CN110746287A - 普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法 - Google Patents

普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，所述反应过程为：1)将2‑氟甲苯、N‑卤代丁二酰亚胺、引发剂和溶剂S1混匀，通入保护气，并控制压力为1.5～2个大气压，控制温度至90～120℃，搅拌反应1～2h后结束，得到混合物M1；2)将催化剂与氰化物水溶液混匀，控制压力为2～3个大气压，控制温度至80～100℃，将混合物M1加入反应体系，然后维持条件继续反应1～2h结束，静置分层，收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2，得到混合物M2；3)将混合物M2与盐酸和冰乙酸混匀，回流40～55min，冷却后倒入碎冰中，加入溶剂S2萃取，有机相经干燥剂干燥后，用旋转蒸发仪浓缩得到产物。本发明合成方法安全可靠、生产成本低，基本无三废产生、适合于工业化生产。

Description

普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法。
背景技术
普拉格雷，化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。它是新一代的噻吩吡啶类药物，由日本第一三共株式会社和礼来公司联合开发，于2009年获得EMEA和FDA批准上市。作为一种前提药物，它在体内经代谢形成活性分子，与血小板的受体P2Y12结合从而抑制血小板凝聚。临床研究表明，相对于同类药物氯吡格雷，服用普拉格雷的患者心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低了20％，并能很好的改善和预防心血管病的发生。
合而发挥抗血小板聚集的活性。随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快，同时也没有合理的体育锻炼，越来越多的人，特别是老年人出现血栓的概率非常高。据世界卫生组织统计，全世界每年因疾病死亡的人数大约有5100万人，其中有30％的人是死于心脑血管疾病，因此，对抗血栓药物的研究具有非常重要的意义。
目前，合成普拉格雷的主要方法如下所示：
Figure BDA0002229192640000011
邻氟苯乙酸是合成普拉格雷的重要中间体，关于其合成方法的报道较少，因此有必要研发邻氟苯乙酸的合成工艺。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种原料易得、产率较高、适合于工业化生产的邻氟苯乙酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，反应过程为：1)将2-氟甲苯、 N-卤代丁二酰亚胺、引发剂和溶剂S1混匀，通入保护气，并控制压力为1.5～2 个大气压，控制温度至90～120℃，搅拌反应1～2h后结束，得到混合物M1；
2)将催化剂与氰化物水溶液混匀，控制压力为2～3个大气压，控制温度至80～100℃，在搅拌下将混合物M1加入反应体系，然后维持条件继续反应1～ 2h结束，静置分层，收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2，得到混合物M2；
3)将混合物M2与盐酸和冰乙酸混匀，回流40～55min，冷却后倒入碎冰中，加入溶剂S2萃取，有机相经干燥剂干燥后，用旋转蒸发仪浓缩得到产物。
所述引发剂为过氧化二苯甲酰，所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或者N-碘代丁二酰亚胺，所述溶剂S1为三氯甲烷或者四氯化碳；所述2-氟甲苯、N-卤代丁二酰亚胺、引发剂的摩尔比为1:(1.02～ 1.05):(0.02～0.05)，2-氟甲苯与溶剂S1的用量比为1g:(4.5～5.5)ml。
所述催化剂制备方法为：将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀，于600～ 750℃烧结活化得到；所述氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:(2.3～4.2): (8.5～12)；所述催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:(21.0～24.5)。
所述氰化物为氰化钾或者氰化钠，所述氰化物水溶液浓度为质量浓度15～ 20％，所述氰化物水溶液pH＝8～8.5，2-氟甲苯与氰化物的摩尔比为1:(1.8～ 2.2)。
步骤2)中混合物M1的添加方式为：分为3～5次滴加，每次间隔15～ 20min，每次添加时间为10～15min。
所述盐酸为质量浓度为38％；所述乙酸为冰乙酸；所述混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:(0.5～0.65):(0.4～0.52)。
所述溶剂S2为氯仿；所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水氯化钙；所述保护气为氩气。
本发明以2-氯噻吩和卤代乙酰氯为原料，在催化剂的作用下合成邻氟苯乙酸，其反应机理为：
Figure BDA0002229192640000031
反应过程分为三个步骤：卤代、氰基化和水解反应。
1、卤代反应：以2-氟甲苯为初始原料，在引发剂存在下，与N-卤代丁二酰亚胺发生卤代反应生成邻氟卤甲基苯(化合物1)；控制反应物料配比和反应条件，能够使得甲基上的卤代反应，停留在一卤代物的阶段，并得到较高的产率。
2、氰基化反应：步骤1所得产物和其他物质的混合物M1，无需经过纯化处理，直接可进行氰基化反应。为了反应有效率地进行，本申请采用自制的催化剂。该催化剂以氧化钙为主体，结合氧化镁和氧化钠，可以有两种好处：一是催化剂表面的钙离子半径大小适中，又含有外层空轨道，而化合物1中的卤原子含有孤对电子，在本申请实验条件下，两者有形成配位键的趋势，即催化剂将化合物1结合到其表面；二是该催化剂能够加大化合物1中卤原子的离去倾向，有利于氰基化反应，经过处理得到化合物2与其他物质组成的混合物 M2。反应过程不需要两相催化剂，只需搅拌即可；且在此过程中，设置物料的加料方式，有利于反应的进行。
3、水解反应：混合物M2直接可进行水解反应，在本申请条件下，氰基以酸性介质水解。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应原料易得，催化剂制备方便，成本较低；
2、无需两相催化剂，反应时间短、利于节能；
3、反应产率较高。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
邻氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-氟甲苯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和三氯甲烷混匀，通入氩气，并控制压力为2个大气压，控制温度至100℃，搅拌反应1.5h后结束，得到混合物M1。
