CN110721338A - 一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥；(2)对冷冻干燥后的样品加压压缩，压缩后的样品溶于水、配成溶液，再次冷冻干燥，得到片状的可注射左旋聚乳酸微粒。本发明制备的左旋聚乳酸微粒以片状微粒的形态存在，与现有的左旋聚乳酸微球相比，更有利于在黏性溶液中的分散，从而使得其应用效果更佳；而且，本发明的方法无需使用有机溶剂，与常规的乳化法相比，制备过程绿色环保；另外，该方法工艺简单，与现有的乳化法制备左旋聚乳酸微球相比，产物的制备效率高，且产量大，适合工业上大规模制备。

Description

一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法
技术领域
本发明涉及一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，属于医学美容材料领域。
背景技术
左旋聚乳酸具有良好的生物相容性和降解性能，已广泛应用于可吸收医疗器械、组织工程、药物控释以及医学美容产品。可注射左旋聚乳酸微球作为美容产品，经注射到体内后后，可刺激细胞产生大量的细胞外基质，起到美容除皱的作用(Clinics inDermatology 2009，27，S3-S12；Dermatol Surg 2005，31，1511-1518)。
左旋聚乳酸的微粒化通常是利用乳化法制备成微球，通过加入表面活性剂如PVA、十二烷基磺酸钠、吐温、司班等使其在水中保持稳定的分散状态。中国发明专利(公开号CN108136068A)通过油水乳化法，利用有机溶剂的挥发性，制备了一种多孔的聚乳酸微球。然而微球缺乏稳定剂，难以复溶分散到水相中。中国发明专利(公开号CN201810972205.4)公开了一种将左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠和甘露糖混合水溶液中的方法，用于制备左旋聚乳酸美容微球。
但是，由于聚乳酸的降解存在自催化效应，最终会使微粒崩解，微球状的左旋聚乳酸微粒注射到体内，由于微球与体内细胞接触的比表面积大，并且微球崩解后会产生空隙，使因降解产物酸性所导致的体内炎症反应剧烈，并且持续较长时间。
发明内容
发明目的：针对现有方法制备的左旋聚乳酸微粒均为微球状，分散效果不佳、且微球降解后体内炎症反应剧烈、持续时间长等问题，本发明提供一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，该方法可制备得到片状的左旋聚乳酸微粒。
技术方案：本发明所述的一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥；
(2)对冷冻干燥后的样品加压压缩，压缩后的样品溶于水、配成溶液，再次冷冻干燥，得到片状的可注射左旋聚乳酸微粒。
优选的，步骤(1)中，左旋聚乳酸微球的特性粘数为2.0～5.0g/dL。进一步的，左旋聚乳酸微球的粒径为10～100微米。
上述步骤(2)中，压缩加压的条件优选为：将冷冻干燥后的样品加热到60～100℃，施加1～10公斤/平方厘米的压力，保压0.5～5小时。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)本发明制备的可注射左旋聚乳酸微粒以片状微粒的形态存在，与现有的可注射左旋聚乳酸微球相比，复溶分散性更好，从而使得其应用效果更佳；而且，将聚乳酸微粒做成紧密的片状结构，降低了颗粒与体内细胞接触的表面积，同时微粒在体内降解崩解后，能够更快被巨噬细胞吞噬，降低体内炎症反应的程度和持续时间；(2)本发明的制备方法无需使用有机溶剂，与常规的乳化法相比，制备过程绿色环保；(3)本发明的制备方法工艺简单，与现有的乳化法制备相比，产物的制备效率高，且产量大，适合工业上大规模制备。
附图说明
图1为实施例1中冷冻干燥后得到的可注射左旋聚乳酸微粒的SEM照片；
图2为对比例中冷冻干燥后得到的可注射左旋聚乳酸微球的SEM照片；
图3为实施例1制得的可注射左旋聚乳酸微粒植入体内8周的炎症反应情况；
图4为对比例制得的可注射左旋聚乳酸微球植入体内8周的炎症反应情况。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
将特性粘数为3.8g/dL，粒径为60微米的左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥后，将样品加热到90度，并施加8公斤/平方厘米压力，保压4小时后，将压缩后的样品溶于水，配成溶液，冷冻干燥后即可得到可注射左旋聚乳酸微粒，其SEM图如图1，可以看到，所得产物呈薄薄的片状。
