CN110755573A - 一种吸入用醒脑静溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吸入用醒脑静溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用醒脑静溶液制剂包括：郁金、栀子、麝香提取物，冰片，助剂和溶剂，具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。在本发明的制备方法中，有效成分的提取次数少且提取时间短，简单易操作，生产成本较低。

Description

一种吸入用醒脑静溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂学领域,具体涉及一种吸入用醒脑静溶液制剂及其制备方法。

背景技术

“醒脑静”处方是由祖国医学传统名方凉开方剂的代表“安宫牛黄散”筛选而成，包括麝香、栀子、冰片、郁金四位中药。处方中，麝香辛温、开窍醒神，能通诸窍之不利，开经络之壅滞；栀子苦寒，清热泻火，凉血解毒，能助麝香活血凉血；冰片辛苦微寒，为芳香开窍之要药，可通诸窍而散郁火；郁金辛苦性寒，辛散苦降，行气解郁，与冰片相伍，芳香辟秽，通窍开闭，以加强麝香开窍醒神，行气止痛之功，四药合用，共奏醒脑开窍，清热解毒，凉血活血，镇静止痉，气营两燔，营血火毒等痉效果尤佳。该药的作用全面，按该方制成的醒脑静注射液，在临床上达到了所谓“异病同治”的目的，由于其疗效确切，目前已被卫生部确定为临床急救必备中成药品之一。

目前现有技术报道的醒脑静剂型以注射剂为主，除了注射剂，现有技术也公开了口服含片、经鼻给药等剂型。中国发明专利申请CN106267004A公开了一种醒脑静注射液及其制备方法，其制备过程加入稳定剂和抗氧剂，提高醒脑静注射液的质量稳定性，稳定剂还具有增溶作用，提高醒脑静注射液中有效成分的含量；授权发明专利CN102552797B公开了一种醒脑静速释含片，其中郁金、麝香及冰片均需要倍他环糊精包合之后经过粉碎压片等步骤；授权发明专利CN102886030B公开了一种醒脑静鼻腔给药制剂及其制备方法，由麝香酮提取液，天然冰片，栀子苷提取物，郁金姜黄素提取物，郁金挥发油，助溶剂，吐温-80或1.2丙二醇，促渗透剂，环糊精类，防腐剂，溶剂制备而成经鼻给药的鼻喷剂或滴鼻剂。在上述众多剂型中，有的使用不便，如注射剂，有的制备方法复杂，成本高昂，且添加太多辅料，尤其是防腐剂，如口含片和鼻喷剂，这些缺陷均限制了患者的应用。

吸入疗法作为呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，可将药物直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，被国内外广泛应用。醒脑静处方具有开窍醒脑，凉血行气、活血化瘀、清热解毒等功能，适合开发成作为呼吸道或肺部给药的雾化吸入溶液制剂，并且与现有制剂相比，预计将有更好的疗效及更低的副作用，但现有技术目前不存在醒脑静处方吸入的专用制剂。如何提供一种生物利用度高，直接作用于病灶部位，安全有效的醒脑静雾化吸入用溶液制剂成为亟待解决的问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用醒脑静溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用醒脑静溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶；其还具有质量可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的优点。在本发明的制备方法中，有效成分的提取次数少且提取时间短，简单易操作，生产成本较低。

本发明的第一个目的是提供一种吸入用醒脑静溶液制剂，是通过以下技术方案实现的：

一种吸入用醒脑静溶液制剂，包括：郁金、栀子、麝香提取物，冰片，助剂和溶剂；所述郁金、栀子、麝香提取物由郁金、栀子、麝香蒸馏制备而成。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，在每升上述吸入用醒脑静溶液制剂中，所述郁金的用量为3-15g，所述栀子的用量为2-12g，所述麝香的用量为0.5-4g，所述冰片的用量为0.1-0.5g。

优选地，在每升上述吸入用醒脑静溶液制剂中，所述郁金的用量为4-12g，所述栀子的用量为3-11g，所述麝香的用量为0.8-3g，所述冰片的用量为0.1-0.4g。

更优选地，所述郁金的用量为6-10g，所述栀子的用量为5-9g，所述麝香的用量为1-3g，所述冰片的用量为0.1-0.3g。

最优选地，所述郁金的用量为10g，所述栀子的用量为6g，所述麝香的用量为2g，所述冰片的用量为0.2g。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助剂包括等渗剂。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂选自无机盐等渗剂或糖类等渗剂。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐类等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠；更优选地，所述无机盐类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为0.05％-2％，优选为0.1％-1.5％，更优选为0.2％-1％，最优选为0.4％-0.9％。采用无机盐类等渗剂形成的吸入用醒脑静溶液制剂，不仅利于普通患者的使用，更有利于糖尿病患者的使用，使用范围较广。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种；优选地，所述糖类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为1％-15％，更优选为3％-12％，更更优选为4％-10％，最优选为5％-8％。

