CN110776575B - 生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)的方法，该方法不需要任何特殊装置，并且有助于去除杂质。更具体地，提供一种生产HPMCP的方法，包括：在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有HPMCP的反应产物溶液的酯化步骤；通过将反应产物溶液与水混合，沉淀HPMCP，以得到沉淀的HPMCP的悬浮液的沉淀步骤；用碱性物质中和悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；洗涤中和的悬浮液中含有的HPMCP，以得到洗涤的HPMCP的洗涤步骤。

Description

生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法
技术领域
本发明涉及生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法。
背景技术
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hypromellose phthalate，以下也称为“HPMCP”)是具有纤维素骨架的聚合物，其具有通过引入甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)形成的醚结构，以及通过引入羧基苯甲酰基(-COC6H4COOH)形成的酯结构。
HPMCP被广泛使用，特别是在制药领域，例如将HPMCP用作肠溶聚合物材料的包衣应用领域，以及将HPMCP与水溶性差的药物一起使用的固体分散体领域。因此，HPMCP理想地含有最少的杂质，这使得在生产HPMCP的方法中的洗涤步骤中有效地除去反应试剂、副产物等是重要的。
例如，JP2004-527619A，其是WO2002/085949A的日本阶段公开版本，提出了HPMCP的以下纯化方法。相对于1重量％的用于反应的羟丙基甲基纤维素，将2至4重量％的选自水或具有1至5个碳原子的低级醇的流化溶剂加入到反应产物混合物中并搅拌。将得到的产物混合物通过喷嘴喷入到10至20重量％的水中，喷嘴的空气或氮气加压速度为3至8L/min，然后搅拌、过滤并干燥。
发明内容
然而，JP2004-527619A中公开的方法需要大量的反应混合物通过喷嘴，由于喷嘴被反应混合物堵塞的风险，考虑到生产率，这是不希望的。另外，该方法需要喷嘴和加压装置，导致设备复杂化。
在这些情况下完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种生产HPMCP的方法，该方法不需要任何特殊装置，并且便于除去杂质。
作为实现上述目的的深入研究的结果，发明人发现，通过在生产HPMCP的方法中用碱性物质中和HPMCP的悬浮液，可以提高HPMCP的可洗性，从而完成了本发明。
在本发明的一个方面，提供一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括：在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的反应产物溶液的酯化步骤；通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的悬浮液的沉淀步骤；用碱性物质中和所述悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤；洗涤所述中和的悬浮液中含有的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到洗涤的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的洗涤步骤。
根据本发明，在该HPMCP的生产方法中，可以没有任何特殊设备的情况下改善HPMCP的可洗性，从而可以方便地生产杂质减少的HPMCP。
具体实施方式
首先，将描述生产HPMCP的方法中的酯化步骤。在该步骤中，通过在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，得到HPMCP的反应产物溶液。
