KR20200011881A - 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특별한 장치를 필요로 하지 않고, 또한 불순물의 제거가 용이한 효율적인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(HPMCAS)의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는, 지방족 카르복실산의 존재하에, 히프로멜로오스와 아세틸화제 및 숙시노일화제의 에스테르화 반응에 의해, HPMCAS의 반응 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 용액과 물을 혼합함으로써, HPMCAS를 석출시킨 현탁액을 얻는 석출 공정과, 상기 현탁액과 염기성 물질의 중화 반응에 의해, 중화 처리된 현탁액을 얻는 중화 공정과, 상기 중화 처리된 현탁액 중의 HPMCAS를 세정하여 상기 HPMCAS를 회수하는 세정 공정을 적어도 포함하는 HPMCAS의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(이하, 「HPMCAS」라고도 기재한다.)는, 셀룰로오스 골격에 메틸기(-CH3)나 히드록시프로필기(-C3H6OH)를 도입하여 에테르 구조를, 아세틸기(-COCH3)이나 숙시닐기(-COC2H4COOH)를 도입하여 에스테르 구조를 복수 도입한 고분자이다.
HPMCAS는, 장용성의 고분자 기재로서 코팅 용도에 사용되거나, 수난용성 약물과 함께 사용하여 고체 분산체에 사용되거나, 특히 의약의 분야에 있어서 폭넓게 사용되고 있다. 그 때문에, HPMCAS에는 불순물이 적은 것이 요망되며, 제조 과정에 있어서의 세정 공정에 있어서, 반응 시약이나 부생성물 등을 효율적으로 제거하는 것이 중요하다.
예를 들어, 일본 특허 공표 제2015-512456호 공보에 있어서는, 반응 생성 혼합물로부터 에스테르화된 셀룰로오스에테르를 침전시키는 방법으로서, 반응 생성 혼합물을 물에 접촉시키고, 물과 반응 생성 혼합물의 조합을 적어도 800s-1의 전단 속도로 제공하는 방법이 제안되어 있다.
그러나, 일본 특허 공표 제2015-512456호 공보에 기재된 방법에서는, 높은 전단 속도를 얻기 위해, 로터 스테이터 믹서, 호모지나이저, 고전단 밀 또는 고전단 펌프 등의 고전단 장치를 도입해야 하기 때문에, 설비상의 번잡함을 동반한다. 또한, 미분화된 에스테르화 셀룰로오스에테르 입자는, 세정시의 여과성이 나빠, 불순물의 효율적인 제거를 할 수 없다.
본 발명은, 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 특별한 장치를 필요로 하지 않고, 또한 불순물의 제거가 용이한 효율적인 HPMCAS의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, HPMCAS의 현탁액과, 염기성 물질과의 중화 반응에 의해, HPMCAS의 제조 과정에 있어서의 여과성 및 세정성이 향상된다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 양태에서는, 지방족 카르복실산의 존재하에, 히프로멜로오스와 아세틸화제 및 숙시노일화제의 에스테르화 반응에 의해, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 반응 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 용액과 물을 혼합함으로써, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 석출시킨 현탁액을 얻는 석출 공정과, 상기 현탁액과 염기성 물질의 중화 반응에 의해, 중화 처리된 현탁액을 얻는 중화 공정과, 상기 중화 처리된 현탁액 중의 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 세정하여 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 회수하는 세정 공정을 적어도 포함하는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 특별한 장치를 필요로 하지 않고 HPMCAS의 제조 과정에 있어서의 여과성 및 세정성이 향상되기 때문에, 불순물이 적은 HPMCAS를 간편하게 효율적으로 제조할 수 있다.
우선, HPMCAS의 제조 방법에 있어서의 지방족 카르복실산의 존재하에, 히프로멜로오스와 아세틸화제 및 숙시노일화제의 에스테르화 반응에 의해, HPMCAS의 반응 용액을 얻는 에스테르화 반응 공정에 대하여 설명한다.
