CN110769749A - 用于部分主动脉闭塞的主动脉流量计和泵 - Google Patents

Abstract

提供了用于部分主动脉闭塞的系统和方法。所述系统可包括导管和导管控制器单元，所述导管具有设置在用于放置在患者的主动脉内的导管的远端上的可膨胀主动脉血流量调节装置，所述导管控制器单元使所述装置膨胀和收缩以限制通过所述主动脉的血流。所述系统还可包括用于测量所述可膨胀装置远侧和近侧的血压的传感器。所述系统还可包括其上存储有指令的非暂时性计算机可读介质，其中当所述指令由连接到所述传感器的处理器执行时，使所述处理器基于所述测量的血压和相应的波形来估计主动脉血流量；将所述估计的主动脉血流量与目标主动脉血流量范围进行比较；如果所述估计的主动脉血流量在所述目标主动脉血流量范围之外，则产生警报；并且如果所述估计的主动脉血流量在所述目标主动脉血流量范围之外，则使所述导管控制器单元调节所述可膨胀装置的膨胀和收缩，以调节通过所述主动脉的血流量。

Description

用于部分主动脉闭塞的主动脉流量计和泵

政府利益的声明

本发明根据国家心肺血液研究所授予的合同编号K12HL108964在政府支持下完成。政府享有本发明的一定权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月21日提交的美国临时申请第62/488,625号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及部署在主动脉内的血管内主动脉流量调节装置。更具体地，本发明涉及实现部分主动脉闭塞的精确控制系统和方法。

背景技术

出血是平民和军事人群中可预防死亡的主要原因，并且当出血是由不可压缩的血管损伤引起时，尤其难以控制。在绝大多数内科和外科患者病例中，因外伤引起的出血和休克的并发症引起的死亡仍然以很高的概率存在。现有的用于治疗休克状态的系统、药物和程序，由于无法维持足够的氧气递送到重要器官，常常导致患者最终死亡。氧气的递送取决于器官的充分血液灌注。众所周知，如果心脏和肺没有足够的血压，血液动力学就会崩溃，接着导致至其余器官的灌注减少并最终死亡。

尤其是在重症护理的早期，休克患者的复苏，无论是神经源性的、出血性的、低血容量的还是败血性的，都带来了独特的挑战。任何低血压的发作都可能对患者有害。老年患者以及外伤性脑损伤患者尤其容易出现低血压。目前治疗休克的实践取决于病因学，但几乎所有的治疗算法都包括IV流体或血液制品，以及在必要时作用于脉管系统以引起血管收缩和血压升高的药物。在持续出血的情形下，通常需要手术控制出血来止血。

虽然治疗休克的细微差别取决于病因，但所有的治疗形式都有缺点。首先，在出血的情形下，在患者失血过多(exsanguinate)并死于低血容量之前，通常不可能止血。

第二，在几乎所有形式的休克中，在治疗过程的早期通常需要大量IV流体和/或血液制品来改善血压。有时，流体的体积会很大以至于淹没心血管系统，从而导致肺水肿、ARDS或心力衰竭。因此，尽管在治疗早期经常需要，但一旦患者能够耐受利尿，则通常需要替代方法来去除多余的流体。

由当前疗法引起的第三并发症是高剂量血管升压药的继发后果。血管升压药直接作用于血管以增加血管张力并提高全身血压。在没有更好的治疗方案的情况下，这些药物有时对改善至重要器官的灌注是必要的。然而，这种血压的全身升高确实是以微血管水平上的灌注不良为潜在代价的。不幸的是，由于器官和组织床对这些药物的不同响应，可能会出现不可预测的局部血流变化，这最终可能会产生反作用或有害影响。使用高剂量的这些药物，某些组织可能会引起永久性损伤，如四肢远侧，可能需要主要肢体截肢；或肾脏损伤，需要透析。在患有伴有颅内压增高的创伤性脑损伤的患者中，对动物和人的研究表明，高剂量的血管升压药通常能够改善对脑的损伤区域的灌注，但通常会以脑的其它区域损伤为代价，这些其它区域具有如此严重的血管收缩，从而产生缺血性神经元。

最后，目前治疗休克的疗法需要时间来起作用。大量输注血液制品和丸剂IV流体需要数分钟至一小时来输注，并且血管升压药通常需要10-15分钟才能开始起作用，并且通常必须在随后的数小时内滴定剂量。即使一旦起作用，一些形式的休克对单一药物也没有响应，并且需要多种血管升压药来优化血压。这些常规疗法经常不能及时优化血压，并且在许多情况下不能完全达到预期目标。由于即使短期的缺血也会导致器官功能障碍和生存能力下降，因此需要改进策略以更及时和可靠的方式优化血流和血压。

在递送血液制品、晶体和/或血压药物需要时间起作用之前，能够迅速将有效的血压和血流递送到处于休克状态的心脏、肺和脑，将拯救无数生命。

在主动脉中使用装置来增加血压的概念并不独特。主动脉血管内球囊闭塞复苏术(Resuscitative Endovascular Balloon Occlusion of the Aorta(REBOA))是一种用于极端创伤患者的疗法。REBOA已经作为一种在最后的止血手术干预之前通过球囊导管提供暂时的血液动力学支持和出血控制的疗法而出现。球囊导管在损伤水平以上的主动脉中完全膨胀以停止血流，而不是进行急诊开胸术来交叉夹住主动脉以使远侧主动脉流量最小化。这项技术的作用是完全闭塞主动脉，当有足够的循环容量时，可以迅速改善导管上方的血压。

REBOA现在是管理不可压缩性躯干出血的一个确定的临床策略，提供血流动力学支持并最大限度地减少出血。在血管和创伤外科领域思想领袖的大力支持下，创新的血管内技术和工艺的融合促进了其在创伤领域的广泛应用。尽管热情日益高涨，但重要的是要认识到REBOA对已经生理紊乱的患者产生了第二种生理伤害。具体而言，REBOA的使用期限有限，因为它对上游和下游血管床有若干不利的生理影响。例如，在球囊的下游，可能导致闭塞点远端的组织床的进行性缺血，例如，由于缺乏血流而导致的器官损伤，而在球囊的上游，可能导致由于超生理血压而导致的心脏、肺和脑的损伤以及球囊近侧的后负荷增加。闭塞水平以下组织中出现的远端缺血将REBOA治疗的持续时间限制在30-45分钟。这些副作用在区1闭塞期间最大，这显著地限制了REBOA的总治疗持续时间，并随后限制了能够从这种疗法中获益的患者数量，因为这种疗法只能在附近有外科医生能够获得快速出血控制的环境中应用。

因此，随着这项技术的应用越来越多，持续完全主动脉闭塞的有害后果会显现出来，其是否十分可行。因此，关于进行性缺血负荷和完全主动脉闭塞时心脏功能障碍的可能性的担忧已经提高了采用这种疗法的已经很高的阈值，特别是在需要长时间闭塞的情况下。提供方的这种犹豫由于以下事实而变得更加复杂：REBOA有一个定义不明确的容忍阈值，超过这个阈值生存是不可行的。这种忧虑从本质上缩小了REBOA的范围，使其在严峻或农村环境和设施间运输中的效用被边缘化。

作为延长疗法持续时间的方法，传统REBOA技术的一种修改是利用球囊导管的部分主动脉闭塞来提供低容量的远侧血流，但不完全停止所有血流。这项技术曾有多种名称，包括但不限于主动脉部分复苏血管内球囊闭塞(PREBOA)，这是减轻持续主动脉闭塞影响的可行策略。通过维持血流减少球囊下方的损伤，部分主动脉闭塞可以延长介入的持续时间，为手术控制出血提供更多的时间。

然而，早期动物实验表明，在REBOA或P-REBOA过程中，不能严格调节流向受伤区域的下游主动脉流量会导致因失血过多导致早期死亡。迄今为止，P-REBO的临床疗效一直难以捉摸，因为球囊膨胀和收缩的控制只能通过手动低保真度操作充气注射器来实现。当前为完全或部分主动脉闭塞而创建的用于在创伤环境中阻止远端出血的球囊技术，不能仅通过手动控制在从完全闭塞到无闭塞的整个范围内提供一致的滴定流量，特别是当目的是将一致的远端流量保持在狭窄限定的范围内时。来自PryTime Medical的ER-REBOA导管是一种顺应性球囊导管，其旨在减少创伤后出血，并且是一种适用于使用外部注射器泵装置进行精确医师辅助控制的球囊。

