CN110746287A - 普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,所述反应过程为:1)将2‑氟甲苯、N‑卤代丁二酰亚胺、引发剂和溶剂S1混匀,通入保护气,并控制压力为1.5~2个大气压,控制温度至90~120℃,搅拌反应1~2h后结束,得到混合物M1;2)将催化剂与氰化物水溶液混匀,控制压力为2~3个大气压,控制温度至80~100℃,将混合物M1加入反应体系,然后维持条件继续反应1~2h结束,静置分层,收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2,得到混合物M2;3)将混合物M2与盐酸和冰乙酸混匀,回流40~55min,冷却后倒入碎冰中,加入溶剂S2萃取,有机相经干燥剂干燥后,用旋转蒸发仪浓缩得到产物。本发明合成方法安全可靠、生产成本低,基本无三废产生、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体涉及一种普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法。
背景技术
普拉格雷,化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。它是新一代的噻吩吡啶类药物,由日本第一三共株式会社和礼来公司联合开发,于2009年获得EMEA和FDA批准上市。作为一种前提药物,它在体内经代谢形成活性分子,与血小板的受体P2Y12结合从而抑制血小板凝聚。临床研究表明,相对于同类药物氯吡格雷,服用普拉格雷的患者心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低了20%,并能很好的改善和预防心血管病的发生。
合而发挥抗血小板聚集的活性。随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快,同时也没有合理的体育锻炼,越来越多的人,特别是老年人出现血栓的概率非常高。据世界卫生组织统计,全世界每年因疾病死亡的人数大约有5100万人,其中有30%的人是死于心脑血管疾病,因此,对抗血栓药物的研究具有非常重要的意义。
目前,合成普拉格雷的主要方法如下所示:
邻氟苯乙酸是合成普拉格雷的重要中间体,关于其合成方法的报道较少,因此有必要研发邻氟苯乙酸的合成工艺。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足,提供一种原料易得、产率较高、适合于工业化生产的邻氟苯乙酸的制备方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,反应过程为:1)将2-氟甲苯、 N-卤代丁二酰亚胺、引发剂和溶剂S1混匀,通入保护气,并控制压力为1.5~2 个大气压,控制温度至90~120℃,搅拌反应1~2h后结束,得到混合物M1;
2)将催化剂与氰化物水溶液混匀,控制压力为2~3个大气压,控制温度至80~100℃,在搅拌下将混合物M1加入反应体系,然后维持条件继续反应1~ 2h结束,静置分层,收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2,得到混合物M2;
3)将混合物M2与盐酸和冰乙酸混匀,回流40~55min,冷却后倒入碎冰中,加入溶剂S2萃取,有机相经干燥剂干燥后,用旋转蒸发仪浓缩得到产物。
所述引发剂为过氧化二苯甲酰,所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或者N-碘代丁二酰亚胺,所述溶剂S1为三氯甲烷或者四氯化碳;所述2-氟甲苯、N-卤代丁二酰亚胺、引发剂的摩尔比为1:(1.02~ 1.05):(0.02~0.05),2-氟甲苯与溶剂S1的用量比为1g:(4.5~5.5)ml。
所述催化剂制备方法为:将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀,于600~ 750℃烧结活化得到;所述氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:(2.3~4.2): (8.5~12);所述催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:(21.0~24.5)。
所述氰化物为氰化钾或者氰化钠,所述氰化物水溶液浓度为质量浓度15~ 20%,所述氰化物水溶液pH=8~8.5,2-氟甲苯与氰化物的摩尔比为1:(1.8~ 2.2)。
步骤2)中混合物M1的添加方式为:分为3~5次滴加,每次间隔15~ 20min,每次添加时间为10~15min。
所述盐酸为质量浓度为38%;所述乙酸为冰乙酸;所述混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:(0.5~0.65):(0.4~0.52)。
所述溶剂S2为氯仿;所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水氯化钙;所述保护气为氩气。
本发明以2-氯噻吩和卤代乙酰氯为原料,在催化剂的作用下合成邻氟苯乙酸,其反应机理为:
反应过程分为三个步骤:卤代、氰基化和水解反应。
1、卤代反应:以2-氟甲苯为初始原料,在引发剂存在下,与N-卤代丁二酰亚胺发生卤代反应生成邻氟卤甲基苯(化合物1);控制反应物料配比和反应条件,能够使得甲基上的卤代反应,停留在一卤代物的阶段,并得到较高的产率。