히프로멜로오스(별칭 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이하 「HPMC」라고도 기재한다.)는, 비이온성의 수용성 셀룰로오스에테르이다. HPMC에 있어서의 메톡시기의 DS는, 낮은 미용해 섬유수의 HPMC를 얻는 관점에서, 바람직하게는 1.10 내지 2.20, 보다 바람직하게는 1.40 내지 2.00, 더욱 바람직하게는 1.60 내지 2.00이다. HPMC에 있어서의 히드록시프로폭시기의 MS는, 낮은 미용해 섬유수의 HPMC를 얻는 관점에서, 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 보다 바람직하게는 0.20 내지 0.80, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 0.65이다.
DS는, 치환도(degree of substitution)를 나타내며, 셀룰로오스의 글루코오스 환 단위당에 존재하는 알콕시기의 개수이고, MS는, 치환 몰수(molar substitution)를 나타내며, 셀룰로오스의 글루코오스 환 단위당에 부가한 히드록시 알콕시기의 평균 몰수이다. HPMC에 있어서의 메톡시기의 DS 및 히드록시프로폭시기의 MS는, 제17 개정 일본 약전에 기초하여 측정하여 얻어진 값을 환산함으로써 구할 수 있다.
HPMC의 2질량％ 수용액의 20℃에서의 점도는, 에스테르화 반응 공정에서의 혼련성의 관점에서, 바람직하게는 1.0 내지 30.0mPa·s, 보다 바람직하게는 2.0 내지 20.0mPa·s이다. HPMC의 2질량％ 수용액의 20℃에서의 점도는, 제17 개정 일본 약전의 모세관 점도계법에 준하여 측정할 수 있다.
HPMC는, 공지된 방법에 의해 합성한 것을 사용해도 되고, 시판되고 있는 것을 사용해도 된다.
지방족 카르복실산으로서는, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등의 탄소수 2 내지 4의 지방족 카르복실산을 들 수 있지만, 경제적인 관점에서 아세트산이 바람직하다.
지방족 카르복실산의 사용량은, HPMC를 용해시켜 반응 속도를 높이는 관점에서, HPMC 1mol에 대하여 바람직하게는 3.0 내지 10.0mol, 보다 바람직하게는 4.0 내지 8.0mol이다.
아세틸화제로서는, 무수 아세트산, 염화아세틸 등을 들 수 있지만, 경제적인 관점에서 무수 아세트산이 바람직하다.
아세틸화제 사용량은, 원하는 치환도의 HPMCAS가 얻어지면 특별히 제한되지 않지만, 반응 효율의 관점에서, HPMC 1mol에 대하여 바람직하게는 0.2 내지 1.5mol, 보다 바람직하게는 0.4 내지 1.3mol이다.
숙시노일화제로서는, 무수 숙신산, 염화숙시닐 등을 들 수 있지만, 경제적인 관점에서 무수 숙신산이 바람직하다.
숙시노일화제의 사용량은, 원하는 치환도의 HPMCAS가 얻어지면 특별히 제한되지 않지만, 반응 효율의 관점에서, HPMC 1mol에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 1.5mol, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.2mol이다.
에스테르화 반응은, 촉매 존재하에서 행해도 된다. 촉매로서는, 경제적인 관점에서, 아세트산나트륨 등의 알칼리 금속 카르복실산염이 바람직하다. 촉매는, 필요에 따라 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 촉매는, 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
촉매의 사용량은, HPMCAS의 치환도를 고려하여 임의로 선택하면 되지만, 반응 효율의 관점에서, HPMC 1mol에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 2.0mol, 보다 바람직하게는 0.3 내지 1.9mol이다.
에스테르화 반응은, 반응의 효율성의 관점에서, 쌍축 교반기를 갖는 니더 반응기 등을 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 에스테르화 반응 공정의 반응 온도는, 반응 속도의 관점에서 바람직하게는 60 내지 120℃, 보다 바람직하게는 60 내지 100℃이다. 에스테르화 반응 공정의 반응 시간은, 원하는 치환도의 HPMCAS를 얻는 관점에서, 바람직하게는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 3 내지 6시간이다.
에스테르화 반응 후, 필요에 따라, 미반응된 아세틸화제나 숙시노일화제를 처리하는 목적으로, HPMCAS의 반응 용액에 물을 가하여(반응 후의 물과의 혼합 처리를 「후처리」라고도 칭한다.), 후처리된 HPMCAS의 반응 용액으로 해도 된다.
