JP2020015811A - ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】特別な装置を必要とすることがなく、更に不純物の除去が容易な効率の良いヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）の製造方法を提供する。【解決手段】脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、アセチル化剤及びサクシノイル化剤とのエステル化反応により、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合することにより、ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液と、塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、前記中和処理された懸濁液中のＨＰＭＣＡＳを洗浄して前記ＨＰＭＣＡＳを回収する洗浄工程とを少なくとも含むＨＰＭＣＡＳの製造方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法に関する。
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」とも記載する。）は、セルロース骨格にメチル基（−ＣＨ３）やヒドロキシプロピル基（−Ｃ３Ｈ６ＯＨ）を導入してエーテル構造を、アセチル基（−ＣＯＣＨ３）やスクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ）を導入してエステル構造を、複数導入した高分子である。
ＨＰＭＣＡＳは、腸溶性の高分子基材としてコーティング用途に使用されたり、水難溶性薬物と共に用いて固体分散体に使用されたりと、特に医薬の分野において幅広く使用されている。そのため、ＨＰＭＣＡＳには、不純物が少ないことが望まれ、製造過程における洗浄工程において、反応試薬や副生成物等を効率よく除去することが重要である。
例えば、特許文献１においては、反応生成混合物からエステル化されたセルロースエーテルを沈殿させる方法であって、反応生成混合物を水に接触させ、水と反応生成混合物との組み合わせを少なくとも８００ｓ−１のせん断速度に供する方法が提案されている。
しかし、特許文献１に記載の方法では、高いせん断速度を得るため、ローターステーターミキサー、ホモジナイザー、高せん断ミル又は高せん断ポンプ等の高せん断装置を導入しなければならないため、設備上の煩雑さを伴う。また、微粉化されたエステル化セルロースエーテル粒子は、洗浄時の濾過性が悪く、不純物の効率的な除去ができない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、特別な装置を必要とすることがなく、更に不純物の除去が容易な効率の良いＨＰＭＣＡＳの製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、特別な装置を必要とすることがなく、更に不純物の除去が容易な効率の良いＨＰＭＣＡＳの製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ＨＰＭＣＡＳの懸濁液と、塩基性物質との中和反応により、ＨＰＭＣＡＳの製造過程における濾過性及び洗浄性が向上することを見出し、本発明を為すに至った。
本発明の一つの態様では、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、アセチル化剤及びサクシノイル化剤とのエステル化反応により、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合することにより、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させた懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液と塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、前記中和処理された懸濁液中のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを洗浄して前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを回収する洗浄工程とを少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される。
本発明の一つの態様では、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、アセチル化剤及びサクシノイル化剤とのエステル化反応により、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合することにより、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させた懸濁液を得る析出工程と、前記懸濁液と塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、前記中和処理された懸濁液中のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを洗浄して前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを回収する洗浄工程とを少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法が提供される。
本発明によれば、特別な装置を必要とせずにＨＰＭＣＡＳの製造過程における濾過性及び洗浄性が向上するため、不純物の少ないＨＰＭＣＡＳを、簡便に効率良く製造することができる。
まず、ＨＰＭＣＡＳの製造方法における脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、アセチル化剤及びサクシノイル化剤とのエステル化反応により、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液を得るエステル化反応工程について説明する。
ヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下「ＨＰＭＣ」とも記載する。）は、非イオン性の水溶性セルロースエーテルである。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは１．１０〜２．２０、より好ましくは１．４０〜２．００、更に好ましくは１．６０〜２．００である。ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、低い未溶解繊維数のＨＰＭＣを得る観点から、好ましくは０．１０〜１．００、より好ましくは０．２０〜０．８０、更に好ましくは０．２０〜０．６５である。
ＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに存在するアルコキシ基の個数であり、ＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに付加したヒドロキシアルコキシ基の平均モル数である。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第１７改正日本薬局方に基づき測定して得られた値を換算することによって求めることができる。
ＤＳは、置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに存在するアルコキシ基の個数であり、ＭＳは、置換モル数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を表し、セルロースのグルコース環単位当たりに付加したヒドロキシアルコキシ基の平均モル数である。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基のＤＳ及びヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、第１７改正日本薬局方に基づき測定して得られた値を換算することによって求めることができる。
ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、エステル化反応工程での混練性の観点から、好ましくは１．０〜３０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓである。ＨＰＭＣの２質量％水溶液の２０℃における粘度は、第１７改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定することができる。
ＨＰＭＣは、公知の方法により合成したものを用いてもよいし、市販のものを用いてもよい。
ＨＰＭＣは、公知の方法により合成したものを用いてもよいし、市販のものを用いてもよい。
脂肪族カルボン酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の炭素数２〜４の脂肪族カルボン酸が挙げられるが、経済的な観点から、酢酸が好ましい。
脂肪族カルボン酸の使用量は、ＨＰＭＣを溶解させ反応速度を高める観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは３．０〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは４．０〜８．０ｍｏｌである。
脂肪族カルボン酸の使用量は、ＨＰＭＣを溶解させ反応速度を高める観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは３．０〜１０．０ｍｏｌ、より好ましくは４．０〜８．０ｍｏｌである。
アセチル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル等が挙げられるが、経済的な観点から、無水酢酸が好ましい。
アセチル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＡＳが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．２〜１．５ｍｏｌ、より好ましくは０．４〜１．３ｍｏｌである。
アセチル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＡＳが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．２〜１．５ｍｏｌ、より好ましくは０．４〜１．３ｍｏｌである。
サクシノイル化剤としては、無水コハク酸、塩化スクシニル等が挙げられるが、経済的な観点から、無水コハク酸が好ましい。
サクシノイル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＡＳが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１〜１．５ｍｏｌ、より好ましくは０．２〜１．２ｍｏｌである。
サクシノイル化剤の使用量は、所望の置換度のＨＰＭＣＡＳが得られれば特に制限されないが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１〜１．５ｍｏｌ、より好ましくは０．２〜１．２ｍｏｌである。
エステル化反応は、触媒存在下で行ってもよい。触媒としては、経済的な観点から、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩が好ましい。触媒は、必要に応じて、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、触媒は、市販のものを用いることができる。
触媒の使用量は、ＨＰＭＣＡＳの置換度を考慮して任意に選択すればよいが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．３〜１．９ｍｏｌである。
触媒の使用量は、ＨＰＭＣＡＳの置換度を考慮して任意に選択すればよいが、反応効率の観点から、ＨＰＭＣ１ｍｏｌに対して、好ましくは０．１〜２．０ｍｏｌ、より好ましくは０．３〜１．９ｍｏｌである。