部分主动脉闭塞可能导致血流动力学不稳定和持续出血，这限制了其特别是在资源受限的环境中的有用性，这是由于以下文献中描述的主动脉远侧血流控制不佳：TimothyK.Williams,MD等人，Automated Variable Aortic Control Versus Complete AorticOcclusion in a Swine Model of Hemorrhage(2017年2月10日)(未出版)(在Journal ofTrauma Acute Care Surgery上存档)，其全部内容通过引用并入本文。因此，没有当前系统允许估计部分扩张的主动脉闭塞装置(例如球囊导管)远侧的主动脉流量。目前，医生使用闭塞装置近侧的血压作为创伤中耐受部分主动脉闭塞的替代标志物。近侧血压与不同出血水平的主动脉血流量无关，如M.Austin Johnson,MD,PhD,等人，Small Changes,BigEffects:The Hemodynamics of Partial and Complete Aortic Occlusion to InformNext Generation Resuscitation Techniques and Technologies,(2017年1月5日)(Journal of Trauma and Acute Care Surgery)(在Journal of Trauma Acute CareSurgery上存档)中所述，其全部内容通过引用并入本文。因此，使用近侧血压作为替代标志物可能是有害的，因为近侧血压是主动脉流量的弱标志物，并且闭塞装置体积的小变化可导致血流量的大变化，这可进一步导致持续出血和失代偿。具体而言，近侧血压对这些血流变化的响应滞后，因此在尝试部分主动脉闭塞时，这是一个很差的替代物。面对无法控制的出血，如果不能以低流速控制流量，可能会导致失血过多和死亡。此外，不能检测流速可能导致无法识别的完全主动脉闭塞，从而导致进行性缺血。因此，在没有评估主动脉血流量超出闭塞装置的方法的情况下，部分主动脉闭塞的临床应用可能是危险的，并可能导致死亡。

鉴于上述考虑以及现有的和建议的装置的局限性，存在对可行的解决方案的迫切且未满足的需要，所述解决方案允许向医生提供主动脉流量的度量以及有助于控制导管球囊体积以提供滴定远端流量的装置。

发明内容

本发明通过包括一系列传感器克服了当前血管内闭塞系统的缺点，这些传感器测量闭塞球囊上方和下方以及闭塞球囊内的患者生理状况，以提供通过球囊的主动脉流量的度量。

该系统可包括用于自动膨胀和收缩可膨胀主动脉血流量调节装置的导管控制器单元、部署在主动脉内以部分限制通过主动脉的血流的球囊。导管控制器单元可以包括泵，例如注射器泵，其经由导管与可膨胀主动脉血流量调节装置流体连通，其中泵可以膨胀和收缩主动脉中的可膨胀主动脉血流量调节装置。例如，泵可以通过例如经由步进电机输送小至1微升的丸剂体积来对球囊充气或放气。

导管控制器单元还可以包括其上存储有指令的非暂时性计算机可读介质，其中当指令由可操作地连接到位于可膨胀主动脉血流量调节装置远侧的第一传感器和位于可膨胀主动脉血流量调节装置近侧的第二传感器的处理器执行时，使处理器：从第一传感器接收指示可膨胀主动脉血流量调节装置远侧的测量血压的信息，从第二传感器接收指示可膨胀主动脉血流量调节装置近侧的测量血压的信息；基于来自第一传感器的信息和来自第二传感器的信息估计主动脉血流量，例如可膨胀主动脉血流量调节装置远侧的主动脉血流量；将估计的主动脉血流量与目标主动脉血流量范围进行比较；以及如果估计的主动脉血流量在目标主动脉血流量范围之外，则使泵调节可膨胀主动脉血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量。

在一个实施方案中，如果基于比较，估计的主动脉血流量落在目标主动脉血流量范围之外，则处理器自动使导管控制器单元调节可膨胀主动脉血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量。在另一个实施方案中，如果估计的主动脉血流量落在目标主动脉血流量范围之外，则处理器响应于经由可操作地连接到导管控制器单元的多个开关和/或按钮接收的用户输入，使导管控制器单元调节可膨胀主动脉血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量。例如，该系统可以包括图形用户界面，该图形用户界面可以显示出指示比较的信息，并且该图形用户界面可以进一步基于比较例如可视地或可听见地传达决策支持，使得用户基于决策支持提供用户输入。如果估计的主动脉血流量在目标主动脉血流量范围之外，处理器还可以生成警报。

该系统还可以包括可膨胀主动脉血流量调节装置，其设置在用于放置在主动脉内的导管的远端部分上。可膨胀主动脉血流量调节装置可以膨胀以限制通过主动脉的血流并收缩。该系统还可以包括一个或多个传感器，用于测量指示通过主动脉的血流的生理信息。例如，远侧传感器可以设置在可膨胀主动脉血流量调节装置远侧的导管上，并且可以测量生理信息，例如可膨胀主动脉血流量调节装置远侧的主动脉中的血压，并且近侧传感器可以设置在可膨胀主动脉血流量调节装置近侧的导管上，并且可以测量指示例如可膨胀主动脉血流量调节装置近侧的主动脉中的血压的生理信息。一个或多个传感器还可以测量指示通过主动脉的血流的生理信息，包括可膨胀主动脉血流量调节装置内的压力、心率、呼吸率、血液温度、患者的心输出量、颈动脉血流、肺压力、外周血管阻力或颅内压中的至少一项。在利用两个可膨胀主动脉血流量调节装置的实施方案中，远侧传感器可以位于可膨胀主动脉血流量调节装置的远侧，近侧传感器可以位于第二可膨胀主动脉血流量调节装置的近侧，并且另外的传感器可以位于可膨胀主动脉血流量调节装置和第二可膨胀主动脉血流量调节装置之间。

在一个实施方案中，该系统可以进一步包括外部中央处理单元，该外部中央处理单元可操作地连接到一个或多个传感器，例如远侧和近侧传感器、球囊导管压力传感器；以及导管控制器单元。外部中央处理单元可以包括处理器，并且将指示估计的主动脉血流量是否在目标主动脉血流量范围之外的信息传输到导管控制器单元。例如，外部中央处理单元可以经由WiFi、蓝牙、基于Wixel的通信或蜂窝通信中的至少一种将信息传输到导管控制器单元。

根据本公开的又一方面，提供了一种用于动态调节部分REBOA、部分主动脉闭塞或血管内灌注增强的主动脉血流量调节程度的方法。该方法可以包括将具有可膨胀主动脉血流量调节装置(例如球囊)的导管的远端部分引入患者的主动脉内；膨胀可膨胀主动脉血流量调节装置以经由连接到导管的外端部分的导管控制器单元(例如，注射器泵)部分阻塞通过主动脉的血流；经由一个或多个传感器测量可膨胀主动脉血流量调节装置远侧的血压和可膨胀主动脉血流量调节装置近侧的血压，一个传感器测量球囊导管中的压力；基于可膨胀主动脉血流量调节装置远侧和近侧的测量的血压波形和测量血压的相应波形估计主动脉血流量；将估计的主动脉血流量与目标主动脉血流量范围进行比较；如果估计的主动脉血流量在目标主动脉血流量范围之外，则产生警报；并且如果估计的主动脉血流量在目标主动脉血流量范围之外，则调节可膨胀主动脉血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量。该方法还可以包括测量可膨胀主动脉血流量调节装置内的压力。该方法还可以包括经由连接到一个或多个传感器的图形用户界面显示出指示比较的信息。

在一个实施方案中，如果估计的主动脉血流量在目标主动脉血流量范围之外，调节可膨胀主动脉血流量调节装置的膨胀和收缩以调节通过主动脉的血流量是自动的。在另一个实施方案中，如果估计的主动脉血流量在目标主动脉血流量范围之外，则调节可膨胀主动脉血流量调节装置的膨胀和收缩以调节通过主动脉的血流量是响应于经由可操作地连接到导管控制器单元的多个开关和/或按钮接收的用户输入。

