制成。从耐久性的角度来看，它优选地由诸如不锈钢、铝和铁的金属制成。筛网可以是任何形式，只要它具有可以通过其进行过滤的开口即可。筛网的实例包括金属网、冲孔板和模制树脂网。从过滤性的角度来看，冲孔板是优选的。
筛网的筛孔尺寸可根据粗HPMCAS的粒径适当选择。从最小化粗HPMCAS的损失的角度来看，网孔尺寸优选在40至2000μm的范围内。考虑到反应产物溶液的量和过滤速度，可以适当地选择筛网的过滤面积。从过滤速度的角度来看，其优选为0.001至1000m2。
从便于过滤和干燥的角度来看，粗HPMCAS的平均粒径优选为50至5000μm。粗HPMCAS的平均粒径可通过日本工业标准JISZ8815中描述的湿筛分方法来确定。
例如通过离心或过滤获得的粗HPMCAS的水含量，基于粗HPMCAS的总质量，优选为大于10％至小于100％。HPMCAS的含水量可通过日本药典第17版中的“一般测试、工艺和装置；2.物理方法”下的“2.41干燥失重测试”的程序确定。更具体地，HPMCAS的水含量被定义为[{(HPMCAS的总质量)-(HPMCAS的绝对干质量)}/(HPMCAS的总质量)]×100％，其中“HPMCAS的总质量”是指通过根据日本药典第17版中“2.41干燥失重测试”的程序确定的HPMCAS的精确质量，其中“HPMCAS的绝对干质量”是指根据日本药典第17版中“2.41干燥失重测试”中描述的程序确定的干燥HPMCAS的质量。可以通过用“粗HPMCAS”替换术语“HPMCAS”以相同的方式确定粗HPMCAS的水含量。
从有效去除HPMCAS中的杂质的角度来看，用于洗涤的水的温度优选为5℃至40℃。
用于洗涤的水的量可以根据具体的洗涤方法而变化。例如，当洗涤通过离心或过滤获得的粗HPMCAS时，从获得低杂质的HPMCAS的角度来看，相对于通过离心或过滤获得的100质量份的粗HPMCAS，水的使用量优选为200至20000质量份。
从有效去除HPMCAS中的杂质的角度来看，用于洗涤的水可含有任选的碱性物质。
搅拌器可以是具有至少一个旋转叶轮并且能够均匀分散HPMCAS的任何搅拌器。叶轮可以是桨、带或锚的形式。
从防止HPMCAS沉淀的角度来看，搅拌期间叶轮的圆周速度优选为0.2至100.0m/s。从均匀分散HPMCAS的角度来看，搅拌时间段优选为5至300分钟。
可以选择洗涤次数以获得所需纯度的HPMCAS。从生产率的角度来看，洗涤次数优选为1至30次。
由此获得的HPMCAS可任选地被干燥。从防止HPMCAS凝结的角度来看，干燥温度可以优选为40至100℃，更优选为40至80℃。从防止HPMCAS凝结的角度来看，干燥时间段可以优选为1至20小时，更优选为3至15小时。
HPMCAS的甲氧基的DS优选为1.10至2.20，更优选为1.40至2.00，还更优选为1.60至2.00。
HPMCAS的羟丙氧基的MS优选为0.10至1.00，更优选为0.20至0.80，还更优选为0.20至0.65。
HPMCAS的乙酰基的DS优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，还更优选为0.20至0.80。
HPMCAS的琥珀酰基的DS优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，还更优选为0.10至0.60。
从溶解性的角度来看，HPMCAS的乙酰基的DS与琥珀酰基的DS之比优选为0.50至4.00，更优选为0.80至3.70。
应当注意，HPMCAS中甲氧基、羟丙氧基、乙酰基和琥珀酰基各自的摩尔取代度可以通过根据日本药典第17版的官方专著中标题“乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯”下描述的方法测得的值计算来确定。
HPMCAS浓度为2质量％的含HPMCAS的0.43质量％氢氧化钠水溶液在20℃的粘度优选为1.0至10.0mPa·s，更优选为1.5至5.0mPa·s。HPMCAS浓度为2质量％的含HPMCAS的0.43质量％氢氧化钠水溶液在20℃的粘度可以根据日本药典第17版的官方专著中标题“乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯”下描述的方法确定。
实施例
将参考以下实施例和比较例进一步描述本发明。不应解释为本发明限于或通过实施例限制。
实施例1
在配备有双轴搅拌器的5L捏合反应器中加入：860.0g的HPMC，其DS(甲氧基)为1.84，MS(羟丙氧基)为0.24，并且在2质量％水溶液中确定的在20℃的粘度为3.0mPa·s；1376.0g的乙酸；510.0g的乙酸酐；115.0g的琥珀酸酐；和372.6g的乙酸钠，并且在85℃搅拌5小时，得到3233.6g含有HPMCAS的反应产物溶液。然后，将963.2g的水加入到反应产物溶液中，得到4196.8g的含有HPMCAS的后处理的反应产物溶液。表1示出用于酯化反应的试剂之间的等价关系。
将50克含有HPMCAS的后处理反应产物溶液与150克5.7质量％13.5℃的NaOH水溶液混合，同时进行沉淀和中和步骤，得到含有HPMCAS的中和的悬浮液。中和的悬浮液的pH值为4.96，洗涤前的粗HPMCAS的平均粒径(D50)为417μm。
HPMCAS的平均粒径根据日本工业标准JIS Z 8815中描述的湿筛分测试方法确定。更具体地，基于筛孔尺寸被指定为纵轴而留在筛上的累积质量百分比(％)被指定为横轴的图表确定平均粒径。平均粒径是留在筛上的50％累积质量百分比的水平线与由最接近50％累积质量百分比并且50％累积质量百分比插入其间的两个绘图点形成的线之间的交叉点处的筛孔尺寸的值。通过使用以下方法从留在每个筛上的粗HPMCAS的质量计算留在每个筛上的累积质量百分比(％)，该方法为将含有HPMCAS的悬浮液倒在顶筛上，然后对留在顶部筛上的HPMCAS施加连续流动的纯水，直到通过顶部筛的液体变得透明，然后从顶部向留在第二筛上的HPMCAS施加连续流动的纯水，直到通过第二筛的液体变得透明，然后以相同的方式从上到下依次对留在每个筛上的HPMCAS施加连续流动的纯水，然后将留在每个筛上的粗HPMCAS转移到称重容器中。每个筛具有平纹织网，并且具有直径为200mm的圆柱形状。这些筛的开口尺寸分别为4000μm、1700μm、1000μm、500μm、250μm、177μm、150μm、106μm和75μm。使用手动湿筛分方法。