通过调节等渗剂的含量不仅可以调节吸入用醒脑静溶液制剂的渗透压，还可以使该溶液制剂具有最佳的物理参数，从而使其更易于形成气溶胶。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂选自乙醇、甘氨酸、乳酸、二乙胺、乙醇胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯中的一种或多种，优选为聚山梨酯-80；优选地，所述助溶剂在所述溶液制剂中的用量为0.05-1％，优选为0.06-0.5％，更优选为0.1-0.2％。由于中药有效成分溶解性差，因此需要添加助溶剂提高其在溶剂中的溶解性，本发明通过对助溶剂的种类及用量进行选择，可以有效消除醒脑静溶液制剂中的浑浊或乳光，使药液澄明的同时，提高溶液制剂的稳定性。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助剂还包括pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，更优选为盐酸和氢氧化钠；优选地，所述pH调节剂的用量优选使所述吸入用醒脑静溶液制剂的pH值为4～8(比如4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5)，优选为6～7。通过控制吸入用醒脑静溶液制剂的pH值，不仅可以减少其对黏膜的刺激作用，且还可以优化溶液制剂的物理性能，进而来提高其形成气溶胶的能力。

在上述吸入用醒脑静溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为纯化水、注射用水或灭菌注射用水。

此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的雾化吸入剂中加入适当的载体和/或一种或多种添加剂。所述载体可以为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体，例如水、水性溶剂或油性溶剂等。所述添加剂可以为，例如增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、表面活性剂、防腐剂、消毒剂、张力剂、稳定剂等中的一种或多种。

在本发明中，采用超声雾化器、震动网式雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用醒脑静溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。醒脑静通过吸入给药可直接到达患者肺部，明显减轻症状，缩短病程。由于药物直接进入呼吸道，明显地减少了药物的毒副作用，这一点对于癌症患者尤为重要。

本发明的第二个目的是提供一种吸入用醒脑静溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)郁金、栀子加水进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液一，将麝香加入蒸馏液一中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液二，备用；

(2)取冰片，研匀，加入蒸馏液二中，混匀，加入等渗剂，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，郁金、栀子加水1200-2000ml进行水蒸汽蒸馏之后，收集蒸馏液一800-1200ml；更优选郁金、栀子加水1500ml进行水蒸汽蒸馏之后，收集蒸馏液一1000ml。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(1)中，将麝香加入蒸馏液一中，加蒸馏水200-400ml进行蒸馏，收集蒸馏液二800-1200ml；更优选加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液二1000ml。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，取冰片之后加入助溶剂，然后研匀。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤(2)中，加入等渗剂之前还包括调pH步骤，pH值调为4～8，优选调为6～7。

与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

1、本发明提供的吸入用醒脑静溶液制剂安全、有效、生物利用度高，不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用，通过雾化吸入给予患者，直接将药物传递到呼吸道，吸收快，作用迅速；不仅可以避免首过效应和胃肠道降解，且提高了病灶部位药物浓度，减少给药剂量，降低药物在其他组织中的分布，降低药物副作用；另外，其给药方便，顺应好，尤其适合给予老人和小孩及吞咽困难的人群患者。

2、本发明提供的吸入用醒脑静溶液制剂，具有最佳的物理参数，通过雾化器可以快速形成气溶胶，且不会引起呛咳反应。

3、本发明的吸入用醒脑静溶液制剂的制备方法，不仅简单易操作、生产成本低，且易于工业化生产。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。本发明实施例所使用的郁金、栀子、冰片、麝香等中药原料，及无机盐等渗剂、糖类等渗剂、助溶剂等化学药品、试剂均为市售商品，所用仪器为常规仪器。

实施例1吸入用醒脑静溶液

取郁金、栀子加水1000ml进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液800ml，将麝香加入蒸馏液中，并加蒸馏水200ml进行蒸馏，收集蒸馏液900ml，备用；取冰片，加入吐温80适量，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入氯化钠6g，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例2吸入用醒脑静溶液

取郁金、栀子加水1200ml进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液900ml，将麝香加入蒸馏液中，并加蒸馏水200ml进行蒸馏，收集蒸馏液950ml，备用；取冰片，加入吐温80适量，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入氯化钠6g，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例3吸入用醒脑静溶液

取郁金、栀子加水1500ml进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入蒸馏液中，并加蒸馏水300ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入吐温80适量，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入氯化钠7g，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例4吸入用醒脑静溶液

取郁金、栀子加水1400ml进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入蒸馏液中，并加蒸馏水300ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入吐温80适量，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入氯化钠7g，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例5吸入用醒脑静溶液