2)将催化剂与氰化钠水溶液混匀，控制压力为2.5个大气压，控制温度至 95℃，在搅拌下将混合物M1加入反应体系，然后维持条件继续反应1.5h结束，静置分层，收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2，得到混合物M2。
该催化剂制备方法为：将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀，于700℃烧结活化得到；氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:3.6:11.2；催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:23.6。
2-氟甲苯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:1.04:0.04， 2-氟甲苯与三氯甲烷的用量比为1g:5.2ml。
氰化钠水溶液浓度为质量浓度20％，氰化钠水溶液pH＝8.3，2-氟甲苯与氰化钠的摩尔比为1:2.0。
混合物M1的添加方式为：分为5次滴加，每次间隔20min，每次添加时间为15min。
3)将混合物M2与质量浓度38％的盐酸和冰乙酸混匀，回流50min，冷却后倒入碎冰中，加入氯仿萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩得到产物，混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:0.62:0.48。产物摩尔产率 95.1％，GC纯度98.2％。
实施例2
邻氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-氟甲苯、N-氯代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和四氯化碳混匀，通入氩气，并控制压力为1.5个大气压，控制温度至90℃，搅拌反应1h后结束，得到混合物M1。
2)将催化剂与氰化钾水溶液混匀，控制压力为2个大气压，控制温度至80℃，在搅拌下将混合物M1加入反应体系，然后维持条件继续反应1h结束，静置分层，收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2，得到混合物M2。
催化剂制备方法为：将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀，于600℃烧结活化得到；氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:2.3:8.5；催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:21.0。
2-氟甲苯、N-氯代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:1.02:0.02， 2-氟甲苯与四氯化碳的用量比为1g:4.5ml。
氰化钾水溶液浓度为质量浓度15％，氰化钾水溶液pH＝8，2-氟甲苯与氰化钾的摩尔比为1:1.8。
混合物M1的添加方式为：分为3次滴加，每次间隔15min，每次添加时间为10min。
3)将混合物M2与质量浓度38％的盐酸和冰乙酸混匀，回流40min，冷却后倒入碎冰中，加入氯仿萃取，有机相经无水氯化钙干燥后，用旋转蒸发仪浓缩得到产物，混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:0.5:0.4。产物摩尔产率 92.3％，GC纯度97.8％。
实施例3
邻氟苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和三氯甲烷混匀，通入氩气，并控制压力为2个大气压，控制温度至120℃，搅拌反应2h后结束，得到混合物M1。
2)将催化剂与氰化钠水溶液混匀，控制压力为3个大气压，控制温度至 100℃，在搅拌下将混合物M1加入反应体系，然后维持条件继续反应2h结束，静置分层，收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2，得到混合物M2。
催化剂制备方法为：将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀，于750℃烧结活化得到；氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:4.2:12；催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:24.5。
2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:1.05:0.05， 2-氟甲苯与三氯甲烷的用量比为1g:5.5ml。
氰化物为氰化钠，氰化钠水溶液浓度为质量浓度20％，氰化钠水溶液pH＝8.5，2-氟甲苯与氰化钠的摩尔比为1:2.2。
混合物M1的添加方式为：分为4次滴加，每次间隔18min，每次添加时间为12min。
3)将混合物M2与质量浓度38％的盐酸和冰乙酸混匀，回流55min，冷却后倒入碎冰中，加入氯仿萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩得到产物，混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:0.65:0.52。产物摩尔产率 98.2％，GC纯度98.5％。
实施例4
将实施例1的步骤1中的反应压力设为1个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率62.3％，GC纯81.2％。
实施例5
将实施例1的步骤1中的反应压力设为4个大气压，反应温度设为150℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率71.6％，GC纯85.2％。
实施例6
将实施例1的步骤2中的反应压力设为1个大气压，反应温度设为70℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率45.2％，GC纯65.1％。
实施例7
将实施例1的步骤2中的反应压力设为5个大气压，反应温度设为120℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率72.6％，GC纯85.3％。
实施例8
将实施例1的步骤2中混合物M1的加入方式改为连续加入，加入时间控制为75min，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率85.7％，GC纯 93.5％。
实施例9产物核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：δ11.2(1H)，δ7.52(1H)，δ7.45(1H)，δ7.19(1H)，δ7.09(1H)，δ3.68(2H)。各种氢在产物结构上的归属如下式：
Figure BDA0002229192640000071
核磁分析，产物结构符合目标物，即邻氟苯乙酸。