2、氰基化反应:步骤1所得产物和其他物质的混合物M1,无需经过纯化处理,直接可进行氰基化反应。为了反应有效率地进行,本申请采用自制的催化剂。该催化剂以氧化钙为主体,结合氧化镁和氧化钠,可以有两种好处:一是催化剂表面的钙离子半径大小适中,又含有外层空轨道,而化合物1中的卤原子含有孤对电子,在本申请实验条件下,两者有形成配位键的趋势,即催化剂将化合物1结合到其表面;二是该催化剂能够加大化合物1中卤原子的离去倾向,有利于氰基化反应,经过处理得到化合物2与其他物质组成的混合物 M2。反应过程不需要两相催化剂,只需搅拌即可;且在此过程中,设置物料的加料方式,有利于反应的进行。
3、水解反应:混合物M2直接可进行水解反应,在本申请条件下,氰基以酸性介质水解。
相对于现有技术,本发明的优点有:
1、反应原料易得,催化剂制备方便,成本较低;
2、无需两相催化剂,反应时间短、利于节能;
3、反应产率较高。
具体实施方式
下面结合具体实施例,对本发明作进一步的说明。
实施例1
邻氟苯乙酸的合成方法,包括以下步骤:
1)将2-氟甲苯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和三氯甲烷混匀,通入氩气,并控制压力为2个大气压,控制温度至100℃,搅拌反应1.5h后结束,得到混合物M1。
2)将催化剂与氰化钠水溶液混匀,控制压力为2.5个大气压,控制温度至 95℃,在搅拌下将混合物M1加入反应体系,然后维持条件继续反应1.5h结束,静置分层,收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2,得到混合物M2。
该催化剂制备方法为:将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀,于700℃烧结活化得到;氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:3.6:11.2;催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:23.6。
2-氟甲苯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:1.04:0.04, 2-氟甲苯与三氯甲烷的用量比为1g:5.2ml。
氰化钠水溶液浓度为质量浓度20%,氰化钠水溶液pH=8.3,2-氟甲苯与氰化钠的摩尔比为1:2.0。
混合物M1的添加方式为:分为5次滴加,每次间隔20min,每次添加时间为15min。
3)将混合物M2与质量浓度38%的盐酸和冰乙酸混匀,回流50min,冷却后倒入碎冰中,加入氯仿萃取,有机相经无水硫酸镁干燥后,用旋转蒸发仪浓缩得到产物,混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:0.62:0.48。产物摩尔产率 95.1%,GC纯度98.2%。
实施例2
邻氟苯乙酸的合成方法,包括以下步骤:
1)将2-氟甲苯、N-氯代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和四氯化碳混匀,通入氩气,并控制压力为1.5个大气压,控制温度至90℃,搅拌反应1h后结束,得到混合物M1。
2)将催化剂与氰化钾水溶液混匀,控制压力为2个大气压,控制温度至80℃,在搅拌下将混合物M1加入反应体系,然后维持条件继续反应1h结束,静置分层,收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2,得到混合物M2。
催化剂制备方法为:将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀,于600℃烧结活化得到;氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:2.3:8.5;催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:21.0。
2-氟甲苯、N-氯代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:1.02:0.02, 2-氟甲苯与四氯化碳的用量比为1g:4.5ml。
氰化钾水溶液浓度为质量浓度15%,氰化钾水溶液pH=8,2-氟甲苯与氰化钾的摩尔比为1:1.8。
混合物M1的添加方式为:分为3次滴加,每次间隔15min,每次添加时间为10min。
3)将混合物M2与质量浓度38%的盐酸和冰乙酸混匀,回流40min,冷却后倒入碎冰中,加入氯仿萃取,有机相经无水氯化钙干燥后,用旋转蒸发仪浓缩得到产物,混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:0.5:0.4。产物摩尔产率 92.3%,GC纯度97.8%。
实施例3
邻氟苯乙酸的合成方法,包括以下步骤:
1)将2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰和三氯甲烷混匀,通入氩气,并控制压力为2个大气压,控制温度至120℃,搅拌反应2h后结束,得到混合物M1。
2)将催化剂与氰化钠水溶液混匀,控制压力为3个大气压,控制温度至 100℃,在搅拌下将混合物M1加入反应体系,然后维持条件继续反应2h结束,静置分层,收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2,得到混合物M2。