エステル化反応は、反応の効率性の観点から、双軸撹拌機を有するニーダー反応機等を用いて行うことが好ましい。エステル化反応工程の反応温度は、反応速度の観点から、好ましくは６０〜１２０℃、より好ましくは６０〜１００℃である。エステル化反応工程の反応時間は、所望の置換度のＨＰＭＣＡＳを得る観点から、好ましくは２〜８時間、より好ましくは３〜６時間である。
エステル化反応後、必要に応じて、未反応のアセチル化剤やサクシノイル化剤を処理する目的で、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液に水を加えて（反応後の水との混合処理を「後処理」とも称する。）、後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液としてもよい。
水の添加量は、ＨＰＭＣＡＳが析出することによる移送性の低下を防ぐ観点から、ＨＰＭＣＡＳが析出しない範囲で、ＨＰＭＣ１００質量部に対して好ましくは１０質量部以上２５０質量部未満、より好ましくは５０〜２００質量部である。
水の添加量は、ＨＰＭＣＡＳが析出することによる移送性の低下を防ぐ観点から、ＨＰＭＣＡＳが析出しない範囲で、ＨＰＭＣ１００質量部に対して好ましくは１０質量部以上２５０質量部未満、より好ましくは５０〜２００質量部である。
次に、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液と水を混合することにより、ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を得る析出工程について説明する。
水の温度は、懸濁液中のＨＰＭＣＡＳ粒子の粒子径を制御する観点から、好ましくは５〜４０℃である。
水の使用量は、懸濁液中のＨＰＭＣＡＳ粒子の粒子径を制御する観点から、エステル化反応工程において使用したＨＰＭＣ１００質量部に対して、好ましくは２５０〜６０００質量部、より好ましく３００〜５０００質量部である。
ＨＰＭＣＡＳを含む反応溶液と水の混合は、特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
水の温度は、懸濁液中のＨＰＭＣＡＳ粒子の粒子径を制御する観点から、好ましくは５〜４０℃である。
水の使用量は、懸濁液中のＨＰＭＣＡＳ粒子の粒子径を制御する観点から、エステル化反応工程において使用したＨＰＭＣ１００質量部に対して、好ましくは２５０〜６０００質量部、より好ましく３００〜５０００質量部である。
ＨＰＭＣＡＳを含む反応溶液と水の混合は、特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
次に、ＨＰＭＣＡＳを含む懸濁液と、塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程について説明する。
中和対象となるのは、例えば、反応溶媒として使用した脂肪族カルボン酸、ＨＰＭＣを無水酢酸でアセチル化したときに生ずる副生成物である酢酸、未反応の無水酢酸及び無水コハク酸が加水分解された酢酸及びコハク酸が挙げられる。
塩基性物質としては、ＨＰＭＣＡＳ含む懸濁液を中和することができる物質であればよく、塩基性無機化合物及び／又は塩基性有機化合物を用いることができる。塩基性物質は、必要に応じて単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。塩基性物質は、市販のものを用いることができる。
中和対象となるのは、例えば、反応溶媒として使用した脂肪族カルボン酸、ＨＰＭＣを無水酢酸でアセチル化したときに生ずる副生成物である酢酸、未反応の無水酢酸及び無水コハク酸が加水分解された酢酸及びコハク酸が挙げられる。
塩基性物質としては、ＨＰＭＣＡＳ含む懸濁液を中和することができる物質であればよく、塩基性無機化合物及び／又は塩基性有機化合物を用いることができる。塩基性物質は、必要に応じて単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。塩基性物質は、市販のものを用いることができる。
塩基性無機化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。塩基性有機化合物としては、アンモニア、ピリジン、アルギニン、リシン等のアミン類が挙げられる。
塩基性物質としては、経済的観点から、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。
塩基性物質の使用量は、特に制限されず、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液が、後述するｐＨの範囲となる量を用いればよいが、例えば、使用した脂肪族カルボン酸、アセチル化剤及びサクシノイル化剤の合計モル数の好ましくは０を超えて９０モル％以下、より好ましくは１０を超えて８０モル％以下の量である。
塩基性物質としては、経済的観点から、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。
塩基性物質の使用量は、特に制限されず、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液が、後述するｐＨの範囲となる量を用いればよいが、例えば、使用した脂肪族カルボン酸、アセチル化剤及びサクシノイル化剤の合計モル数の好ましくは０を超えて９０モル％以下、より好ましくは１０を超えて８０モル％以下の量である。
塩基性物質が固体である場合は、固体のまま添加しても良いし、塩基性物質の添加時に、塩基性物質を溶かすことのできる溶媒を一緒に添加しても良いし、塩基性物質を溶媒に溶かして使用してもよい。
例えば、水酸化ナトリウムは、水に溶かして水酸化ナトリウム水溶液として用いても良い。水酸化ナトリウム水溶液の濃度は、水酸化ナトリウム水溶液の取り扱いの観点から、好ましくは３．０〜５５．０質量％である。水酸化ナトリウム水溶液の温度は、水酸化ナトリウム水溶液の取り扱いの観点から、好ましくは５〜４０℃である。
例えば、水酸化ナトリウムは、水に溶かして水酸化ナトリウム水溶液として用いても良い。水酸化ナトリウム水溶液の濃度は、水酸化ナトリウム水溶液の取り扱いの観点から、好ましくは３．０〜５５．０質量％である。水酸化ナトリウム水溶液の温度は、水酸化ナトリウム水溶液の取り扱いの観点から、好ましくは５〜４０℃である。