물의 첨가량은, HPMCAS가 석출됨에 따른 이송성의 저하를 방지하는 관점에서, HPMCAS가 석출하지 않는 범위에서, 출발 원료 HPMC 100질량부에 대하여 바람직하게는 10질량부 이상 250질량부 미만, 보다 바람직하게는 50 내지 200질량부이다.
이어서, HPMCAS의 반응 용액과 물을 혼합함으로써, HPMCAS를 석출시킨 현탁액을 얻는 석출 공정에 대하여 설명한다.
물의 온도는, 현탁액 중의 HPMCAS 입자의 입자 직경을 제어하는 관점에서, 바람직하게는 5 내지 40℃이다.
물의 사용량은, 현탁액 중의 HPMCAS 입자의 입자 직경을 제어하는 관점에서, 에스테르화 반응 공정에 있어서 사용한 HPMC 100질량부에 대하여, 바람직하게는 250 내지 6000질량부, 보다바람직하게 300 내지 5000질량부이다.
HPMCAS를 포함하는 반응 용액과 물의 혼합은 특별히 제한되지 않으며, 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.
이어서, HPMCAS를 포함하는 현탁액과, 염기성 물질의 중화 반응에 의해, 중화 처리된 현탁액을 얻는 중화 공정에 대하여 설명한다.
중화 대상이 되는 것은, 예를 들어 반응 용매로서 사용한 지방족 카르복실산, HPMC를 무수 아세트산으로 아세틸화했을 때에 발생하는 부생성물인 아세트산, 미반응된 무수 아세트산 및 무수 숙신산이 가수분해된 아세트산 및 숙신산을 들 수 있다.
염기성 물질로서는, HPMCAS를 포함하는 현탁액을 중화할 수 있는 물질이면 되고, 염기성 무기 화합물 및/또는 염기성 유기 화합물을 사용할 수 있다. 염기성 물질은, 필요에 따라 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 염기성 물질은, 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
염기성 무기 화합물로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 들 수 있다. 염기성 유기 화합물로서는, 암모니아, 피리딘, 아르기닌, 리신 등의 아민류를 들 수 있다.
염기성 물질로서는, 경제적 관점에서, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물이 바람직하다.
염기성 물질의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액이 후술하는 pH의 범위가 되는 양을 사용하면 되지만, 예를 들어 사용한 지방족 카르복실산, 아세틸화제 및 숙시노일화제의 합계 몰수의 바람직하게는 0 초과 90몰％ 이하, 보다 바람직하게는 10 초과 80몰％ 이하의 양이다.
염기성 물질이 고체인 경우에는, 고체인 채로 첨가해도 되고, 염기성 물질의 첨가시에, 염기성 물질을 녹일 수 있는 용매를 함께 첨가해도 되고, 염기성 물질을 용매에 녹여 사용해도 된다.
예를 들어, 수산화나트륨은, 물에 녹여 수산화나트륨 수용액으로서 사용해도 된다. 수산화나트륨 수용액의 농도는, 수산화나트륨 수용액의 취급의 관점에서, 바람직하게는 3.0 내지 55.0질량％이다. 수산화나트륨 수용액의 온도는, 수산화나트륨 수용액의 취급의 관점에서 바람직하게는 5 내지 40℃이다.
중화 공정에서는, HPMCAS를 포함하는 현탁액과 염기성 물질을 혼합함으로써 HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액을 얻는다.
HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액의 pH는, HPMCAS의 여과성 및 세정성을 향상시키는 관점에서, 바람직하게는 2.00 내지 6.90, 보다 바람직하게는 3.00 내지 6.50, 더욱 바람직하게는 4.10 내지 5.50, 특히 바람직하게는 4.20 내지 5.00이다. HPMCAS는, 숙시닐기(-COC2H4COOH)를 갖기 때문에, 예를 들어 수산화나트륨을 사용하여 중화되면 나트륨염(-COC2H4COONa)이 되고, 수용성이 되기 때문에, 이것을 피하는 점에 있어서 pH는 산성측이 바람직하다. 단, 가령 일부 용해되었다고 해도, 산의 첨가에 의해 HPMCAS를 석출시킬 수 있다.