取郁金、栀子加水1500ml进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入吐温80适量，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入氯化钠8g，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例6吸入用醒脑静溶液

取郁金、栀子加水1600ml进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入蒸馏液中，并加蒸馏水300ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入吐温80适量，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入氯化钠8g，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

试验例本发明的醒脑静雾化吸入制剂对戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间的影响试验

取筛选合格的小鼠48只，雌雄各半，随机平均分成8组，分别为阴性对照组(生理盐水组)、阳性对照组(醒脑静注射液，生产方为大理药业有限公司)、雾化吸入组1-6(分别对应本发明实施例1-6中的醒脑静吸入溶液)。其中，阴性对照组和阳性对照组分别注射生理盐水及醒脑静注射液，每次45ml/kg，每日两次；雾化吸入组1-6分别通过雾化吸入给予实施例1-6中的醒脑静吸入溶液，每次20ml/kg，每日两次。末次给药20min后所有组同时注射3mg/ml巴比妥钠生理盐水。记录反射消失至恢复时间，结果见表。醒脑静的组方具有清热泻火，凉血解毒，开窍醒脑功能，从表中可以看出，雾化吸入组和阳性对照组与阴性对照组比较明显缩短唤醒时间，雾化吸入组优于阳性对照组。

与模型组相比：**P＜0.01。

Claims (15)

1.一种吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，包括：郁金、栀子、麝香提取物，冰片，助剂和溶剂。

2.根据权利要求1所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，所述郁金、栀子、麝香提取物由郁金、栀子、麝香蒸馏制备而成。

3.根据权利要求2所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，每升所述吸入用醒脑静溶液制剂中，所述郁金的用量为3-15g，所述栀子的用量为2-12g，所述麝香的用量为0.5-4g，所述冰片的用量为0.1-0.5g。

4.根据权利要求3所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其中所述郁金的用量为4-12g，所述栀子的用量为3-11g，所述麝香的用量为0.8-3g，所述冰片的用量为0.1-0.4g；更优选地，所述郁金的用量为6-10g，所述栀子的用量为5-9g，所述麝香的用量为1-3g，所述冰片的用量为0.1-0.3g；最优选地，所述郁金的用量为10g，所述栀子的用量为6g，所述麝香的用量为2g，所述冰片的用量为0.2g。

5.根据权利要求1-4任一项所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其中所述助剂包括等渗剂；优选地，所述等渗剂选自无机盐等渗剂或糖类等渗剂。

6.根据权利要求5所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，所述无机盐类等渗剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；所述无机盐等渗剂优选为氯化钠；更优选地，所述无机盐类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为0.05％-2％，优选为0.1％-1.5％，更优选为0.2％-1％，最优选为0.4％-0.9％。

7.根据权利要求5所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇中的一种或多种；优选地，所述糖类等渗剂在所述溶液制剂中的用量为1％-15％，更优选为3％-12％，更更优选为4％-10％，最优选为5％-8％。

8.根据权利要求1-7任一项所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，所述助剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂选自乙醇、甘氨酸、乳酸、二乙胺、乙醇胺、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆、司盘或聚山梨酯中的一种或多种，优选为聚山梨酯-80；优选地，所述助溶剂在所述溶液制剂中的用量为0.05-1％，优选为0.06-0.5％，更优选为0.1-0.2％。

9.根据权利要求1-8任一项所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，所述助剂还包括pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，更优选为盐酸和氢氧化钠；优选地，所述pH调节剂的用量优选使所述吸入用醒脑静溶液制剂的pH值为4～8，优选为6～7。

10.根据权利要求1-9任一项所述的吸入用醒脑静溶液制剂，其特征在于，所述溶剂为纯化水、注射用水或灭菌注射用水。

11.权利要求1-10任一项所述吸入用醒脑静溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)郁金、栀子加水进行水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液一，将麝香加入蒸馏液一中，并加蒸馏水进行蒸馏，收集蒸馏液二，备用；

(2)取冰片，研匀，加入蒸馏液二中，混匀，加入等渗剂，搅拌使溶解，混匀，冷藏24h以上，滤过，灌封，灭菌，即得。

12.权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，郁金、栀子加水1200-2000ml进行水蒸汽蒸馏之后，收集蒸馏液一800-1200ml；更优选郁金、栀子加水1500ml进行水蒸汽蒸馏之后，收集蒸馏液一1000ml。

13.权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，将麝香加入蒸馏液一中，加蒸馏水200-400ml进行蒸馏，收集蒸馏液二800-1200ml；更优选加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液二1000ml。

14.权利要求11-13任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，取冰片之后加入助溶剂，然后研匀。

15.权利要求11-14任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，加入等渗剂之前还包括调pH步骤，pH值调为4～8，优选调为6～7。