羟丙甲纤维素(Hypromellose，也称为羟丙基甲基纤维素，下文也缩写为“HPMC”)是非离子的水溶性纤维素醚。从获得具有低含量不溶性纤维的HPMC的角度来看，HPMC的甲氧基DS优选为1.10至2.20，更优选为1.40至2.00，还更优选为1.60至2.00。从获得具有低含量不溶性纤维的HPMC的角度来看，HPMC的羟丙氧基的MS优选为0.10至1.00，更优选为0.20至0.80，还更优选为0.20至0.65。
术语“DS”代表取代度，并且是指纤维素的每个葡萄糖环单元的烷氧基数。术语“MS”代表摩尔取代，并且是指纤维素的每个葡萄糖环单元连接的羟基烷氧基的平均摩尔数。HPMC中的甲氧基的DS和羟丙氧基的MS都可以根据日本药典第17版中描述的确定方法确定的值计算。
从酯化步骤中的捏合性的角度来看，在HPMC的2质量％水溶液中确定的HPMC在20℃的粘度优选为1.0至30.0mPa·s，更优选为2.0至20.0mPa·s。在HPMC的2质量％水溶液中确定的在20℃的粘度可以根据日本药典第17版中描述的毛细管粘度计的粘度测量来确定。
要使用的HPMC可以通过本领域已知的方法合成，或者可以是商业产品。
脂肪族羧酸的实例包括具有2至4个碳原子的脂肪族羧酸，如乙酸、丙酸和丁酸。从经济的角度来看，优选乙酸。
从溶解HPMC和提高反应速率的角度来看，每摩尔HPMC使用的脂肪族羧酸的量优选为3.0至10.0摩尔，更优选为4.0至8.0摩尔。
羧基苯甲酰化剂的实例包括邻苯二甲酰卤，如邻苯二甲酰氯；邻苯二甲酸单烷基酯，如邻苯二甲酸单甲酯和邻苯二甲酸单乙酯；以及邻苯二甲酸酐。从经济的角度来看，优选邻苯二甲酸酐。
所用羧基苯甲酰化剂的量不受特别限制，只要获得具有所需取代度的HPMCP即可。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC0.1至1.5摩尔，更优选为0.3至1.2摩尔
酯化可以在催化剂存在下进行。从经济的角度来看，催化剂优选为羧酸的碱金属盐，例如乙酸钠。催化剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售催化剂。
考虑到所需的HPMCP取代度，可以适当选择催化剂的量。从反应效率的角度来看，优选为每摩尔HPMC 0.1至2.0摩尔，更优选为0.3至1.9摩尔。
酯化也可以在解聚剂的存在下进行。从经济的角度来看，解聚剂优选为氯酸的碱金属盐，如氯酸钠。解聚剂可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售的解聚剂。
考虑到所需的HPMCP聚合度，可以适当选择解聚剂的量。从防止粘度显著降低的角度来看，优选为每摩尔HPMC 0.01至0.20摩尔，更优选为0.02至0.10摩尔。
从反应效率的角度来看，酯化优选使用配备有双轴搅拌器的捏合反应器进行。从反应速率的角度来看，酯化步骤中的反应温度优选为60至120℃，更优选为60至100℃。从获得具有所需取代度的HPMCP的角度来看，酯化步骤中的反应时间优选为2至8小时，更优选为3至6小时。
在酯化反应后，可以向含有HPMCP的反应产物溶液中加入任选的水，以处理未反应的羧基苯甲酰化剂，得到含有HPMCP的后处理的反应产物溶液。在下文中，酯化后用水处理也称为“后处理”。
加入的水的量在不引起HPMCP沉淀的范围内，并且从防止由于HPMCP沉淀导致的可移植性降低的角度来看，相对于100质量份的起始HPMC，优选为10质量份至小于250质量份，更优选为50至200质量份。
接下来，将描述通过将含有HPMCP的反应产物溶液与水混合，沉淀HPMCP，以得到沉淀的HPMCP的悬浮液的沉淀步骤。
从生产率的角度来看，水的温度优选为5至40℃。
从获得低杂质的HPMCP的角度来看，相对于酯化步骤中使用的100质量份的HPMC，所用水的量优选为250至6000质量份，更优选为300至5000质量份。
含有HPMCP的反应产物溶液与水的混合没有特别限制，可以通过本领域已知的任何方法进行。
接下来，将描述用碱性物质中和含有HPMCP的悬浮液，以得到中和的悬浮液的中和步骤。
被中和的物质包括，例如，用作反应溶剂的脂肪族羧酸，和通过未反应的邻苯二甲酸酐的水解产生的邻苯二甲酸。