또한, HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액의 pH는, 제17 개정 일본 약전 「일반 시험법 2. 물리적 시험법 2.54 pH 측정법」에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
또한, 중화 공정과 석출 공정을 동시에 행해도 된다. 즉, 석출 공정을 행하면서 중화 공정을 행해도 되고, 중화 공정을 행하면서 석출 공정을 행해도 된다.
구체적으로는, 예를 들어 HPMCAS를 포함하는 반응 용액과 염기성 물질의 수용액을 혼합하여 중화와 석출을 동시에 행하는 것, HPMCAS를 포함하는 반응 용액과 물을 혼합하여 HPMCAS를 석출시키면서 염기성 물질을 첨가하여 중화 처리를 행하는 것 등을 들 수 있다.
이어서, 중화 처리된 현탁액 중의 HPMCAS를 세정하여 HPMCAS를 회수하는 세정 공정에 대하여 설명한다.
세정의 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 원심 분리, 여과, 데칸테이션 등을 행함으로써, 중화 처리된 현탁액으로부터 조(粗) HPMCAS를 얻은 후, 얻어진 조 HPMCAS를 물에 분산시켜, 교반기를 사용하여 교반하고, 원심 분리나 여과 등에 의해 세정에 사용한 물을 분리함으로써 행하는 방법이나, 얻어진 조 HPMCAS에 대하여 물을 연속적으로 흘리는 방법, HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액 중의 액체의 일부를 물로 치환하는 것을 반복함으로써 행하는 방법 등을 들 수 있다.
원심 분리나 여과는, 스크린 또는 여과포를 구비한 장치 등을 사용하여 행할 수 있다.
스크린의 재질로서는, 금속, 유리, 세라믹스 중 어느 것이어도 되지만, 내구성의 관점에서 스테인리스, 알루미늄 및 철 등의 금속인 것이 바람직하다. 스크린의 형태는, 금망, 펀칭 시트, 수지 성형 메쉬 등, 세공을 갖고 여과를 행할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 여과성의 관점에서 펀칭 시트가 바람직하다.
스크린의 눈 크기는, 조 HPMCAS의 입자 직경에 따라 임의로 선택하면 되지만, 조 HPMCAS의 손실을 방지하는 관점에서 바람직하게는 40 내지 2000㎛이다. 스크린에 있어서의 여과 면적은, 반응액량 및 처리 속도를 고려하여 임의로 선택하면 되지만, 처리 속도의 관점에서 0.001 내지 1000m2가 바람직하다.
조 HPMCAS의 평균 입자 직경은, 여과 및 건조에 있어서의 작업성의 관점에서 바람직하게는 50 내지 5000㎛이다. 조 HPMCAS의 평균 입자 직경은, 일본 공업 규격 JIS Z 8815에 기재된 습식 체 분류에 의해 측정할 수 있다.
원심 분리나 여과에 의해 얻어진 조 HPMCAS의 함수율은, 조 HPMCAS의 총 질량을 기준으로 하여 바람직하게는 10 초과 100％ 미만이다. HPMCAS의 함수율은, 제17 개정 일본 약전 「일반 시험법 2. 물리적 시험법 2.41 건조 감량 시험법」에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다. 구체적으로는, HPMCAS의 함수율은, {(HPMCAS의 전체 질량-HPMCAS의 절건 질량)/(HPMCAS의 전체 질량)}×100％로 정의된다. 여기서, 「HPMCAS의 전체 질량」이란, 제17 개정 일본 약전의 「2.41 건조 감량 시험법」에 따라 HPMCAS를 정밀하게 잰 경우의 질량을 말한다. 또한, 「HPMCAS의 절건 질량」이란, 제17 개정 일본 약전의 「2.41 건조 감량 시험법」에 따라 HPMCAS를 건조시킨 후의 질량을 말한다. 「HPMCAS」를 「조 HPMCAS」로 치환함으로써, 조 HPMCAS의 함수율도 마찬가지로 측정할 수 있다.
세정에 사용하는 물의 온도로서는, HPMCAS 중에 포함되는 불순물을 효율적으로 제거하는 관점에서 바람직하게는 5 내지 40℃이다.