Claims (7)

1.普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，反应过程为：
1)将2-氟甲苯、N-卤代丁二酰亚胺、引发剂和溶剂S1混匀，通入保护气，并控制压力为1.5～2个大气压，控制温度至90～120℃，搅拌反应1～2h后结束，得到混合物M1；
2)将催化剂与氰化物水溶液混匀，控制压力为2～3个大气压，控制温度至80～100℃，在搅拌下将混合物M1加入反应体系，然后维持条件继续反应1～2h结束，静置分层，收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2，得到混合物M2；
3)将混合物M2与盐酸和冰乙酸混匀，回流40～55min，冷却后倒入碎冰中，加入溶剂S2萃取，有机相经干燥剂干燥后，用旋转蒸发仪浓缩得到产物。
2.如权利要求1所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述引发剂为过氧化二苯甲酰，所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或者N-碘代丁二酰亚胺，所述溶剂S1为三氯甲烷或者四氯化碳；所述2-氟甲苯、N-卤代丁二酰亚胺、引发剂的摩尔比为1:(1.02～1.05):(0.02～0.05)，2-氟甲苯与溶剂S1的用量比为1g:(4.5～5.5)ml。
3.如权利要求1所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述催化剂制备方法为：将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀，于600～750℃烧结活化得到；所述氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:(2.3～4.2):(8.5～12)；所述催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:(21.0～24.5)。
4.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述氰化物为氰化钾或者氰化钠，所述氰化物水溶液浓度为质量浓度15～20％，所述氰化物水溶液pH＝8～8.5，2-氟甲苯与氰化物的摩尔比为1:(1.8～2.2)。
5.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中混合物M1的添加方式为：分为3～5次滴加，每次间隔15～20min，每次添加时间为10～15m0in。
6.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述盐酸为质量浓度为38％；所述乙酸为冰乙酸；所述混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:(0.5～0.65):(0.4～0.52)。
7.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂S2为氯仿；所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水氯化钙；所述保护气为氩气。
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