对比例
采用乳化法制备可注射左旋聚乳酸微球，制备过程如下：将特性粘数为3.8g/dL的PLLA称取1克溶于三氯甲烷配成10g/L浓度的溶液。将分子量为20000Da的聚乙烯醇溶于蒸馏水，配成浓度为1.5wt％的溶液。将PLLA的三氯甲烷溶液在搅拌下缓慢滴加到聚乙烯醇的水溶液中，两种溶液的体积比为1:20。持续搅拌48小时，以10000转/分钟离心后，用蒸馏水离心洗涤5次，将得到的微球溶于羧甲基纤维素钠(0.5克)与甘露醇(0.25克)的混合水溶液100毫升，搅拌均匀后，冷冻干燥。
对比图1和图2可以看到，乳化法制备的可注射左旋聚乳酸微球冷冻干燥后极容易团聚在一起，从而影响其复溶后的分散性；而本发明的可注射左旋聚乳酸片状微粒之间较分散，显见其具备更优的复溶分散性。
图3和图4分别为实施例1制备的片状可注射左旋聚乳酸微粒与对比例的可注射左旋聚乳酸微球植入体内8周的炎症反应情况(图3中箭头所示的黑点以及图4中密集的小黑点为染色后的炎症细胞)；其中，图中小黑点越多说明炎症反应越剧烈；可以看到，左旋聚乳酸片状微粒在体内的炎症反应情况明显弱于左旋聚乳酸微球，说明本发明的片状可注射左旋聚乳酸微粒能够有效降低体内炎症反应的程度和持续时间。
实施例2
将特性粘数为2.0g/dL，粒径为100微米的左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥后，将样品加热到60度，并施加1公斤/平方厘米压力，保压0.5小时后，将压缩后的样品溶于水，配成溶液，冷冻干燥后即可得到可注射左旋聚乳酸微粒，其表面形貌与实施例1中近似，也呈薄薄的片状。
实施例3
将特性粘数为5.0g/dL，粒径为10微米的左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥后，将样品加热到100度，并施加10公斤/平方厘米压力，保压5小时后，将压缩后的样品溶于水，配成溶液，冷冻干燥后即可得到可注射左旋聚乳酸微粒，该微粒呈薄薄的片状，表面形貌与实施例1中近似。
实施例4
将特性粘数为2.5g/dL，粒径为50微米的左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥后，将样品加热到80度，并施加5公斤/平方厘米压力，保压1.5小时后，将压缩后的样品溶于水，配成溶液，冷冻干燥后得到片状的可注射左旋聚乳酸微粒，其表面形貌与实施例1中近似。
实施例5
将特性粘数为4.3g/dL，粒径为30微米的左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥后，将样品加热到70度，并施加3公斤/平方厘米压力，保压2小时后，将压缩后的样品溶于水，配成溶液，冷冻干燥后得到片状的可注射左旋聚乳酸微粒，其表面形貌与实施例1中近似。
实施例6
将特性粘数为2.8g/dL，粒径为40微米的左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素钠与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥后，将样品加热到75度，并施加4.5公斤/平方厘米压力，保压4.5小时后，将压缩后的样品溶于水，配成溶液，冷冻干燥后得到片状的可注射左旋聚乳酸微粒，其表面形貌与实施例1中近似。

Claims (4)

1.一种可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将左旋聚乳酸微球分散到羧甲基纤维素与甘露醇的混合水溶液中，冷冻干燥；
(2)对冷冻干燥后的样品加压压缩，压缩后的样品溶于水、配成溶液，再次冷冻干燥，得到片状的可注射左旋聚乳酸微粒。
2.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述左旋聚乳酸微球的特性粘数为2.0～5.0g/dL。
3.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述左旋聚乳酸微球的粒径为10～100微米。
4.根据权利要求1所述的可注射左旋聚乳酸微粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加压压缩的条件为：将冷冻干燥后的样品加热到60～100℃，施加1～10公斤/平方厘米的压力，保压0.5～5小时。
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