附图说明

图1是根据本公开的原理构建的用于部分主动脉闭塞的示例性精确控制系统的示意图。

图2示出了根据本公开的原理构造的示例性球囊导管。

图3示出了图1的示例性传感器。

图4是图1的示例性导管控制器单元的概念性图示。

图5是根据本公开的原理构造的示例性外部中央处理单元的示意图。

图6是示出根据本公开的原理用于动态调节主动脉血流量调节程度的示例性方法的流程图。

图7A-图7C是分别示出根据本发明原理的研究的近侧平均动脉压、远侧平均动脉压和主动脉流量的变化的图。

图8A-图8C示出了根据本发明原理的研究中的球囊体积和各种血液动力学参数之间的关系。图8D示出了研究中的主动脉流量和目标主动脉流量之间的关系。

图9A示出了在EVAC期间球囊体积和主动脉流量之间的关系，并且图9B示出了在EVAC期间球囊体积和近侧平均动脉压力之间的关系。

图10是说明根据本公开原理的研究的流程图。

图11A-图11C是在REBOA和EVAC期间的研究中分别比较近侧平均动脉压、远侧平均动脉压和主动脉血流量的图。

图12A和图12B分别示出了REBOA和EVAC期间所需的全部复苏流体和全部血管升压药。

图13示出了REBOA和EVAC期间乳酸的峰值和最终水平。

发明详述

主动脉部分复苏血管内球囊闭塞(P-REBOA)是一种部分主动脉闭塞平台，用于通过允许闭塞部位远侧滴定控制的低体积主动脉流量，减少远侧缺血和再灌注损伤，并减轻近侧高压。可使用M.Austin Johnson,MD,PhD等人，Partial Resuscitative BalloonOcclusion of the Aorta(P-REBOA):Clinical Technique and Rationale,80J TraumaAcute Care Surg S133(2016)(其全部内容通过引用并入本文)中描述的技术实现和维持P-REBOA。可在各种休克状态期间用于改善球囊上方血压的另一种部分主动脉闭塞形式是用于重症护理的血管内灌注增强(EPACC)，其经由包括一系列血管内装置、用于这些装置的控制器单元以及能够响应于患者生理状况而进行EPACC装置的实时改变的算法的系统来实现。与诸如REBOA等技术相反，EPACC的概念经由主动脉的部分闭塞来起作用，类似于P-REBOA。REBOA通过完全闭塞主动脉使近侧灌注最大化，但代价是对远侧组织的渐进性缺血损伤。相比之下，EPACC只能部分阻断主动脉，引起更多的近侧血压的生理性增加。通过将球囊放置在主动脉内不同的水平，医生可以选择哪一个远侧毛细血管床暴露于减少的流量。EPACC在胸主动脉中的部署导致至肠系膜、肾脏、肝脏和四肢的血流轻微减少。相反，在主动脉分叉处部署只会导致流向骨盆和四肢的血流可能减少。由于主动脉血流量经常超过生理要求，最小至中等程度的主动脉血流量限制只能导致最小程度的缺血。近侧血压升高和远侧缺血之间的权衡取决于休克的程度以及潜在的患者的生理状况。

部分REBOA、部分主动脉闭塞和/或EPACC能够自动对任何生理测量做出动态响应，这使得它成为在多种休克状态下使灌注最大化的可行技术。血管内可变主动脉控制(EVAC)利用主动脉闭塞的自动控制来精确且动态地调节从完全闭塞到完全无阻碍流动的整个范围内的远侧主动脉流量。对于创伤特异性应用，EVAC技术可用于将远侧主动脉流量限制在非常低的水平，在进行中的出血和进行性远侧缺血之间达到微妙的平衡，同时增强流向心脏、肺和脑的近侧血流动力学(例如血流)，这被称为区域灌注优化(REPO)(以前的许可性区域低灌注)。REPO基于一种能够精确和动态控制流向腹主动脉的流量的方法。要在临床上应用，REPO必须使用能够精确控制的血管内装置来完成。在另一个实施方案中，这些技术可以生成决策支持，以指示用户和或装置动态响应任何生理测量，从而在多种休克状态下使灌注最大化。

在致死性肝损伤猪模型中，用EVAC进行的REPO已被证明可将主动脉介入的持续时间延长至90分钟，与完全主动脉闭塞(例如，REBOA)相比，其存活率、终末器官功能改善和复苏要求更低。这些技术在治疗由于失血过多而垂死同时试图获得对正在进行的出血的手术控制，就像脓毒性休克减少治疗所需的IV流体和血管升压药的量，或者在创伤性脑损伤或脑出血的情形中的神经源性休克一样可行。如本领域普通技术人员理解，本文描述的示例性导管控制器单元可以与任何市售的P-REBO导管系统或与定制设计的导管系统一起使用。

参考图1，描述了根据本公开的原理构建的用于部分主动脉闭塞的示例性精确控制系统。在图1中，精确控制系统100的组件没有被描绘成在相对或绝对的基础上按比例缩放。系统100包括导管控制器单元400，所述导管控制器单元400可操作地连接到可膨胀血流量调节装置200和传感器300，并且可选地连接到外部处理单元。

导管控制器单元400可以从传感器300接收指示测量的生理信息的数据，并且确定测量的生理信息是否在预定的目标生理范围内。例如，导管控制器单元400可以接收指示可膨胀血流量调节装置远侧的测量血压和可膨胀血流量调节装置近侧的测量血压的数据，基于可膨胀血流量调节装置远侧和近侧的测量血压和/或根据对应于测量的远侧和近侧血压的波形估计主动脉血流量，并确定估计的主动脉血流量是否在预定的目标主动脉血流量范围内。

导管控制器单元400可以经由导管连接到可膨胀血流量调节装置200，该导管的尺寸和形状适于放置在患者P的主动脉A内。例如，导管控制器单元400可以连接到导管的近端，并且可膨胀血流量调节装置200可以设置在导管的远端。导管可以是本领域公知的任何导管，其具有足够长的长度使得导管可以经由股动脉或桡动脉插入患者体内，并且延伸穿过患者的脉管系统进入主动脉。

在主动脉中放置顺应性主动脉闭塞球囊之后，例如，血流调节装置200、导管控制器单元400将连接到该导管以允许充气或放气，从而使用控制器单元400的手动控制或通过决策支持来调节主动脉流量，由此向提供者建议充气或放气。可膨胀血流量调节装置200也可以是任何目前可获得的球囊导管，其没有被设计用于主动脉闭塞，并且可以随着时间经历形态变化。

导管控制器单元400还可以连接到可膨胀血流量调节装置200，使得如果测量的生理信息在目标生理范围之外，导管控制器单元400自动调节可膨胀血流量调节装置200的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量，如下面进一步详细描述。在另一个实施方案中，导管控制器单元400可以连接到可膨胀血流量调节装置200，使得导管控制器单元400响应于由导管控制器单元400经由例如可操作地连接到导管控制器单元400的开关和/或按钮接收的用户输入，调节可膨胀血流量调节装置200的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量。例如，如果测量的生理信息在预定的目标生理范围之外，导管控制器单元400可以生成决策支持，这引导用户以提供足以调节通过主动脉的血流量以使患者生理状况处于目标生理范围内的用户输入。导管控制器单元400可以以例如1至50微升量级的小等分来膨胀和收缩可膨胀血流量调节装置200，例如使其充气和放气。导管控制器单元400可以由电池供电或者直接插入电源插座。

在一个实施方案中，系统100可以包括外部中央处理单元。如下文进一步详细描述，外部中央处理单元可以可操作地连接到传感器300和导管控制器单元400，使得外部中央处理单元可以从传感器300接收指示测量的生理信息的数据，确定测量的生理信息是否在预定的目标生理范围内，计算可膨胀血流量调节装置200的尺寸变化量以使患者生理状况处于目标生理范围内，并将指示所测量的生理信息是否在目标生理范围之外的信息传输到导管控制器单元400，如下面进一步详细描述。因此，导管控制器单元400基于从外部中央处理单元接收的信息自动调节可膨胀血流量调节装置200的膨胀和收缩，以调节通过主动脉的血流量。在另一个实施方案中，响应于导管控制器单元400接收的用户输入，导管控制器单元400调节可膨胀血流量调节装置200的膨胀和收缩，以在测量的生理信息在目标生理范围之外时调节通过主动脉的血流量，其中用户输入由基于从外部中央处理单元接收的信息由导管控制器单元400生成的指令引导的用户输入。

现在参考图2，图1的可膨胀血流量调节装置200可以是球囊导管。因此，可膨胀血流量调节装置200可以包括位于导管远端的球囊204。球囊204被设计成被充气至仔细滴定的球囊体积，以调节主动脉中的血流。例如，不可压缩流体可以经由出口202通过导管的内腔引入球囊204，使得球囊204可以保持小心滴定的球囊体积。球囊204可以由合适的膜制成，该膜将防止膨胀流体扩散穿过膜并进入患者的脉管系统。膜也可以被设计成膨胀和收缩而不会随时间发生形态变化。然而，如本领域普通技术人员所理解，可膨胀血流量调节装置可以是本领域已知的任何导管系统，以提供部分REBOA、主动脉闭塞球囊系统或任何血管闭塞球囊系统。

由于可膨胀血流量调节装置200仅部分限制主动脉中的血流，因此可导致更多的近侧血压的生理性增加，同时优化流向下游器官和组织床的血流。由于主动脉血流量总体上大于大多数休克患者的生理需求，所以最小至中等程度的闭塞仅导致最小程度的缺血。近侧血压升高和远侧缺血之间的权衡取决于休克的程度以及患者的潜在生理状况。如本领域普通技术人员所理解，导管控制器单元400可以可操作地连接到任何P-REBOA球囊导管系统、REBOA导管系统、主动脉闭塞球囊系统或其它血管闭塞球囊系统，例如IVC或髂骨。