세정에 사용하는 물의 사용량은 세정 방법에 따라 상이하지만, 예를 들어 원심 분리나 여과에 의해 조 HPMCAS를 얻은 후 세정을 행하는 경우에는, 불순물이 적은 HPMCAS를 얻는 관점에서, 원심 분리나 여과에 의해 얻어진 조 HPMCAS 100질량부에 대하여 바람직하게는 200 내지 20000질량부이다.
세정에 사용하는 물에는, 필요에 따라 HPMCAS 중에 포함되는 불순물을 효율적으로 제거하는 관점에서, 상기 염기성 물질을 첨가해도 된다.
교반기로서는, 회전하는 교반 날개를 갖는 교반기이며 HPMCAS를 균일하게 분산시킬 수 있는 장치이면 특별히 한정되지 않는다. 교반 날개의 형상으로서는, 패들상, 리본상, 앵커상 등을 들 수 있다.
교반시에 있어서의 교반 날개의 주속은, HPMCAS의 침전을 방지하는 관점에서 바람직하게는 0.2 내지 100.0m/초이다. 교반 시간은, HPMCAS의 균일한 분산을 행하는 관점에서 바람직하게는 5 내지 300분이다.
세정 횟수는, 원하는 순도의 HPMCAS가 얻어지도록 임의로 선택하면 되지만, 생산성의 관점에서 바람직하게는 1 내지 30회이다.
얻어진 HPMCAS는, 필요에 따라 건조해도 된다. 건조 온도로서는, HPMCAS의 응집을 방지하는 관점에서 바람직하게는 40 내지 100℃, 보다 바람직하게는 40 내지 80℃이다. 건조 시간으로서는, HPMCAS의 응집을 방지하는 관점에서, 바람직하게는 1 내지 20시간, 보다 바람직하게는 3 내지 15시간이다.
HPMCAS에 있어서의 메톡시기의 DS는, 바람직하게는 1.10 내지 2.20, 보다 바람직하게는 1.40 내지 2.00, 더욱 바람직하게는 1.60 내지 2.00이다.
HPMCAS에 있어서의 히드록시프로폭시기의 MS는, 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 보다 바람직하게는 0.20 내지 0.80, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 0.65이다.
HPMCAS에 있어서의 아세틸기의 DS는, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 0.80이다.
HPMCAS에 있어서의 숙시닐기의 DS는, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 0.60이다.
HPMCAS에 있어서의 숙시닐기의 DS에 대한 아세틸기의 DS의 비율은, 용해성의 관점에서 바람직하게는 0.50 내지 4.00, 보다 바람직하게는 0.80 내지 3.70이다.
또한, HPMCAS에 있어서의 메톡시기, 히드록시프로폭시기, 아세틸기 및 숙시닐기의 몰 치환도는, 제17 개정 일본 약전의 의약품 각 조 「히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르」에 기재되어 있는 방법에 의해 얻어진 값으로부터 환산할 수 있다.
HPMCAS를 2질량％ 포함하는 0.43질량％ 수산화나트륨 수용액의 20℃에서의 점도는, 바람직하게는 1.0 내지 10.0mPa·s, 보다 바람직하게는 1.5 내지 5.0mPa·s이다. HPMCAS를 2질량％ 포함하는 0.43질량％ 수산화나트륨 수용액의 20℃에서의 점도는, 제17 개정 일본 약전의 의약품 각 조 「히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르」에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
쌍축 교반기를 갖는 5L 니더 반응기에 메톡시기의 DS가 1.84, 히드록시프로폭시기의 MS가 0.24, 2질량％ 수용액의 20℃에서의 점도가 3.0mPa·s인 HPMC 860.0g, 아세트산 1376.0g, 무수 아세트산 510.0g, 무수 숙신산 115.0g 및 아세트산나트륨 372.6g을 투입하고, 85℃에서 5시간 교반함으로써, HPMCAS의 반응 용액 3233.6g을 얻었다. 이어서, HPMCAS의 반응 용액에 물 963.2g을 첨가함으로써, 후처리된 HPMCAS의 반응 용액 4196.8g을 얻었다. 에스테르화 반응에 있어서의 당량 관계를 표 1에 나타낸다.