催化剂制备方法为:将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀,于750℃烧结活化得到;氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:4.2:12;催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:24.5。
2-氟甲苯、N-碘代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰的摩尔比为1:1.05:0.05, 2-氟甲苯与三氯甲烷的用量比为1g:5.5ml。
氰化物为氰化钠,氰化钠水溶液浓度为质量浓度20%,氰化钠水溶液pH=8.5,2-氟甲苯与氰化钠的摩尔比为1:2.2。
混合物M1的添加方式为:分为4次滴加,每次间隔18min,每次添加时间为12min。
3)将混合物M2与质量浓度38%的盐酸和冰乙酸混匀,回流55min,冷却后倒入碎冰中,加入氯仿萃取,有机相经无水硫酸镁干燥后,用旋转蒸发仪浓缩得到产物,混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:0.65:0.52。产物摩尔产率 98.2%,GC纯度98.5%。
实施例4
将实施例1的步骤1中的反应压力设为1个大气压,反应温度设为80℃,其他反应条件和物料用比同实施例1,摩尔产率62.3%,GC纯81.2%。
实施例5
将实施例1的步骤1中的反应压力设为4个大气压,反应温度设为150℃,其他反应条件和物料用比同实施例1,摩尔产率71.6%,GC纯85.2%。
实施例6
将实施例1的步骤2中的反应压力设为1个大气压,反应温度设为70℃,其他反应条件和物料用比同实施例1,摩尔产率45.2%,GC纯65.1%。
实施例7
将实施例1的步骤2中的反应压力设为5个大气压,反应温度设为120℃,其他反应条件和物料用比同实施例1,摩尔产率72.6%,GC纯85.3%。
实施例8
将实施例1的步骤2中混合物M1的加入方式改为连续加入,加入时间控制为75min,其他反应条件和物料用比同实施例1,摩尔产率85.7%,GC纯 93.5%。
实施例9产物核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO):δ11.2(1H),δ7.52(1H),δ7.45(1H),δ7.19(1H),δ7.09(1H),δ3.68(2H)。各种氢在产物结构上的归属如下式:
核磁分析,产物结构符合目标物,即邻氟苯乙酸。
Claims (7)
1.普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,反应过程为:
1)将2-氟甲苯、N-卤代丁二酰亚胺、引发剂和溶剂S1混匀,通入保护气,并控制压力为1.5~2个大气压,控制温度至90~120℃,搅拌反应1~2h后结束,得到混合物M1;
2)将催化剂与氰化物水溶液混匀,控制压力为2~3个大气压,控制温度至80~100℃,在搅拌下将混合物M1加入反应体系,然后维持条件继续反应1~2h结束,静置分层,收集有机相并将其浓缩至原体积的1/2,得到混合物M2;
3)将混合物M2与盐酸和冰乙酸混匀,回流40~55min,冷却后倒入碎冰中,加入溶剂S2萃取,有机相经干燥剂干燥后,用旋转蒸发仪浓缩得到产物。
2.如权利要求1所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,所述引发剂为过氧化二苯甲酰,所述N-卤代丁二酰亚胺为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或者N-碘代丁二酰亚胺,所述溶剂S1为三氯甲烷或者四氯化碳;所述2-氟甲苯、N-卤代丁二酰亚胺、引发剂的摩尔比为1:(1.02~1.05):(0.02~0.05),2-氟甲苯与溶剂S1的用量比为1g:(4.5~5.5)ml。
3.如权利要求1所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,所述催化剂制备方法为:将氧化镁、氧化钠和氧化钙研磨均匀,于600~750℃烧结活化得到;所述氧化镁、氧化钠和氧化钙的重量比为1:(2.3~4.2):(8.5~12);所述催化剂与2-氟甲苯的重量比为1:(21.0~24.5)。
4.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,所述氰化物为氰化钾或者氰化钠,所述氰化物水溶液浓度为质量浓度15~20%,所述氰化物水溶液pH=8~8.5,2-氟甲苯与氰化物的摩尔比为1:(1.8~2.2)。
5.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,步骤2)中混合物M1的添加方式为:分为3~5次滴加,每次间隔15~20min,每次添加时间为10~15m0in。
6.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,所述盐酸为质量浓度为38%;所述乙酸为冰乙酸;所述混合物M2、盐酸和冰乙酸的体积比为1:(0.5~0.65):(0.4~0.52)。
7.如权利要求2所述的普拉格雷中间体邻氟苯乙酸的合成方法,其特征在于,所述溶剂S2为氯仿;所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水氯化钙;所述保护气为氩气。
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