中和工程では、ＨＰＭＣＡＳを含む懸濁液と塩基性物質を混合することでＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液を得る。
ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液のｐＨは、ＨＰＭＣＡＳの濾過性および洗浄性を向上させる観点から、好ましくは２．００〜６．９０、より好ましくは３．００〜６．５０、更に好ましくは４．１０〜５．５０、特に好ましくは４．２０〜５．００である。ＨＰＭＣＡＳは、スクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ）を有するため、例えば水酸化ナトリウムを用いて中和されるとナトリウム塩（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＮａ）となり、水溶性となるため、これを避ける点においてｐＨは酸性側が好ましい。但し、仮に一部溶解したとしても、酸の添加によりＨＰＭＣＡＳを析出させることができる。
なお、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液のｐＨは、第１７改正日本薬局方「一般試験法 ２．物理的試験法 ｐＨ測定法」に記載の方法によって測定することができる。
ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液のｐＨは、ＨＰＭＣＡＳの濾過性および洗浄性を向上させる観点から、好ましくは２．００〜６．９０、より好ましくは３．００〜６．５０、更に好ましくは４．１０〜５．５０、特に好ましくは４．２０〜５．００である。ＨＰＭＣＡＳは、スクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ）を有するため、例えば水酸化ナトリウムを用いて中和されるとナトリウム塩（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＮａ）となり、水溶性となるため、これを避ける点においてｐＨは酸性側が好ましい。但し、仮に一部溶解したとしても、酸の添加によりＨＰＭＣＡＳを析出させることができる。
なお、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液のｐＨは、第１７改正日本薬局方「一般試験法 ２．物理的試験法 ｐＨ測定法」に記載の方法によって測定することができる。
また、中和工程と、析出工程とを同時に行ってもよい。すなわち、析出工程を行いながら中和工程を行っても良いし、中和工程を行いながら析出工程を行っても良い。
具体的には、例えば、ＨＰＭＣＡＳを含む反応溶液と塩基性物質の水溶液を混合して中和と析出を同時に行うこと、ＨＰＭＣＡＳを含む反応溶液と水を混合してＨＰＭＣＡＳを析出させながら塩基性物質を添加して中和処理を行うこと等が挙げられる。
具体的には、例えば、ＨＰＭＣＡＳを含む反応溶液と塩基性物質の水溶液を混合して中和と析出を同時に行うこと、ＨＰＭＣＡＳを含む反応溶液と水を混合してＨＰＭＣＡＳを析出させながら塩基性物質を添加して中和処理を行うこと等が挙げられる。
次に、中和処理された懸濁液中のＨＰＭＣＡＳを洗浄してＨＰＭＣＡＳを回収する洗浄工程について説明する。
洗浄の方法は、特に制限されないが、例えば、遠心分離、濾過、デカンテーション等を行うことにより、中和処理された懸濁液から粗ＨＰＭＣＡＳを得てから、得られた粗ＨＰＭＣＡＳを水に分散して、撹拌機を用いて撹拌し、遠心分離や濾過等により洗浄に用いた水を分離することにより行う方法や、得られた粗ＨＰＭＣＡＳに対し水を連続的にかけ流す方法、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液中の液体の一部を水に置き換えることを繰り返すことにより行う方法等が挙げられる。
洗浄の方法は、特に制限されないが、例えば、遠心分離、濾過、デカンテーション等を行うことにより、中和処理された懸濁液から粗ＨＰＭＣＡＳを得てから、得られた粗ＨＰＭＣＡＳを水に分散して、撹拌機を用いて撹拌し、遠心分離や濾過等により洗浄に用いた水を分離することにより行う方法や、得られた粗ＨＰＭＣＡＳに対し水を連続的にかけ流す方法、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液中の液体の一部を水に置き換えることを繰り返すことにより行う方法等が挙げられる。
遠心分離や濾過は、スクリーンまたは濾布を備えた装置等を用いて行うことができる。
スクリーンの材質としては、金属、ガラス、セラミックスのいずれであってもよいが、耐久性の観点から、ステンレス、アルミニウム及び鉄等の金属であることが好ましい。スクリーンの形態は、金網、パンチングシート、樹脂成型メッシュ等、細孔を有し濾過を行うことができるものならば特に限定されないが、濾過性の観点からパンチングシートが好ましい。
スクリーンの目開きは、粗ＨＰＭＣＡＳの粒子径により任意に選択すればよいが、粗ＨＰＭＣＡＳの損失を防ぐ観点から、好ましくは４０〜２０００μｍである。スクリーンにおける濾過面積は、反応液量及び処理速度を考慮して任意に選択すればよいが、処理速度の観点から、０．００１〜１０００ｍ２が好ましい。
スクリーンの材質としては、金属、ガラス、セラミックスのいずれであってもよいが、耐久性の観点から、ステンレス、アルミニウム及び鉄等の金属であることが好ましい。スクリーンの形態は、金網、パンチングシート、樹脂成型メッシュ等、細孔を有し濾過を行うことができるものならば特に限定されないが、濾過性の観点からパンチングシートが好ましい。
スクリーンの目開きは、粗ＨＰＭＣＡＳの粒子径により任意に選択すればよいが、粗ＨＰＭＣＡＳの損失を防ぐ観点から、好ましくは４０〜２０００μｍである。スクリーンにおける濾過面積は、反応液量及び処理速度を考慮して任意に選択すればよいが、処理速度の観点から、０．００１〜１０００ｍ２が好ましい。
粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径は、濾過及び乾燥における作業性の観点から、好ましくは５０〜５０００μｍである。粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径は、日本工業規格ＪＩＳ Ｚ ８８１５記載の湿式ふるい分けにより測定することができる。