碱性物质的实例可包括能够中和含有HPMCP的悬浮液的任何物质。可以使用碱性无机化合物和/或碱性有机化合物。碱性物质可以单独使用，也可以两种以上组合使用。可以使用市售的碱性物质。
碱性无机化合物的实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁和氢氧化钙；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾。碱性有机化合物的实例包括氨和胺，如吡啶、精氨酸和赖氨酸。
从经济性的角度来看，碱性物质优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，或碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠。
碱性物质的使用量没有特别限制，可以是使得含有HPMCP的中和的悬浮液的pH值在如下所述的范围内的量。例如，相对于所使用的脂肪族羧酸和羧基苯甲酰化剂的总摩尔数，该量可以优选为大于0摩尔％至80摩尔％，更优选为大于10摩尔％至70摩尔％。
当碱性物质是固体时，它可以以原样的固体形式加入，或者可以与能够溶解该碱性物质的溶剂一起加入，或者可以在溶剂中溶解后以溶液形式加入。
例如，氢氧化钠可以溶解在水中，然后用作氢氧化钠水溶液。从其处理的角度来看，氢氧化钠水溶液的浓度优选为0.5至55质量％。从其处理的角度来看，氢氧化钠水溶液的温度优选为5至40℃。
在中和步骤中，将悬浮液与碱性物质混合，得到含有HPMCP的中和的悬浮液。
从获得低杂质的HPMCP的角度来看，含有HPMCP的中和的悬浮液的pH值优选为2.00至6.90，更优选为3.00至6.50，还更优选为3.90至5.00，进一步更优选为4.50至4.80。HPMCP具有羧基苯甲酰基(-COC6H4COOH)，因此当其被例如用氢氧化钠中和时，形成钠盐(-COC6H4COONa)，从而使HPMCP可溶于水。为避免这种情况，pH优选在酸性侧。即使发生部分溶解，也可以通过添加酸来沉淀HPMCP。
应当注意，含有HPMCP的中和的悬浮液的pH值可以通过日本药典第17版中的“一般测试、工艺和装置；2.物理方法”下的“2.54pH确定”中描述的程序确定。
沉淀步骤和中和步骤可以同时进行。换句话说，可以在进行沉淀步骤的同时进行中和步骤，或者可以在进行中和步骤的同时进行沉淀步骤。
更具体地，例如，含有HPMCP的反应产物溶液可以与碱性物质的水溶液混合，以同时引起中和及沉淀，或者含有HPMCP的反应产物溶液可以与水混合，以在添加碱性物质实现中和的同时引起HPMCP沉淀。
接下来，将描述洗涤包含在中和的悬浮液中的HPMCP的洗涤步骤，以得到洗涤的HPMCP。
洗涤方法没有特别限制。洗涤方法的实例包括具有以下步骤的方法：对中和的悬浮液进行诸如离心、过滤或倾析等处理，得到粗HPMCP；将粗HPMCP分散在水中，同时用搅拌器搅拌；然后，例如通过离心或过滤除去用于洗涤的水；包括使粗HPMCP经受连续水流的步骤的方法；以及包括用水重复替换含有HPMCP的中和的悬浮液中的一部分液体的步骤的方法。
离心或过滤可以用配有筛网或滤布的设备进行。
筛网可以由金属、玻璃或陶瓷材料中的任何一种制成。从耐久性的角度来看，它优选地由诸如不锈钢、铝或铁的金属制成。筛网可以是任何形式，只要它具有可以通过其进行过滤的开口即可。筛网的实例包括金属网、冲孔板和模制树脂网。从过滤性的角度来看，冲孔板是优选的。
筛网的筛孔尺寸可根据粗HPMCP的尺寸适当选择。从最小化粗HPMCP的损失的角度来看，筛孔尺寸优选在40至2000μm的范围内。考虑到反应产物溶液的量和过滤速度，可以适当地选择筛网的过滤面积。从过滤速度的角度来看，优选0.001至1000平方米。
例如通过离心或过滤获得的粗HPMCP，基于粗HPMCP的总质量，具有优选10至小于100％的水含量。HPMCP的水含量可以根据日本药典第17版中的“一般测试、工艺和装置；2.物理方法”下的“2.41干燥失重测试”中描述的程序确定。更具体地，HPMCP的水含量被定义为[{(HPMCP的总质量)-(HPMCP的绝对干质量)}/(HPMCP的总质量)]×100％，其中“HPMCP的总质量”是指日本药典第17版中的“2.41干燥失重测试”中描述的程序确定的HPMCP的精确质量，“绝对干质量”是指根据日本药典第17版中的“2.41干燥失重测试”中描述的程序确定的HPMCP的质量。通过用“粗HPMCP”代替术语“HPMCP”，可以以相同的方式确定粗HPMCP的水含量。