现在参考图3，传感器300可以测量指示通过主动脉的血流的生理信息，以确定患者的基础生理状况。例如，传感器300可以测量的生理参数包括但不限于可膨胀血流量调节装置远侧的血压、可膨胀血流量调节装置近侧的血压、可膨胀血流量调节装置内的压力、心率、呼吸速率、可膨胀血流量调节装置近侧或远侧的主动脉血流量、体温、患者的心输出量、颈动脉血流、肺压力、外周血管阻力或颅内压。传感器300可以包括一个或多个传感器。例如，如图3所示，传感器300包括两个传感器，远侧传感器302定位成测量来自插入远侧动脉的血压线的血压，并且传感器304定位成测量来自插入可膨胀血流量调节装置近侧的动脉的血压线的血压。例如，远侧传感器302可以例如通过鲁尔锁连接器(luer lockconnector)连接到可膨胀血流量调节装置导引鞘的冲洗口或位于对侧股动脉中的动脉管路，并且近侧传感器304可以通过桡动脉连接到可膨胀血流量调节装置上或近侧动脉管路上的近侧压力口。另一个传感器可以连接到可膨胀血流量调节装置200的膨胀口，以测量可膨胀血流量调节装置200内的压力，从而防止过度膨胀，并便于检测由于不良连接或可膨胀血流量调节装置泄漏/破裂导致的可膨胀血流量调节装置压力的损失。

传感器300可以通过模拟或数字机制记录指示测量的生理信息的数据。然后，该数据可用于确定是否需要更多或更少的主动脉血流量限制，以通过自动增加血压来使重要器官灌注最大化，同时旨在控制出血、减轻可膨胀血流量调节装置下方的局部缺血以及减轻可膨胀血流量调节装置上方的高压，如下面进一步详细描述。

还可以通过实时和间歇测量患者血液、血清、尿液或唾液中的化合物，例如乳酸的水平、皮质醇的水平、活性氧的水平、流体的pH以及其它常用的患者的生理学标志物来监测患者的生理状况。

返回参考图1，导管控制器单元400包括处理器402和泵408，处理器402具有存储器404和通信电路406。处理器402可以可操作地连接到传感器300、图形用户界面410和泵408，并且泵408可以可操作地连接到可膨胀血流量调节装置200。

处理器402可以经由通信电路406从传感器300接收指示测量的生理信息的数据，并将该数据记录在存储器404中。处理器402还可以将对应于来自传感器300的测量生理信息的波形记录在存储器404中。存储器404，例如非暂时性计算机可读介质，可以存储目标生理参数和与通过主动脉的血流相关联的相应范围，以及当由处理器402执行时，使处理器402将测量的生理信息与目标生理范围进行比较以确定测量的生理信息是否在预定的目标生理范围内的指令。处理器402可以使图形用户界面410(例如，可触碰的LCD显示器)显示出指示测量的生理信息与目标生理范围的比较的信息。例如，处理器402可以接收指示可膨胀血流量调节装置200远侧的测量血压和可膨胀血流量调节装置200近侧的测量血压的数据，处理器402可以根据该数据估计主动脉血流量。因此，处理器402可以使图形用户界面410例如以图形方式显示估计的主动脉血流量以及目标生理参数，例如目标主动脉血流量及其期望的相应范围。例如，图形用户界面410可以显示中心线中的目标主动脉血流量，该中心线具有中心线上方和下方的预定期望范围(例如以绿色显示)，其中期望范围被预定可接受范围包围(例如以黄色显示)，高于和低于期望范围，并且其中可接受范围被预定不可接受范围包围(例如以红色显示)，高于和低于可接受范围。图形用户界面410可以显示与范围相关的估计的主动脉血流量，这将指示估计的主动脉血流量是否在期望的和/或可接受的范围之外。这样，处理器402可以基于当前测量的患者生理状况，计算使患者生理状况处于目标生理学范围内所需的由可膨胀血流量调节装置200所达成的阻塞量的适当变化。

图形用户界面410可以允许用户选择各种菜单功能，例如设置目标主动脉血流量、设置声音警报以指示血流何时偏离期望范围、允许传感器300归零、允许输入患者信息(包括例如身高、体重、性别、姓名和出生日期)。因此，存储器404可以存储对应于经由图形用户界面410输入的患者信息的患者简档。存储在存储器404中的信息可以经由例如可移动介质卡从导管控制器单元400下载。

处理器402包括一系列子算法，用于当使用球囊导管时控制适当球囊膨胀、收缩和对生理变化的响应速率的各个方面。这些单独的算法还可以计算：识别血管的物理测量值的初始校准、完全闭塞的确定、导管的工作范围的识别，例如由于患者生理状况变化导致的闭塞范围、设定点优化、脱离基于导管的生理支持以及球囊体积调节。

对于球囊导管200，球囊校准顺序发生在导管的初始插入或EPACC开始时。每当检测到不是EPACC诱发的血液动力学的大变化，校准顺序也会被激活。在球囊校准顺序开始时，导管控制器单元400的泵408将反复地将少量气体或流体(例如，二氧化碳、盐水或造影剂和盐水的混合物)引入球囊。在连续丸剂注射期间，可以监测近侧生理状况，直到观察到变化，这指示球囊204的工作范围的低设定点。球囊204将继续膨胀，直到远侧血压波形消失或直到不再观察到近侧生理变化，这指示球囊导管200的顶工作范围。或者，上限可以通过测量主动脉血流量的停止来指示。工作范围的中点可以被设置为球囊体积从低设置点的间隔增加，并且如果在EPACC期间需要，可以被参考以快速返回工作范围。

在球囊校准已经发生并且初始球囊体积设定点已经被识别之后，处理器402使得导管控制器单元400经由泵408调节可膨胀血流量调节装置200的形状和尺寸，以响应于患者的生理状况增加近侧血压。如上所述，处理器402将从传感器300接收的测量的生理信息与存储在存储器404中的目标生理范围进行比较，以确定测量的生理信息是否在预定的目标生理范围内。例如，如果近侧血压被设置为生理标志物，当处理器402确定近侧血压下降到目标血压范围以下时，导管控制器单元400经由泵408使可膨胀血流量调节装置200膨胀，例如使球囊充气。类似地，当处理器402确定近侧血压超过目标血压范围时，导管控制器单元400经由泵408使可膨胀血流量调节装置200收缩，例如，使球囊放气。响应于超出范围的血压变化而发生的球囊体积的变化量取决于当前测量的血压离目标血压有多远。因此，如果血压仅最低限度地超出目标范围，则可膨胀血流量调节装置200的尺寸发生微小变化。相反，当血压明显超出目标范围时，可膨胀血流量调节装置200的尺寸发生较大变化。处理器402可以记录由泵408引起的可膨胀血流量调节装置200的尺寸变化量，使得存储器404存储例如球囊填充体积的运行计数(running tally)。因此，可以向用户提供指示例如球囊内有多少流体的恒定实时信息。

可用于提供EPACC的示例算法包括:

uLBolus＝(P₀-P_S)^J*V

其中P₀是当前压力，P_S是设定点压力，J是常数，并且V是如下所述的常数。本领域技术人员将理解，基于当前和目标生理状况，可使用替代算法来调节球囊体积。例如，替代算法可以使用少于或多于两个常数和/或变量。

球囊调节算法允许响应于测量的生理信息和目标生理参数之间的差异，可膨胀血流量调节装置200的尺寸变化的幅度是动态的，由例如常数V和J控制。初始V和J可以被设置为默认值，但是V或J可以根据发生在初始目标设定点之外的生理变化的幅度而动态地变化。例如，如果血压被设置为生理标志物，并且由传感器300记录的初始血压低于设定点压力，但是在由泵408、V和或J改变可膨胀血流量调节装置200的膨胀量之后，由传感器300记录的结果血压将被修改以校正超过目标设定点。如果测量的血压被确定在目标血压内，结果，可膨胀血流量调节装置200的膨胀量下降到低设定点以下，可膨胀血流量调节装置200随后将脱离到其基线零设定点。这可以通过收缩球囊来实现。例如，下面的代码说明了可膨胀血流量调节装置的动态缩放膨胀。

如上所述，根据本公开的原理，处理器402可以经由泵408自动膨胀和收缩可膨胀血流量调节装置200。例如，当可膨胀血流量调节装置200包括球囊导管时，泵408可以是注射器泵，其被设计成从球囊注射或移除流体，以经由与导管的内腔流体连通的出口对球囊进行膨胀或收缩。注射器泵可以经由自动化响应于患者的生理状况对球囊体积进行小的滴定变化，例如在1至50微升的量级。例如，注射器泵可以包括金属螺纹杆以允许注射器柱塞导向件的线性平移。注射器泵可以经由低功耗步进电机来致动，例如NEMA 11或8，并且可以包含减速齿轮箱。在一个实施方案中，注射器泵可以经由线性致动器来控制。