遠心分離や濾過により得られた粗ＨＰＭＣＡＳの含水率は、粗ＨＰＭＣＡＳの総質量を基準として好ましくは１０を超えて１００％未満である。ＨＰＭＣＡＳの含水率は、第１７改正日本薬局方「一般試験法 ２．物理的試験法 乾燥減量試験法」に記載の方法によって測定することができる。具体的には、ＨＰＭＣＡＳの含水率は、｛（ＨＰＭＣＡＳの全質量−ＨＰＭＣＡＳの絶乾質量）／（ＨＰＭＣＡＳの全質量）｝×１００％で定義される。ここで、「ＨＰＭＣＡＳの全質量」とは、第十七改正日本薬局方の「乾燥減量試験法」に従ってＨＰＭＣＡＳを精密に量った場合の質量をいう。また、「ＨＰＭＣＡＳの絶乾質量」とは、第十七改正日本薬局方の「乾燥減量試験法」に従ってＨＰＭＣＡＳを乾燥させた後の質量をいう。「ＨＰＭＣＡＳ」を「粗ＨＰＭＣＡＳ」と置き換えることより、粗ＨＰＭＣＰの含水率も同様に測定できる。
洗浄に用いる水の温度としては、ＨＰＭＣＡＳ中に含まれる不純物を効率良く取り除く観点から、好ましくは５〜４０℃である。
洗浄に用いる水の使用量は、洗浄方法により異なるが、例えば、遠心分離や濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを得てから洗浄を行う場合は、不純物の少ないＨＰＭＣＡＳを得る観点から、遠心分離や濾過により得られた粗ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは２００〜２００００質量部である。
洗浄に用いる水には、必要に応じて、ＨＰＭＣＡＳ中に含まれる不純物を効率良く取り除く観点から、前記塩基性物質を添加してもよい。
洗浄に用いる水の使用量は、洗浄方法により異なるが、例えば、遠心分離や濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを得てから洗浄を行う場合は、不純物の少ないＨＰＭＣＡＳを得る観点から、遠心分離や濾過により得られた粗ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは２００〜２００００質量部である。
洗浄に用いる水には、必要に応じて、ＨＰＭＣＡＳ中に含まれる不純物を効率良く取り除く観点から、前記塩基性物質を添加してもよい。
撹拌機としては、回転する撹拌翼を有する撹拌機でありＨＰＭＣＡＳを均一に分散することができる装置であれば特に限定されない。撹拌翼の形状としては、パドル状、リボン状、アンカー状等が挙げられる。
撹拌時における撹拌翼の周速は、ＨＰＭＣＡＳの沈殿を防ぐ観点から、好ましくは０．２〜１００．０ｍ／秒である。撹拌時間は、ＨＰＭＣＡＳの均一な分散を行う観点から、好ましくは５〜３００分である。
撹拌時における撹拌翼の周速は、ＨＰＭＣＡＳの沈殿を防ぐ観点から、好ましくは０．２〜１００．０ｍ／秒である。撹拌時間は、ＨＰＭＣＡＳの均一な分散を行う観点から、好ましくは５〜３００分である。
洗浄回数は、所望の純度のＨＰＭＣＡＳが得られるよう任意に選択すればよいが、生産性の観点から、好ましくは１〜３０回である。
得られたＨＰＭＣＡＳは、必要に応じて乾燥しても良い。乾燥温度としては、ＨＰＭＣＡＳの凝集を防ぐ観点から、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃である。乾燥時間としては、ＨＰＭＣＡＳの凝集を防ぐ観点から、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは３〜１５時間である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基のＤＳは、好ましくは１．１０〜２．２０、より好ましくは１．４０〜２．００、更に好ましくは１．６０〜２．００である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０〜１．００、より好ましくは０．２０〜０．８０、更に好ましくは０．２０〜０．６５である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のＤＳは、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．２０〜０．８０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のＤＳは、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１０〜０．６０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のＤＳに対するアセチル基のＤＳの割合は、溶解性の観点から、好ましくは０．５０〜４．００、より好ましくは０．８０〜３．７０である。
なお、ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基及びスクシニル基のモル置換度は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基のＭＳは、好ましくは０．１０〜１．００、より好ましくは０．２０〜０．８０、更に好ましくは０．２０〜０．６５である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基のＤＳは、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．２０〜０．８０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のＤＳは、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１０〜０．６０である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基のＤＳに対するアセチル基のＤＳの割合は、溶解性の観点から、好ましくは０．５０〜４．００、より好ましくは０．８０〜３．７０である。
なお、ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基及びスクシニル基のモル置換度は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により得られた値から換算することができる。
ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む０．４３質量％水酸化ナトリウム水溶液の２０℃における粘度は、好ましくは１．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜５．０ｍＰａ・ｓである。ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む０．４３質量％水酸化ナトリウム水溶液の２０℃における粘度は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載の方法により測定することができる。
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー反応機にメトキシ基のＤＳが１．８４、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃における粘度が３．０ｍＰａ・sであるＨＰＭＣ８６０．０ｇ、酢酸１３７６．０ｇ、無水酢酸５１０．０ｇ、無水コハク酸１１５．０ｇ及び酢酸ナトリウム３７２．６ｇを仕込み、８５℃で５時間撹拌することにより、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液３２３３．６ｇを得た。次に、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液に水９６３．２ｇを添加することにより、後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液４１９６．８ｇを得た。エステル化反応における当量関係を表１に示す。
後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液５０ｇと１３．５℃の５．７質量％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇを混合することにより析出工程と中和工程を同時に行い、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液を得た。中和処理された懸濁液のｐＨは４．９６であり、洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は４１７μｍであった。
ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径の測定は、ＪＩＳ Ｚ８８１５に記載の湿式ふるい分け試験法により、測定した。すなわち、横軸を篩目開き（μｍ）、縦軸を累積篩上質量（％）として、各篩目開きと各目開きの篩の累積篩上質量（％）をプロットした時における累積篩上質量５０％を挟む２点を結ぶ直線と累積篩上質量５０％の交点における篩目開きの値をＨＰＭＣＡＳの平均粒子径とした。なお、累積篩上質量（％）は、ＨＰＭＣＡＳを含む懸濁液を篩に注いだ後、純水をＨＰＭＣＡＳに篩を通過する液体が透明になるまでかけ流して質量測定用の容器に移し、篩に残った粗ＨＰＭＣＡＳの質量から算出した。また、篩としては２００ｍｍ径の円筒形で篩網が平織であるものを使用した。篩の目開きとしては、４０００μｍ、１７００μｍ、１０００μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１７７μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ及び７５μｍを採用した。更に、篩分け方法としては、手動式湿式篩分け方法を採用した。
次に、中和処理された懸濁液を目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過し、粗ＨＰＭＣＡＳ７０ｇを得た。このとき、中和処理された懸濁液をスクリーン上に注ぎ始めてから、濾液が排出されなくなるまでに要した時間を計測した。濾過して得られた粗ＨＰＭＣＡＳの含水率は８２％であった。
次に、濾過して得られた粗ＨＰＭＣＡＳを１３．５℃の水６００ｇに分散させ、回転するパドル状の撹拌翼を有する撹拌機を用いて１０分間、周速０．６５ｍ／秒で撹拌した後、目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過する操作を２回繰り返して洗浄し、ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを得た。ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを５０℃の送風乾燥機中で１２時間乾燥させ、ＨＰＭＣＡＳを得た。
得られたＨＰＭＣＡＳの乾燥品中のコハク酸量及び酢酸量を、第１７改正日本薬局方記載の方法により分析した。結果を表２に示す。
実施例１
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー反応機にメトキシ基のＤＳが１．８４、ヒドロキシプロポキシ基のＭＳが０．２４、２質量％水溶液の２０℃における粘度が３．０ｍＰａ・sであるＨＰＭＣ８６０．０ｇ、酢酸１３７６．０ｇ、無水酢酸５１０．０ｇ、無水コハク酸１１５．０ｇ及び酢酸ナトリウム３７２．６ｇを仕込み、８５℃で５時間撹拌することにより、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液３２３３．６ｇを得た。次に、ＨＰＭＣＡＳの反応溶液に水９６３．２ｇを添加することにより、後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液４１９６．８ｇを得た。エステル化反応における当量関係を表１に示す。
後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液５０ｇと１３．５℃の５．７質量％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇを混合することにより析出工程と中和工程を同時に行い、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液を得た。中和処理された懸濁液のｐＨは４．９６であり、洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は４１７μｍであった。
ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径の測定は、ＪＩＳ Ｚ８８１５に記載の湿式ふるい分け試験法により、測定した。すなわち、横軸を篩目開き（μｍ）、縦軸を累積篩上質量（％）として、各篩目開きと各目開きの篩の累積篩上質量（％）をプロットした時における累積篩上質量５０％を挟む２点を結ぶ直線と累積篩上質量５０％の交点における篩目開きの値をＨＰＭＣＡＳの平均粒子径とした。なお、累積篩上質量（％）は、ＨＰＭＣＡＳを含む懸濁液を篩に注いだ後、純水をＨＰＭＣＡＳに篩を通過する液体が透明になるまでかけ流して質量測定用の容器に移し、篩に残った粗ＨＰＭＣＡＳの質量から算出した。また、篩としては２００ｍｍ径の円筒形で篩網が平織であるものを使用した。篩の目開きとしては、４０００μｍ、１７００μｍ、１０００μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１７７μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ及び７５μｍを採用した。更に、篩分け方法としては、手動式湿式篩分け方法を採用した。
次に、中和処理された懸濁液を目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過し、粗ＨＰＭＣＡＳ７０ｇを得た。このとき、中和処理された懸濁液をスクリーン上に注ぎ始めてから、濾液が排出されなくなるまでに要した時間を計測した。濾過して得られた粗ＨＰＭＣＡＳの含水率は８２％であった。
次に、濾過して得られた粗ＨＰＭＣＡＳを１３．５℃の水６００ｇに分散させ、回転するパドル状の撹拌翼を有する撹拌機を用いて１０分間、周速０．６５ｍ／秒で撹拌した後、目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過する操作を２回繰り返して洗浄し、ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを得た。ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを５０℃の送風乾燥機中で１２時間乾燥させ、ＨＰＭＣＡＳを得た。
得られたＨＰＭＣＡＳの乾燥品中のコハク酸量及び酢酸量を、第１７改正日本薬局方記載の方法により分析した。結果を表２に示す。
実施例２
実施例１と同様の方法で得られた後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液５０ｇと、１３．５℃の水１５０ｇを混合することにより、ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を得た。
続いて、２０℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液５．４ｇとＨＰＭＣＡＳを含む前記懸濁液を混合することにより、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液を得た。中和処理された懸濁液のｐＨは４．４１であり、洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は４１５μｍであった。
次に、中和処理された懸濁液を目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過し、粗ＨＰＭＣＡＳ６３ｇを得た。このとき、中和処理された懸濁液をスクリーン上に注ぎ始めてから、濾液が排出されなくなるまでに要した時間を計測した。濾過して得られた粗ＨＰＭＣＡＳの含水率は８０％であった。
次に、粗ＨＰＭＣＡＳを１３．５℃の水６００ｇに分散させ、回転するパドル状の撹拌翼を有する撹拌機を用いて１０分間、周速０．６５ｍ／秒で撹拌した後、目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過する操作を２回繰り返して洗浄し、ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを得た。ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを５０℃の送風乾燥機中で１２時間乾燥させ、ＨＰＭＣＡＳを得た。
得られたＨＰＭＣＡＳの乾燥品中のコハク酸量及び酢酸量を、第１７改正日本薬局方記載の方法で分析した。結果を表２に示す。
実施例１と同様の方法で得られた後処理されたＨＰＭＣＡＳの反応溶液５０ｇと、１３．５℃の水１５０ｇを混合することにより、ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を得た。
続いて、２０℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液５．４ｇとＨＰＭＣＡＳを含む前記懸濁液を混合することにより、ＨＰＭＣＡＳを含む中和処理された懸濁液を得た。中和処理された懸濁液のｐＨは４．４１であり、洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は４１５μｍであった。
次に、中和処理された懸濁液を目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過し、粗ＨＰＭＣＡＳ６３ｇを得た。このとき、中和処理された懸濁液をスクリーン上に注ぎ始めてから、濾液が排出されなくなるまでに要した時間を計測した。濾過して得られた粗ＨＰＭＣＡＳの含水率は８０％であった。
次に、粗ＨＰＭＣＡＳを１３．５℃の水６００ｇに分散させ、回転するパドル状の撹拌翼を有する撹拌機を用いて１０分間、周速０．６５ｍ／秒で撹拌した後、目開き３００μｍのスクリーン（ステンレス製パンチングシート、濾過面積１０．２ｃｍ２）上で、濾液が排出されなくなるまで濾過する操作を２回繰り返して洗浄し、ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを得た。ＨＰＭＣＡＳの含水ケーキを５０℃の送風乾燥機中で１２時間乾燥させ、ＨＰＭＣＡＳを得た。
得られたＨＰＭＣＡＳの乾燥品中のコハク酸量及び酢酸量を、第１７改正日本薬局方記載の方法で分析した。結果を表２に示す。