후처리된 HPMCAS의 반응 용액 50g과 13.5℃의 5.7질량％ 수산화나트륨 수용액 150g을 혼합함으로써 석출 공정과 중화 공정을 동시에 행하고, HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액을 얻었다. 중화 처리된 현탁액의 pH는 4.96이며, 세정 전의 조 HPMCAS의 평균 입자 직경(D50)은 417㎛였다.
HPMCAS의 평균 입자 직경의 측정은, JIS Z8815에 기재된 습식 체 분류 시험법에 의해 측정하였다. 즉, 횡축을 체 눈 크기(㎛), 종축을 누적 체상 질량(％)으로 하여, 각 체 눈 크기와 각 눈 크기의 체의 누적 체상 질량(％)을 플롯했을 때에 있어서의 누적 체상 질량 50％를 사이에 두는 2점을 연결하는 직선과 누적 체상 질량 50％의 교점에 있어서의 체 눈 크기의 값을 HPMCAS의 평균 입자 직경으로 하였다. 또한, 누적 체상 질량(％)은, HPMCAS를 포함하는 현탁액을 최상단의 체에 주입한 후, (상단의 체로부터 순서대로) 각각의 체를 통과하는 액체가 투명해질 때까지 (각각의 체 상에 남은) HPMCAS에 순수를 흘린 후, 각 체 상의 남은 HPMCAS를 질량 측정용의 용기에 옮기고, 각 체에 남은 조 HPMCAS의 질량으로부터 산출하였다. 또한, 체로서는 200mm 직경의 원통형이며 체망이 평직인 것을 사용하였다. 체의 눈 크기로서는, 4000㎛, 1700㎛, 1000㎛, 500㎛, 250㎛, 177㎛, 150㎛, 106㎛ 및 75㎛를 채용하였다. 또한, 체 분리 방법으로서는, 수동식 습식 체 분리 방법을 채용하였다.
이어서, 중화 처리된 현탁액을 눈 크기 300㎛의 스크린(스테인리스제 펀칭 시트, 여과 면적 10.2cm2) 상에서, 여과액이 배출되지 않게 될 때까지 여과하고, 조 HPMCAS 70g을 얻었다. 이때, 중화 처리된 현탁액을 스크린 상에 주입하기 시작하고 나서부터, 여과액이 배출되지 않게 될 때까지 필요한 시간을 계측하였다. 여과하여 얻어진 조 HPMCAS의 함수율은 82％였다.
이어서, 여과하여 얻어진 조 HPMCAS를 13.5℃의 물 600g에 분산시키고, 회전하는 패들상의 교반 날개를 갖는 교반기를 사용하여 10분간, 주속 0.65m/초로 교반한 후, 눈 크기 300㎛의 스크린(스테인리스제 펀칭 시트, 여과 면적 10.2cm2) 상에서, 여과액이 배출되지 않게 될 때까지 여과하는 조작을 2회 반복하여 세정하여, HPMCAS의 함수 케이크를 얻었다. HPMCAS의 함수 케이크를 50℃의 송풍 건조기 내에서 12시간 건조시켜, HPMCAS를 얻었다.
얻어진 HPMCAS의 건조품 중의 숙신산량 및 아세트산량을, 제17 개정 일본 약전에 기재된 방법에 의해 분석하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 2
실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 후처리된 HPMCAS의 반응 용액 50g과, 13.5℃의 물 150g을 혼합함으로써, HPMCAS를 석출시킨 현탁액을 얻었다.
이어서, 20℃의 49질량％ 수산화나트륨 수용액 5.4g과 HPMCAS를 포함하는 상기 현탁액을 혼합함으로써, HPMCAS를 포함하는 중화 처리된 현탁액을 얻었다. 중화 처리된 현탁액의 pH는 4.41이며, 세정 전의 조 HPMCAS의 평균 입자 직경(D50)은 415㎛였다.
이어서, 중화 처리된 현탁액을 눈 크기 300㎛의 스크린(스테인리스제 펀칭 시트, 여과 면적 10.2cm2) 상에서, 여과액이 배출되지 않게 될 때까지 여과하고, 조 HPMCAS 63g을 얻었다. 이때, 중화 처리된 현탁액을 스크린 상에 주입하기 시작하고 나서부터, 여과액이 배출되지 않게 될 때까지 필요한 시간을 계측하였다. 여과하여 얻어진 조 HPMCAS의 함수율은 80％였다.