在由导管控制器单元400的泵408达成每次球囊体积的改变后，处理器402可以在进一步调节球囊体积之前等待预定的时间段以监测所产生的生理响应。

在一个实施方案中，例如，当自动化不可用或不可行时，泵408可以提供球囊的手动膨胀。例如，手动泵可以包括注射器泵，该注射器泵可以使用注射器的正常动作注射流体，但是一旦柱塞上和注射器筒体内的螺纹已经被激活，也可以经由螺纹致动注射或移除流体。经由正常的注射器插入进行注射，但仅经由螺纹致动进行流体移除允许球囊快速膨胀，但是根据柱塞上螺纹的螺距小心滴定移除流体。如本领域普通技术人员理解，手动泵可以包括例如蠕动泵、旋转泵等。

在另一个实施方案中，如果测量的生理信息在预定的目标生理范围之外，导管控制器单元400可以生成决策支持。决策支持，例如指令集，可以经由例如图形用户界面410经由可视地或可听见地传达给用户，使得决策支持引导用户经由例如图形用户界面410或可操作地连接到处理器402的多个开关和/或按钮来提供用户输入。如本领域普通技术人员理解，图形用户界面410可以包括用于接收用户输入的多个开关和/或按钮。用户输入可以足以改变可膨胀血流量调节装置200的阻塞量，该阻塞量是基于如由处理器402计算的当前测量的患者生理状况使患者生理状况在目标生理范围所必需的。因此，响应于接收到用户输入，处理器402使泵408(例如，注射器泵)从球囊中注射或移除流体，以经由与导管的内腔流体连通的出口使球囊膨胀或收缩。注射器泵可以响应于用户输入对球囊体积上进行小的滴定变化，例如在1至1000微升的量级。

图4示出了具有图形用户界面410的导管控制器单元400的概念实施方案，并且其中泵408是注射器泵。如图4所示，图形用户界面410可以包括用于通过视觉向用户传达信息的显示器412，以及用于允许用户与导管控制器单元400交互的多个按钮和开关414，所述交互例如，膨胀或收缩可膨胀血流量调节装置200和/或浏览由图形用户界面410提供的菜单功能。

参考图5，描述了根据本公开的原理构造的示例性外部中央处理单元。如图5所示，外部中央处理单元500包括具有存储器504和通信电路506的处理器502。在图5中，处理器502的组件没有在相对或绝对的基础上按比例描绘。处理器502可以类似于图1的导管控制器单元400的处理器402来构造，使得处理器502可以可操作地连接到传感器300，从传感器300接收指示测量的生理信息的数据，并将测量的生理信息与存储在存储器504中的目标生理范围进行比较。当系统100包括外部中央处理单元500时，外部中央处理单元500的处理器502确定所测量的生理信息是否在目标生理范围内，如果测量的生理信息在目标生理范围之外，则计算指示由可膨胀血流量调节装置200达成的使患者的生理状况处于目标生理范围内所需的阻塞量的适当变化的信息，并且经由通信电路506将该信息传输到导管控制器单元400。例如，外部中央处理单元500的通信电路506可以经由WiFi、蓝牙、基于Wixel的通信或蜂窝通信、或有线连接或其它形式的通信中的至少一种将信息传输到导管控制器单元400的通信电路406。

参考图6，描述了根据本公开的原理用于动态地调节主动脉血流量调节程度的示例性方法。方法300可用于对例如由败血症或创伤引起的休克的患者实施部分主动脉闭塞，例如P-REBOA、EVAC或EPACC。在步骤602，导管的远端通过股动脉或桡动脉被引入患者体内，使得设置在远端的可膨胀血流量调节装置200被放置在主动脉内。如上所述，可膨胀血流量调节装置200可以包括球囊导管200。

在步骤604，可膨胀血流量调节装置200可被膨胀以调节通过主动脉的血流。例如，导管控制器单元400的驱动机构408可以使球囊导管200的球囊204膨胀，从而调节主动脉中的血流。

在步骤606，传感器300可以测量指示通过主动脉的血流的生理信息。例如，如上所述，传感器300可以测量指示可膨胀血流量调节装置远侧的血压、可膨胀血流量调节装置近侧的血压、可膨胀血流量调节装置内的压力、心率、呼吸速率、可膨胀血流量调节装置近侧或远侧的主动脉血流量、体温、患者的心输出量、颈动脉血流、肺压力、外周血管阻力或颅内压的信息。传感器300可以包括一个或多个位于可膨胀血流量调节装置200近侧和/或远侧的传感器，以有效地监测患者生理状况。例如，一个传感器可以位于可膨胀血流量调节装置的远侧以测量可膨胀血流量调节装置远侧的血压，而另一个传感器可以位于可膨胀血流量调节装置的近侧以测量可膨胀血流量调节装置近侧的血压。

在步骤608，导管控制器单元400的处理器402，或者当使用外部中央处理单元500时，处理器802可以将测量的生理信息与目标生理范围进行比较。在步骤608，处理器402可以首先根据测量的生理信息，例如可膨胀血流量调节装置远侧和近侧的血压以及相应的波形，估计例如主动脉血流量，然后将估计的主动脉血流量与目标生理范围，例如目标主动脉血流量进行比较。在步骤610，处理器402确定测量的生理信息是否在目标生理范围内。如果在步骤610确定测量的生理信息在目标生理范围内，方法300可以保持可膨胀血流量调节装置200的当前膨胀状态，并返回步骤606以继续测量患者的生理信息。如果在步骤610确定测量的生理信息在目标生理范围之外，例如，超过或在目标生理范围之下，则导管控制器单元400的处理器402可以确定使患者生理状况处于目标生理范围内所需的可膨胀血流量调节装置200的膨胀变化量。

在步骤612，处理器402使驱动机构408调节可膨胀血流量调节装置的膨胀或收缩，例如使球囊充气或放气，以调节通过主动脉的血流量。在一个实施方案中，驱动机构408基于使患者生理状况处于由处理器402确定的目标生理范围内所需的可膨胀血流量调节装置200的膨胀变化量，自动调节可膨胀血流量调节装置的膨胀或收缩。在另一个实施方案中，在步骤612，处理器402可以生成决策支持，用户可以使用该决策支持来输入用户输入，使得处理器402使驱动机构408基于用户输入来调节可膨胀血流量调节装置的膨胀或收缩。在步骤612期间，如果在步骤610确定测量的生理信息在目标生理范围之外，则处理器402可以生成警报，并且使图形用户界面将该警报例如通过可视地或可听见地传达给用户。

当使用外部中央处理单元500时，在前进到步骤612之前，处理器502通过通信电路506和406将指示使患者生理状况在步骤610确定的目标生理范围内所需的可膨胀血流量调节装置200的膨胀变化量的信息传输到导管控制器单元400。

研究#1EVAC注射器泵与手动控制泵的比较

涉及定制硬件和软件系统控制主动脉血流量的体内动物测试的下述实验研究由加利福尼亚的特拉维斯空军基地的大卫格兰特医疗中心(David Grant Medical Center)的动物护理和使用机构委员会批准。使健康成年、阉割的雄性和未怀孕的雌性Yorkshire杂交猪(Sus scrofa)至少适应7天。实验时，动物体重介于60和95kg之间。

该平台的新型组件包括精密自动注射器泵，其与集成来自患者的流生理数据的定制微控制器相连接。简言之，硬件体系结构利用具有无线功能的可商购微控制器(可从Arduino,Somerville,MA获得)和多通道16位模数转换器来采集实时生理数据，包括主动脉流量、近侧动脉压力和远侧动脉压力。定制注射器泵采用驱动标准导螺杆的NEMA17步进电机、可商购步进电机控制器(BigEasyDriver，可从Sparkfun,Niwot,CO获得)、固定注射器和柱塞的定制3D打印部件以及与主控制器单元进行双向通信的无线微控制器。开发定制软件以使用闭环反馈算法精确调节主动脉流量。建立了4.3mL/kg/min的基于重量的主动脉流速，其为基线主动脉远侧流的大约10％。

对动物用6.6mg/kg的肌内的替来他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)(TELAZOL,可从Fort Dodge Animal Health,Fort Dodge,IA获得)进行预先给药。异氟烷诱导和气管内插管后，用于100％氧气中的2％异氟烷维持全身麻醉。为了抵消全身麻醉的血管舒张作用，在静脉接近时开始静脉内输注去甲肾上腺素(0.01mg/kg/min)，并在实验前滴定，以达到介于65和75mm Hg之间的目标平均动脉压。对动物进行机械通风，以将潮气末CO₂保持在40±5mm Hg。以10mL/kg/h的速率施用plasmalyte(可从Baxter,Deerfield,IL获得)维持静脉内流体，直至腹部闭合，在腹部闭合时速率降至5mL/kg/h持续研究的剩余时间，以克服无意识损失。施用静脉内肝素以达到100秒的活化凝血时间(ACT)，此与人基线值相似。身底取暖器用于将核心体温保持在35℃和37℃之间。