接下来，用开口尺寸为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤中和的悬浮液，直至不再得到滤液，得到70g的粗HPMCAS。还测量了从开始将中和的悬浮液倒在筛网上到不再得到滤液的结束之间的时间。通过过滤获得的粗HPMCAS具有82％的水含量。
将通过过滤获得的粗HPMCAS分散在600g的13.5℃的水中，用具有旋转桨状叶轮的搅拌器以0.65m/s的圆周速度搅拌10分钟，然后用开口尺寸为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤，直至不再得到滤液。然后，重复该洗涤程序两次，得到含有HPMCAS的湿饼。将湿饼在鼓风干燥器中在50℃干燥12小时，得到干燥的HPMCAS。
根据日本药典第17版中描述的方法确定干燥的HPMCAS中琥珀酸和乙酸的含量。结果如表2中所示。
实施例2
以与实施例1中相同的方式获得含有HPMCAS的后处理的反应产物溶液。将50克含有HPMCAS的后处理的反应产物溶液与150g的13.5℃的水混合，得到沉淀的HPMCAS悬浮液。
将HPMCAS悬浮液与5.4g的49质量％的20℃的NaOH水溶液混合，得到含有HPMCAS的中和的悬浮液。中和的悬浮液的pH值为4.41，洗涤前的粗HPMCAS的平均粒径(D50)为415μm。
用开口尺寸为300μm筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤中和的悬浮液，直至不再得到滤液，得到63g的粗HPMCAS。测量从开始将中和的悬浮液倒在筛网上到不再得到滤液的结束之间的时间。通过过滤获得的粗HPMCAS具有80％的水含量。
将粗HPMCAS分散在600g的13.5℃的水中，用具有旋转桨状叶轮的搅拌器以0.65m/s的圆周速度搅拌10分钟，然后用开口尺寸为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤，直至不再得到滤液。然后，重复该洗涤程序两次，得到含有HPMCAS的湿饼。将湿饼在鼓风干燥器中在50℃干燥12小时，得到干燥的HPMCAS。
根据日本药典第17版中描述的方法确定干燥的HPMCAS中琥珀酸和乙酸的含量。结果如表2中所示。
实施例3
以与实施例2中相同的方式获得HPMCAS，不同之处在于，使用20℃的49质量％的NaOH水溶液，其量为14.5克，结果如表2中所示。
实施例4
以与实施例2中相同的方式获得HPMCAS，不同之处在于，使用20℃的49质量％的NaOH水溶液，其量为21.7克。结果如表2中所示。
比较例1
以与实施例1中相同的方式获得HPMCAS，不同之处在于，使用600g的13.5℃的水代替150g的13.5℃的5.7质量％NaOH水溶液，从而获得含有HPMCAS的未中和的悬浮液。洗涤前未中和的悬浮液中粗HPMCAS的平均粒径(D50)为420μm。结果如表2中所示。
发现通过对含有沉淀的HPMCAS的悬浮液进行中和处理可以减少过滤时间，尽管洗涤前中和的悬浮液中的粗HPMCAS的平均粒径几乎与洗涤前未中和的悬浮液中的粗HPMCAS的平均粒径相同。认为这是因为在乙酸存在下柔软且粘性的HPMCAS颗粒通过中和处理变得粘性较小，从而减少了过滤器堵塞。
担心由于具有羧基的HPMCAS的溶解，用碱性物质进行的中和处理可能会降低产率。然而，在实施例1至4中发现，过滤时间可以减少，同时相对于比较例1中的产率，产率保持在75％或更高的水平。
还发现通过对含有沉淀的HPMCAS的悬浮液进行中和处理，改善了除去羧酸化合物如乙酸和琥珀酸的可洗性。认为这是因为通过中和处理，HPMCAS颗粒变得粘性较小，从而防止颗粒彼此聚结，并且使杂质不易被捕获在颗粒中。认为改善可洗性的另一个因素是由于通过中和处理使羧酸化合物在水中的溶解度增加。
Figure BDA0002143633960000121

Claims (3)

1.一种生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，包括：
在脂肪族羧酸存在下，用乙酰化剂和琥珀酰化剂酯化羟丙甲纤维素的酯化步骤，得到含有乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液；
通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的沉淀步骤，得到沉淀的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的悬浮液；
用碱性物质中和所述悬浮液的中和步骤，得到pH值为4.10至5.50的中和的悬浮液；以及
洗涤包含在所述中和的悬浮液中的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的洗涤步骤，得到洗涤的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其中所述沉淀步骤和所述中和步骤同时进行。
3.根据权利要求1或2所述的生产乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其中所述碱性物质是碱金属氢氧化物。
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