実施例３
２０℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を１４．５ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＡＳを得た。結果を表２に示す。
２０℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を１４．５ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＡＳを得た。結果を表２に示す。
実施例４
２０℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を２１．７ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＡＳを得た。結果を表２に示す。
２０℃の４９質量％水酸化ナトリウム水溶液を２１．７ｇ用いた以外は実施例２と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＡＳを得た。結果を表２に示す。
比較例１
１３．５℃の５．７質量％水酸化ナトリウム水溶液６００ｇの代わりに１３．５℃の水６００ｇを用いてＨＰＭＣＡＳを含む中和処理されていない懸濁液を得た以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＡＳを得た。中和処理されていない懸濁液中の洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は４２０μｍであった。結果を表２に示す。
１３．５℃の５．７質量％水酸化ナトリウム水溶液６００ｇの代わりに１３．５℃の水６００ｇを用いてＨＰＭＣＡＳを含む中和処理されていない懸濁液を得た以外は、実施例１と同様の操作を行い、ＨＰＭＣＡＳを得た。中和処理されていない懸濁液中の洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は４２０μｍであった。結果を表２に示す。
ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を中和処理したことにより、中和処理された懸濁液中における洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径は、中和処理をされていない懸濁液中における洗浄前の粗ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径とほぼ同等であったにも関わらず、濾過時間が短縮できることが知見された。これは、酢酸存在下では柔らかく粘着性を示すＨＰＭＣＡＳの粒子が、中和処理により粘着性を示さなくなり、スクリーンに目詰まりしにくくなったためと考えられる。
また、塩基性物質による中和処理を行った場合、カルボキシル基を有するＨＰＭＣＡＳが溶解することによる収率の低下が懸念されたが、実施例１〜４では、比較例１に対し７５％以上の回収率を維持したまま、濾過時間を短縮できることが知見された。
さらに、ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を中和処理したことにより、酢酸やコハク酸等のカルボン酸化合物の洗浄性が向上することが知見された。これは、中和処理により、ＨＰＭＣＡＳの粒子が粘着性を示さなくなったため、粒子同士の凝集が防止され、不純物が粒子中に取り込まれにくくなったためであると考えられる。加えて、中和処理により、カルボン酸化合物の水への溶解性が増大したことも洗浄性向上の要因であると考えられる。
また、塩基性物質による中和処理を行った場合、カルボキシル基を有するＨＰＭＣＡＳが溶解することによる収率の低下が懸念されたが、実施例１〜４では、比較例１に対し７５％以上の回収率を維持したまま、濾過時間を短縮できることが知見された。
さらに、ＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を中和処理したことにより、酢酸やコハク酸等のカルボン酸化合物の洗浄性が向上することが知見された。これは、中和処理により、ＨＰＭＣＡＳの粒子が粘着性を示さなくなったため、粒子同士の凝集が防止され、不純物が粒子中に取り込まれにくくなったためであると考えられる。加えて、中和処理により、カルボン酸化合物の水への溶解性が増大したことも洗浄性向上の要因であると考えられる。
Claims (4)
- 脂肪族カルボン酸の存在下、ヒプロメロースと、アセチル化剤及びサクシノイル化剤とのエステル化反応により、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの反応溶液を得るエステル化工程と、
前記反応溶液と水を混合することにより、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを析出させた懸濁液を得る析出工程と、
前記懸濁液と塩基性物質の中和反応により、中和処理された懸濁液を得る中和工程と、
前記中和処理された懸濁液中のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを洗浄して前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを回収する洗浄工程と
を少なくとも含むヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。 - 前記析出工程と、前記中和工程とを同時に行う請求項１に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
- 前記中和処理された懸濁液のｐＨが、２．００〜６．９０である請求項１又は請求項２に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
- 前記塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物である請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの製造方法。
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