剖腹手术后，进行脾切除术，以使由自体输血引起的血液动力学变化最小化。通过分离左侧膈膜暴露腹腔上主动脉，并将主动脉沿圆周切开5-10cm的长度。放置血管周主动脉流量探针(可从Transonic Systems Inc.,Ithaca,NY获得)向远端结扎两个相邻的肋间动脉，从而防止流量探针和血管内闭塞球囊之间的介入流动。用扎线带闭合腹部。对外颈静脉进行插管以方便药物和流体施用。暴露右肱动脉，并用7F鞘管(SuperSheath，可从BostonScientific,Marlborough,MA获得)进行插管，用于控制出血。暴露左腋动脉，并用9F鞘管(SuperSheath，可从Boston Scientific,Marlborough,MA获得)进行插管，用于近侧动脉压监测。暴露左股动脉，并用可从Teleflex Inc.,Wayne,PA获得的12F鞘管进行插管，通过该鞘管，9F Coda LP球囊(可从Cook Medical,Bloomington,IN获得)在荧光镜的引导下前进到腹腔上主动脉(区1)的水平，正好在主动脉流量探针的远侧。远侧压力也通过这个鞘管进行监测。

使用Biopac MP150多通道数据采集系统和基于Arduino的定制数据采集系统/控制器(可从BioPac,Goleta,CA获得)实时采集生理参数和主动脉流量测量值。测量的参数包括心率、主动脉内球囊近侧和远侧的血压，以及区I球囊之外的主动脉流量。

使用Excel(可从Microsoft Corporation,Redmond,WA获得)和STATA14.0版(可从Stata Corporation,Bryan,TX获得)进行数据分析和构建图表。连续变量用图形表示为平均值和平均值的标准误差。分类变量表示为平均值和标准偏差和平均值的标准误差。

在实验开始时(T0)，使动物在30分钟内经历25％的总血量出血。在该30分钟的出血间隔后，主控制器在大约3分钟内开始逐步球囊充气，直到达到基于重量的目标流速。EVAC注射器泵自动调节球囊体积，以便在45分钟的EVAC间隔的持续时间内主动将主动脉流量维持在这个水平。为了确定在主动复苏期间EVAC注射器泵的性能，在T65开始全血输注。EVAC注射器泵随后从T75开始启动5分钟的球囊收缩和撤除程序。

五只动物接受了仪器检查、出血和随后45分钟的区1EVAC。所有动物都在实验阶段存活。如图7A-图7C所示，出血与远侧主动脉流量和平均动脉压的预期下降相关，如在近侧降胸主动脉和远侧腹主动脉中测量的，例如近侧MAP和远侧MAP。T30时开始评估EVAC时，近侧平均动脉压突然增加，同时远侧MAP下降。如图7B所示，远侧主动脉压力在整个EVAC过程也保持稳定，约为16mmHg。现在参考图7C、图8C和图8D，EVAC注射器泵能够在45分钟的介入期间保持稳定的主动脉流量，与主动脉流量目标的偏差最小。

如图8A所示，在T65开始血液输注时，近侧MAP急剧上升。EVAC注射器泵的响应是球囊体积的补偿性增加，以维持规定的主动脉流速。由于这些补偿性球囊调节，主动容积复苏期间主动脉流量和远侧主动脉压力保持稳定和不变。

球囊体积和各种血液动力学参数的关系如图9A和图9B所示。EVAC注射器泵在整个EVAC间隔内使球囊体积发生了小但可辨别的变化，而最大的变化发生在血液输注的10分钟期间。实际主动脉流量接近目标主动脉流量(平均流，4.5对4.4ml/kg/min)。如图8D和图9A所示，在整个干预期间，EVAC注射器泵将主动脉流量维持在基线的11％-14％之内，对于大于90％的干预，维持在基线的13％-14％之间。

逐步球囊收缩导致球囊周围的主动脉流量迅速急剧增加。如图9A所示，从球囊中抽出2.5mL后观察到返回到完全基线流速，在完全球囊收缩时观察到接近两倍的基线流速(分别为34ml/kg/min和67ml/kg/min)。

在整个45分钟的EVAC期间，注射器泵进行了平均537次球囊调节，每次调节的平均球囊体积变化为6.4uL。如下表1所示，将流量保持在规定范围内所需的最大平均球囊体积变化为大约100uL。

表1

	平均	标准偏差	SEM
				总移动体积(μL)	3490.8	1575.1	643.0
移动总数	537	33	14
				最大体积变化(μL)	98.7	101.5	41.4
平均体积变化(μL)	6.4	2.5	1.0

图9A和图9B示出了对于单个代表性实验，EVAC注射器泵分别响应于主动脉流量和近侧平均动脉压力对球囊体积的控制。由于对气球体积进行了小的、高度动态的调节，流量基本上保持不变。值得注意的是，球囊体积的分布很好地反映了整个介入过程中近侧平均动脉压的趋势。

这项研究是首次使用可商购主动脉闭塞导管和全自动流量调节装置用EVAC进行的动物实验。通过用算法驱动的自主注射器泵调节闭塞球囊体积，使用可商购的主动脉闭塞导管，精确主动脉流量调节被证明是可行的并且可立即实现。

早期临床经验已经证明，由于手动球囊滴定缺乏保真度，P-REBOA极具挑战性，并且导致血液动力学不稳定。此外，P-REBOA的大动物模型已经证明朝向永久持续出血的趋势。持续出血是每个临床环境中的严重问题，但尤其是在血液制品供应有限或预期手术止血会出现显著延迟的情况下。

因此，自动化是对P-REBOA概念的改进。自动化的使用解决了手动主动脉流量调节方法的数个关键限制。首先，EVAC注射器泵能够对球囊填充体积进行非常小的改变。注射器泵的当前硬件设计能够一次输送或抽取10uL等分的流体。这些变化太精确而不能以任何保真度或一致性的方式手动执行，而是需要机器人控制。如先前实验和本实验中再次所证明的，闭塞球囊体积的非常小的调节转化为主动脉流速的大变化。这种充血性主动脉流量在实验的球囊收缩阶段观察到，并且可能是由于近侧主动脉压力过大和远侧组织床血管舒张最大的组合引起的。这种充血性流的开始是相当不可预测的，并且根据个别动物的不同，在不同的球囊体积下发生。因此，有必要进行精确控制以防止血液动力学崩溃或沉淀凝块不稳定和再次出血。在10uL时球囊体积变化很小的情况下，产生明显的主动脉流速差异，明显地，这解释了为什么之前的手动流量滴定的尝试会导致血液动力学不稳定。

此外，这种EVAC注射器泵能够响应于患者生理状况的变化而动态变化，并几乎连续地调节球囊体积。在本研究中，在45分钟时期内平均进行了近600次球囊调节，以保持所需的主动脉流速。这种调节的频率很难(如果不是不可能的话)通过手动控制球囊体积来实现。此外，人在整合多种连续数据流和及时做出适当、有分寸的响应方面效率极低。然而，计算机和机器人擅长这些整合和计算任务。护理效率低下的问题因指派熟练的医疗服务人员手动滴定闭塞球囊的单独任务而变得更加复杂。这种关键医学专业知识和人力的潜在不合理分配可能会阻止在严峻环境中采用部分主动脉闭塞作为复苏辅助手段。

与以前的体外流调节回路相比，当前的EVAC注射器泵提供了同等程度(如果不是更高的话)的主动脉流量控制。早期方法显示，对低体积远侧主动脉流量的严格调节可有效减轻持续主动脉闭塞的缺血负担，同时最大限度地减少出血。然而，当前软件设计的一个关键考虑因素是滴定是基于主动脉流量数据输入来断定。实验上，这些数据是通过使用手术植入的血管周围血流量探针获得的，这在临床上是不切实际的。不幸的是，目前还没有通过微创或血管内方法来获得主动脉流量的精确测量，从而能够对球囊导管进行仔细滴定的商业上可用的方法。尽管如此，这项研究确实证明了远侧主动脉压力和主动脉流量在这种出血和缺血的特殊模型中是相关的。因此，可以想象，将阻塞程度滴定至特定的远侧主动脉压力将导致稳定的下游主动脉流量。

研究#2EVAC与REBOA的比较

以下比较EVAC和REBOA的研究由特拉维斯空军基地的大卫格兰特医疗中心的动物护理和使用机构委员会批准。现在参考图10，在该研究中，使体重介于60和95kg之间的健康成年、阉割的雄性和未怀孕的雌性Yorkshire杂交猪(Sus scrofa)在30分钟内经历25％的总血容量出血，随后用区域1或EVAC(每组n＝6)进行45分钟的随机分组干预。然后，所有动物用流出的血液进行复苏，并在剩余的360分钟时间段内接受协议化的重症护理阶段，在此期间，血管升压药和等渗流体的施用根据预定的生理参数自动调节。