이어서, 조 HPMCAS를 13.5℃의 물 600g에 분산시키고, 회전하는 패들상의 교반 날개를 갖는 교반기를 사용하여 10분간, 주속 0.65m/초로 교반한 후, 눈 크기 300㎛의 스크린(스테인리스제 펀칭 시트, 여과 면적 10.2cm2) 상에서, 여과액이 배출되지 않게 될 때까지 여과하는 조작을 2회 반복하여 세정하여, HPMCAS의 함수 케이크를 얻었다. HPMCAS의 함수 케이크를 50℃의 송풍 건조기 내에서 12시간 건조시켜, HPMCAS를 얻었다.
얻어진 HPMCAS의 건조품 중의 숙신산량 및 아세트산량을, 제17 개정 일본 약전에 기재된 방법으로 분석하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 3
20℃의 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 14.5g 사용한 것 이외는 실시예 2와 마찬가지의 조작을 행하여, HPMCAS를 얻었다. 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 4
20℃의 49질량％ 수산화나트륨 수용액을 21.7g 사용한 것 이외는 실시예 2와 마찬가지의 조작을 행하여, HPMCAS를 얻었다. 결과를 표 2에 나타낸다.
비교예 1
13.5℃의 5.7질량％ 수산화나트륨 수용액 600g 대신에 13.5℃의 물 150g을 사용하여 HPMCAS를 포함하는 중화처리 되어 있지 않은 현탁액을 얻은 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하여, HPMCAS를 얻었다. 중화 처리되어 있지 않은 현탁액 중의 세정 전의 조 HPMCAS의 평균 입자 직경(D50)은 420㎛였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
HPMCAS를 석출시킨 현탁액을 중화 처리함으로써, 중화 처리된 현탁액 중에 있어서의 세정 전의 조 HPMCAS의 평균 입자 직경은, 중화 처리가 되어 있지 않은 현탁액 중에 있어서의 세정 전의 조 HPMCAS의 평균 입자 직경과 거의 동등했음에도 불구하고, 여과 시간을 단축할 수 있는 것이 지견되었다. 이것은, 아세트산 존재하에서는 부드럽고 점착성을 나타내는 HPMCAS의 입자가, 중화 처리에 의해 점착성을 나타내지 않게 되고, 스크린에 막히기 어려워졌기 때문이라고 생각된다.
또한, 염기성 물질에 의한 중화 처리를 행한 경우, 카르복실기를 갖는 HPMCAS가 용해됨에 따른 수율의 저하가 염려되었지만, 실시예 1 내지 4에서는, 비교예 1에 비하여 75％ 이상의 회수율을 유지한 채, 여과 시간을 단축할 수 있는 것이 지견되었다.
또한, HPMCAS를 석출시킨 현탁액을 중화 처리함으로써, 아세트산이나 숙신산 등의 카르복실산 화합물의 세정성이 향상되는 것이 지견되었다. 이것은, 중화 처리에 의해, HPMCAS의 입자가 점착성을 나타내지 않게 되었기 때문에, 입자끼리의 응집이 방지되어, 불순물이 입자 중에 도입되기 어려워졌기 때문이라고 생각된다. 또한, 중화 처리에 의해, 카르복실산 화합물의 물에 대한 용해성이 증대된 것도 세정성 향상의 요인이라고 생각된다.
Claims (4)
- 지방족 카르복실산의 존재하에, 히프로멜로오스와 아세틸화제 및 숙시노일화제의 에스테르화 반응에 의해, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 반응 용액을 얻는 에스테르화 공정과,
상기 반응 용액과 물을 혼합함으로써, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 석출시킨 현탁액을 얻는 석출 공정과,
상기 현탁액과 염기성 물질의 중화 반응에 의해, 중화 처리된 현탁액을 얻는 중화 공정과,
상기 중화 처리된 현탁액 중의 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 세정하여 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르를 회수하는 세정 공정
을 적어도 포함하는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 석출 공정과 상기 중화 공정을 동시에 행하는 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중화 처리된 현탁액의 pH가 2.00 내지 6.90인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기성 물질이 알칼리 금속 수산화물인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 제조 방법.
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