从有效去除HPMCP中的杂质的角度来看，用于洗涤的水的温度优选为5℃至40℃。
用于洗涤的水的量可以根据具体的洗涤方法而变化。例如，当通过离心或过滤获得的粗HPMCP被洗涤时，从获得低杂质的HPMCP的角度来看，相对于通过离心或过滤获得的粗HPMCP的100质量份，水的用量优选为200至20000质量份。
从有效去除HPMCP中的杂质的角度来看，用于洗涤的水可含有任选的碱性物质。
搅拌器可以是具有至少一个旋转叶轮并且能够均匀分散HPMCP的任何搅拌器。叶轮可以是桨、带或锚的形式。
从防止HPMCP沉淀的角度来看，搅拌期间叶轮的圆周速度优选为0.2至100.0m/s。从均匀分散HPMCP的角度来看，搅拌时间段优选为5至300分钟。
可以选择洗涤次数以获得所需纯度的HPMCP。从生产率的角度来看，洗涤次数优选为1至30次。
由此获得的HPMCP可任选地干燥。从防止HPMCP凝结的角度来看，干燥温度可以优选为40至100℃，更优选为40至80℃。从防止HPMCP凝结的角度来看，干燥时间段可以优选为1至20小时，更优选为3至15小时。
HPMCP的甲氧基的DS优选为1.10至2.20，更优选为1.40至2.00，还更优选为1.60至2.00。
HPMCP的羟丙氧基的MS优选为0.10至1.00，更优选为0.20至0.80，还更优选为0.20至0.65。
HPMCP的羧基苯甲酰基的DS优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，还更优选为0.40至0.80。
应当注意，HPMCP中甲氧基、羟丙氧基和羧基苯甲酰基各自的摩尔取代度可以根据日本药典第17版的法定药品正文(Official Monographs)中标题“羟丙甲纤维素”和“邻苯二甲酸羟丙甲纤维素”下的方法测得的值通过计算来确定。
在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(甲醇与二氯甲烷的质量比为1:1)中的HPMCP的10质量％溶液在20℃的粘度优选为10.0至300.0mPa·s，更优选为15.0至250.0mPa·s，还更优选为15.0至220.0mPa·s。在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(甲醇与二氯甲烷的质量比为1:1)中的HPMCP的10质量％溶液在20℃的粘度可以根据日本药典17版的官方专著中的标题“邻苯二甲酸羟丙甲纤维素”下描述的方法，用Ubbelohde粘度计确定。
实施例
将参考以下实施例和比较例进一步描述本发明。不应解释为本发明限于或由实施例限制。
实施例1
在配有双轴搅拌器的5L捏合反应器中加入：860.0g的HPMC，其DS(甲氧基)为1.87，MS(羟丙氧基)为0.24，并且在2质量％水溶液中中确定的20℃的粘度为6.0mPa·s；1418.0g的乙酸；720.3g的邻苯二甲酸酐；356.0g的乙酸钠和16.7g的氯酸钠，并在85℃搅拌5小时，得到3371.0g的含有HPMCP的反应产物溶液。然后，将1556.8g的水加入到反应产物溶液中，得到4927.8g的含有HPMCP的后处理的反应产物溶液。表1示出用于酯化反应的试剂之间的等价关系。
将50克的含有HPMCP的后处理的反应产物溶液与150克的0.9质量％的13.2℃的NaOH水溶液混合，同时进行沉淀和中和步骤，得到含有HPMCP的中和的悬浮液。中和的悬浮液的pH值为4.33。
通过每个开口为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤中和的悬浮液，直到不再得到滤液，得到52g的粗HPMCP。通过过滤获得的粗HPMCP具有75％的水含量。
将通过过滤得到的粗HPMCP分散在600g的13.2℃的水中，用具有旋转桨状叶轮的搅拌器以0.65m/s的圆周速度搅拌10分钟，然后通过每个开口为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤，直至不再得到滤液。然后，重复该洗涤程序两次，得到含有HPMCP的湿饼。将湿饼在鼓风干燥器中在50℃干燥12小时，得到干燥的HPMCP。