对动物用6.6mg/kg的肌内的替来他明/唑拉西泮(TELAZOL,可从Fort DodgeAnimal Health,Fort Dodge,IA获得)进行预先给药。异氟烷诱导和气管内插管后，用于100％氧气中的2％异氟烷维持全身麻醉，然后滴定至40％氧气，以维持脉搏血氧饱和度介于92-98％之间。为了抵消全身麻醉的血管舒张作用，在静脉接近时开始静脉内输注去甲肾上腺素(0.01mg/kg/min)，并在实验前滴定，以达到介于65和75mm Hg之间的目标平均动脉压。对动物进行机械通风，以将潮气末CO₂保持在40±5mm Hg。所有动物在静脉接近时都接受了1L的Plasmalyte-A丸剂(可从Baxter,Deerfield,IL获得)。在丸剂后，以10mL/kg/h的速率施用血Plasmalyte-A维持静脉内流体，直至腹部闭合，在腹部闭合后速率降至5mL/kg/h持续研究的剩余时间。实验前施用静脉内肝素以达到100秒的活化凝血时间(ACT)。身底取暖器用于将核心体温保持在35℃和37℃之间。

剖腹手术后，进行脾切除术，以使由自体输血引起的血液动力学变化最小化。通过分离左侧膈膜暴露腹腔上主动脉，然后将主动脉沿圆周切开5-10cm的长度。将两个相邻的肋间动脉结扎，并将血管周主动脉流量探针(可从Transonic Systems Inc.,Ithaca,NY获得)放置在结扎血管近侧，从而防止流量探针和血管内闭塞球囊之间的介入流动。用扎线带闭合腹部，并且如前所述进行血管接近。将9F Coda LP球囊(可从Cook Medial LLC,Bloomington,IN获得)置于主动脉流量探针的远侧。将充气注射器连接到定制开发的EVAC自动注射器泵，所述EVAC自动注射器泵能够完成REBOA或EVAC。

出血和随后的随机分组后，EVAC组中的动物在球囊下方严密控制主动脉流量45分钟，范围为1.5至4.4ml/kg/min，例如，对于70kg的动物，为100ml/min至300ml/min，这使用运行定制闭环反馈算法的无线自动注射器泵实现。在REBOA组中，使动物经历45分钟的持续完全主动脉闭塞，这是用相同的自动注射器泵维持的。

从80分钟开始直到研究结束，静脉内晶体流体丸剂的施用和血管升压药的滴定使用分别与标准蠕动流体泵和定制输注注射器泵接口的微控制器自动进行。基于连续中心静脉压和MAP值触发流体丸剂。分别响应于低血压(MAP<60)或高血压(MAP>70)向上或向下滴定血管升压药。动物在T360被安乐死，随后立即进行尸检。

在研究过程中，使用多通道数据采集系统(Biopac MP150，可从BioPac,Goleta,CA获得)实时收集生理参数和主动脉流量测量值。测量的参数包括心率、主动脉内球囊导管近侧和远侧的血压、中心静脉压、核心温度和主动脉流量。在整个研究过程中，定期收集动脉血和尿液进行分析。终末器官组织学由不知情的兽医病理学家进行并分析。数据分析用STATA14.0版(可从Stata Corporation,Bryan,TX获得)进行。连续变量被表示为平均值和平均值的标准误差(如果正态分布)，以及具有四分位数范围的中位数(如果不正态分布)，并使用适当的测试进行分析。二分变量和分类变量通过Fisher精确检验进行分析，并以百分比表示。统计学显著性设为p<0.05。

如下表2所示，各组之间的基线特征没有差异，包括血流动力学、实验室参数和基线血管升压药需求。

表2

现在参考图11A-图11C，REBOA和EVAC动物对出血具有相似的低血压响应(分别为33mmHg 95CI 29-36和38mmHg 95CI 32-44，p＝0.08)。

如表3所示，在干预过程中，REBOA动物的近侧MAP明显高于EVAC(分别为129mmHg95CI 105-151和101mmHg 95CI 83-119，p＝0.04)，但是两组之间的峰值MAP没有差异。在干预期间，REBOA组中的球囊外没有明显的流量，而EVAC动物的平均流量为5.2mL/kg/min95CI4.86-5.62。

表3

pMAP＝近侧平均动脉压；

在重症护理阶段期间，EVAC动物保持平均近侧MAP在目标范围内，并且在此期间总MAP高于REBOA动物。与REBOA动物相比，EVAC动物在重症护理阶段间的主动脉血流速度也更接近基线值(36ml/kg/min 95CI 30-44相对于51ml/kg/min 95CI 41-61，p＝0.01)。

现在参考图12A和图12B，在实验的重症护理阶段期间，在复苏要求方面可以看到显著的差异。响应于更频繁的低血压发作和低CVP，REBOA动物需要的晶体量是EVAC动物的两倍以上(7400ml 95CI 6148-8642相对于3450ml 95CI 1215-5684，p<0.01)。此外，REBOA动物对血管升压药的需求明显更高(50.5ng/kg+/-5.3相对于21.5ng/kg+/-7.4，p＝0.05)。

EVAC组中的1只动物在重症护理阶段期间经历了逐渐血液动力学恶化，并在研究结束前40分钟死亡。与5只存活的EVAC动物相比，该动物体内的总流体和血管升压药需求比整个EVAC群组的平均流体和血管升压药需求大超过2个标准偏差。该动物也是任一组中在最初的实验前流体丸剂之前基线主动脉流量低于纳入标准，但在流体施用后确实符合主动脉流量的纳入标准，因此被纳入研究的唯一动物。

现在参考图13，在EVAC组中，峰值和最终乳酸水平都明显较低。复苏后各组间血红蛋白值没有差异，并且各组间最终肌酸酐水平也没有差异。组织学分析没有揭示REBOA和EVAC动物之间的任何显著差异。

在干预期反映了目前临床使用REBOA的情况的这个大出血动物模型中，当与REBOA相比，EVAC导致远侧缺血和生理紊乱较少。这种改善由重症护理阶段期间血清乳酸水平较低，并且复苏要求降低来证明。此外，在失血性休克期间，EVAC以更符合生理的方式增强近侧压力，从而降低由标准REBOA产生的心脏、肺和脑的极端血压。这些有益的生理结果在45分钟的临床相关闭塞期内得到证实。最后，这项研究证明，通过将自动注射器泵与标准的、目前可用的主动脉闭塞导管相结合，可以仔细滴定远侧主动脉流量。

在先前的概念验证实验中，在猪肝损伤模型中，体外回路被用于精确控制远侧主动脉血流量，在所述模型中所有对照动物在数分钟内死亡。使用90分钟的干预期来模拟战场上现代战术疏散的现实，认识到在需要长期干预(超过60分钟)的情况下，应用完全REBOA是不可行的。与提供仔细滴定的远侧主动脉流量的动物相比，由完全主动脉闭塞(如REBOA)引起的远侧缺血的程度导致死亡率和复苏要求显著增加。重要的是，该研究证明，由EVAC装置递送的基线主动脉血流量的仅10％就足以抵消持续主动脉闭塞的有害影响，这些有害影响包括由持续完全主动脉闭塞引起的远侧缺血和超生理学近侧主动脉压力和心脏后负荷。此外，这项先前的研究证明，面对毁灭性的、不受控制的肝损伤，允许10％的远侧主动脉流量不会造成血凝块破裂和致命的持续出血。这与以前在类似肝损伤模型中使用手动滴定实现部分主动脉流量的尝试有着显著的不同，在所述肝损伤模型中，由于下游血流失控和随后持续出血出现了早期死亡。

这些最初实验表明，滴定主动脉流量可能是将REBOA的益处扩展到延长的介入时间段的可行方法。然而，这些初步研究并没有解决更常见的住院应用REBOA的情况，在此类情况中最大闭塞时间通常限制在短于60分钟。对于这些较短的闭塞期，不存在先前的临床或转化数据，这表明部分血流策略将提供优于完全主动脉闭塞的生理益处。目前的这项研究寻求解决目前情况下关于EVAC的临床适用性的关键问题。对于短至45分钟的干预期，EVAC仍然显著降低了持续主动脉闭塞的生理影响，导致更适度的生理近侧压力增强。复苏后，流体和血管升压药的需求都不到REBOA后所需的一半。此外，EVAC在整个重症护理阶段导致充血性血流减少，如在重症护理阶段期间主动脉流速降低所证明。这一发现可能反映了这种干预减少了生理伤害。总之，本研究为反映典型住院使用的EVAC分流策略干预期提供了实验支持。