根据日本药典第17版中描述的方法确定干燥的HPMCP中邻苯二甲酸和乙酸的含量。结果如表2中所示。
实施例2
以与实施例1相同的方式获得含有HPMCP的后处理的反应产物溶液。将50克的含有HPMCP的后处理的反应产物溶液与150g的13.2℃的水混合，得到沉淀的HPMCP的悬浮液。
将该HPMCP悬浮液与2.7g的13.5℃的49.5质量％的NaOH水溶液混合，得到含有HPMCP的中和的悬浮液。中和的悬浮液的pH值为4.24。
通过每个开口为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤中和的悬浮液，直至不再得到滤液，得到54g的粗HPMCP。通过过滤获得的粗HPMCP具有76％的水含量。
将该粗HPMCP分散在600g的13.2℃的水中，用具有旋转桨状叶轮的搅拌器以0.65m/s的圆周速度搅拌10分钟，然后通过每个开口为300μm的筛网(过滤面积为10.2cm2的不锈钢冲孔板)过滤，直到不再得到滤液。然后，重复该洗涤程序两次，得到含有HPMCP的湿饼。将该湿饼在鼓风干燥器中在50℃干燥12小时，得到干燥的HPMCP。
根据日本药典第17版中描述的方法确定干燥的HPMCP中邻苯二甲酸和乙酸的含量。结果如表2中所示。
实施例3
以与实施例2中相同的方式获得干燥的HPMCP，不同之处在于，使用13.2℃的49质量％的NaOH水溶液，其量为4.9克。结果如表2中所示。
实施例4
以与实施例2中相同的方式获得干燥的HPMCP，不同之处在于，使用13.2℃的49质量％的NaOH水溶液，其量为6.5克。结果如表2中所示。
实施例5
以与实施例2中相同的方式获得干燥的HPMCP，不同之处在于，使用10.0g的固体碳酸氢钠代替2.7g的49质量％的NaOH水溶液。结果如表2中所示。
比较例1
以与实施例1中相同的方式获得干燥的HPMCP，不同之处在于，使用600g的13.2℃的水代替150g的13.2℃的0.9质量％的NaOH水溶液，由此得到含有HPMCP的未中和的悬浮液。结果如表2中所示。
发现通过中和处理含有HPMCP沉淀的悬浮液，可以改善用于除去羧酸化合物如乙酸和邻苯二甲酸的可洗性。认为这是因为HPMCP颗粒通过中和处理变得较少粘结，从而防止颗粒彼此聚结，并且使杂质不易被捕获在颗粒中。改善的可洗性的另一个因素被认为是通过中和处理提高了羧酸化合物在水中的溶解度。
Figure BDA0002143635230000111

Claims (3)

1.一种生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括：
在脂肪族羧酸存在下，用羧基苯甲酰化剂酯化羟丙甲纤维素，以得到含有邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的反应产物溶液的酯化步骤；
通过将所述反应产物溶液与水混合，沉淀所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的悬浮液的沉淀步骤；
用碱性物质中和所述悬浮液，以得到pH值为3.90至5.00的中和的悬浮液的中和步骤；和
洗涤所述中和的悬浮液中含有的所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，以得到洗涤过的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的洗涤步骤。
2.根据权利要求1所述的生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，其中所述沉淀步骤和所述中和步骤同时进行。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的生产邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，其中所述碱性物质是碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸氢盐。
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