越来越多的临床证据表明，在心脏骤停时或之后应用REBOA会导致较差的存活率，与经历复苏开胸手术的患者的不良存活率相当。相反，在血液动力学崩溃之前应用REBOA已被证明可提高存活率。因此，在复苏过程中的早期干预应该是该患者群体的整体管理的优先事项。基于由EVAC递送的改善的缺血概况和生理响应，该策略理论上可以在使用REBOA的阈值之前应用。以这种方式使用不仅可以提高存活率，还可以通过减少大量输血、血管升压药和晶体(在创伤复苏过程中有很好的描述)的下游后果而有利地将发病率降至最低。

通过持续的技术发展，完善了一种可行的策略，即使用用自动注射器泵充气的常规顺应性球囊导管来实现受控的、滴定的远侧主动脉流量。这种泵和控制器代表了一个重大进步。考虑到压力、心输出量、血管紧张度和其它神经内分泌因素的复杂相互作用，使用EVAC进行精确的主动脉流量调节需要使用闭环反馈实现自动化，在闭环反馈中实时执行超出手动控制能力的球囊体积的微小变化。本研究中使用的自动注射器泵能够以近乎连续的方式进行微升大小的球囊体积调节。这种实验性EVAC注射器泵的发展使该领域更接近于用于管理不可压缩性干出血的临床相关血管内装置。

虽然本实验中唯一的死亡发生在EVAC研究组，但重要的是要强调这个动物在数据中是一个异常值，相比之下，需要显著更高的流体和血管压力需求。本研究是更广泛的研究的子集，其涉及六个随机组，用于评估该技术的数种衍生应用。这是近60只动物中唯一一只在研究期间未存活下来的动物。尽管是异常值，但来自该动物的所有生理和实验室数据都包含在分析中，这无疑减少了各组之间的总体差异。尽管如此，本研究显示，各组之间在多个生理和生化终点上存在显著差异，与REBOA相比，仅增强了EVAC的感知益处。

当前的研究有数个局限性。首先，这是一项总实验时间只有6小时的非存活研究。可能的是，研究时间越长，各组之间在生理学或组织学方面的关键差异就越明显。尽管如此，EVAC注射器泵递送稳定主动脉流量的保真度，特别是在干预期结束时使用全血主动复苏期间，与以前的体外循环回路模型相当。当前通过血管内方法产生EVAC的硬件实施是实验性的，其中主动脉流量是基于通过环绕腹腔上主动脉的血管周探针的直接主动脉流量测量来调节的。然而，与以前的报告一致，远侧主动脉压力和球囊之外的下游主动脉流量之间有很强的相关性，特别是在本研究中所靶向的低流速下。这表明远侧压力可以作为主动脉流量的一个可行的替代度量，用于临床上调节EVAC。尽管有这些限制，这些结果在技术和工艺上提供了重大进步，以减轻REBOA的有害后果，同时保持救生优势。

虽然上面描述了本公开的各个说明性实施方案，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，可以在不脱离本公开的情况下对其进行各种改变和修改。所附权利要求旨在涵盖在本公开真实范围内的所有这些变化和修改。

Claims (20)

1.导管控制器单元，其用于自动膨胀和收缩设置在血管内的可膨胀血流量调节装置，以部分限制通过所述血管的血流量，所述可膨胀血流量调节装置设置在导管的远侧区域，所述导管控制器单元包括：

泵，其经由所述导管与所述可膨胀血流量调节装置流体连通，所述泵被配置成在所述血管中膨胀和收缩所述可膨胀血流量调节装置；

非暂时性计算机可读介质，其上存储有指令，其中当所述指令由可操作地连接到位于所述可膨胀血流量调节装置远侧的第一传感器和位于所述可膨胀血流量调节装置近侧的第二传感器的处理器执行时，使所述处理器：

从所述第一传感器接收指示所述可膨胀血流量调节装置远侧的测量血压或测量血压波形的信息；

从所述第二传感器接收指示所述可膨胀血流量调节装置近侧的测量血压或测量血压波形的信息；

基于来自所述第一传感器的信息和来自所述第二传感器的信息估计血管血流量；

将估计的血流量与目标血流量范围进行比较；以及

如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则使所述泵调节所述可膨胀血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过所述血管的血流量。

2.根据权利要求1所述的导管控制器单元，其中所述可膨胀血流量调节装置包括球囊，所述球囊被配置为被充气以膨胀从而限制通过所述血管的血流量，并且其中所述泵被配置为如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则对所述球囊充气或放气以调节通过所述血管的血流量。

3.根据权利要求2所述的导管控制器单元，其中所述泵被配置为通过递送小至1微升的丸剂体积来对所述球囊充气或放气。

4.根据权利要求2所述的导管控制器单元，其中所述泵被配置为经由连接到所述处理器的步进电机来对所述球囊充气或放气。

5.根据权利要求1所述的导管控制器单元，其中所述估计的血流量是所述血管内所述可膨胀血流量调节装置远侧的血流量。

6.根据权利要求1所述的导管控制器单元，其中基于所述比较，如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则所述处理器自动使所述泵调节所述可膨胀血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过所述血管的血流量。

7.根据权利要求1所述的导管控制器单元，其还包括可操作地连接到所述处理器的多个开关和/或按钮，其中如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则所述处理器响应于经由所述多个开关和/或按钮接收的用户输入，使所述泵调节所述可膨胀血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过所述血管的血流量。

8.根据权利要求1所述的导管控制器单元，其还包括被配置为显示出指示所述比较的信息的图形用户界面，所述图形用户界面还被配置为基于所述比较传达决策支持，使得用户可以基于所述决策支持提供用户输入。

9.根据权利要求8所述的导管控制器单元，其中所述图形用户界面被配置为可听见地传达所述决策支持。

10.根据权利要求1所述的导管控制器单元，其中如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则所述处理器生成警报。

11.用于部分主动脉闭塞的精确控制系统，其包括权利要求1所述的导管控制器单元，所述系统还包括：

可膨胀血流量调节装置，其设置在用于放置在血管内的导管的远端部分，所述可膨胀血流量调节装置被配置成膨胀以限制通过所述血管的血流量和收缩；

第一传感器，其位于所述可膨胀血流量调节装置远侧，被配置为测量所述可膨胀血流量调节装置远侧的血压；和

第二传感器，其位于所述可膨胀血流量调节装置近侧，被配置为测量所述可膨胀血流量调节装置近侧的血压。

12.根据权利要求11所述的系统，其还包括一个或多个传感器，所述传感器被配置为测量指示血流量的生理信息，所述生理信息包括所述可膨胀血流量调节装置内的压力、心率、呼吸率、血液温度、患者的心输出量、颈动脉血流、肺压力、外周血管阻力或颅内压中的至少一项。

13.根据权利要求11所述的系统，其还包括外部中央处理单元，所述外部中央处理单元可操作地连接到所述导管控制器单元以及第一传感器和第二传感器，所述外部中央处理单元包括处理器且被配置为将指示所述估计的血流量是否在所述目标血流量范围之外的信息传输到所述导管控制器单元。

14.根据权利要求13所述的系统，其中所述外部中央处理单元经由WiFi、蓝牙、基于Wixel的通信、蜂窝通信或其它形式的通信中的至少一种将所述信息传输到所述导管控制器单元。

15.用于动态调节血流量调节程度的方法，所述方法包括：

将包括可膨胀血流量调节装置的导管的远端部分引入患者的血管内；

膨胀所述可膨胀血流量调节装置，以经由连接到所述导管的近端部分的导管控制器单元限制通过所述血管的血流量；

经由一个或多个传感器测量可膨胀血流量调节装置远侧的血压和所述可膨胀血流量调节装置近侧的血压；

基于所述可膨胀血流量调节装置远侧和近侧的测量血压以及所述测量血压的相应波形来估计血流量；

将估计的血流量与目标血流量范围进行比较；

如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则生成警报；以及

如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则调节所述可膨胀血流量调节装置的膨胀和收缩，以调节通过所述血管的血流量。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述可膨胀血流量调节装置包括球囊，所述球囊被配置成被充气以膨胀以限制通过所述血管的血流量，并且其中膨胀或收缩所述可膨胀血流量调节装置包括经由泵对所述球囊充气或放气。

17.根据权利要求15所述的方法，其中如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则调节所述可膨胀血流量调节装置的膨胀和收缩以调节通过所述血管的血流量是自动的。

18.根据权利要求15所述的方法，其中如果所述估计的血流量在所述目标血流量范围之外，则调节所述可膨胀血流量调节装置的膨胀和收缩以调节通过所述血管的血流量是响应于经由可操作地连接到所述导管控制器单元的多个开关和/或按钮接收的用户输入。

19.根据权利要求15所述的方法，其还包括测量所述可膨胀血流量调节装置内的压力。

20.根据权利要求15所述的方法，其还包括经由连接到所述一个或多个传感器的图形用户界面显示出指示所述比较的信息。

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