CN105832704A - 一种粒径均一的非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种粒径均一的非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途，所述非球状聚合物颗粒为椭球状、短棒状或纤维状，其内部结构呈实心、中空或多孔结构；所述非球状聚合物颗粒的短径为100nm～30μm，长径为1～60μm，长短径比为2～40，颗粒的粒径分布系数＜20％。本发明通过采用磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠作为变形引发剂，综合考虑磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠的浓度、聚合物自身性质、聚合物在油相中的质量浓度以及乳滴大小等条件的影响，制得粒径均一并且可控的非球状聚合物颗粒，可用于生物药物递送、疫苗佐剂、酶催化、生物分离和人体组织工程领域等多个领域，并且操作简单、条件温和并且易于工业化放大生产。

Description

一种粒径均一的非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于聚合物材料领域，涉及一种非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途，尤其涉及一种粒径均一的非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途。
背景技术
近年来，伴随材料科学和生物技术的迅猛发展，具有不同特性的纳微颗粒材料作为药物载体、疫苗佐剂、诊断试剂和酶载体等在生物医药、组织工程、生物催化和生物分离等多个领域获得了应用。研究表明，纳微颗粒材料的表面性质、粒径大小、形状、内部结构和机械强度等理化性质直接影响并决定了该纳微颗粒材料的应用效果。例如，Gratton SE等(Theeffect of particle design on cellular internalization pathways.Gratton SE et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105(33)(2008)11613-11618.)发现颗粒的形状直接影响细胞对其的内吞行为，这是由于颗粒与细胞相互接触点的局部形状或角度能通过影响肌动蛋白的结构来决定细胞是否开始吞噬。也有研究表明，长纤维状的聚合物颗粒相对于球形颗粒而言不容易被细胞吞噬，它可以在血液中维持很长的循环时间，可作为长循环药物递送系统，逃避内皮网状系统对其的吞噬，提高药物的生物利用度。近年来，研究者们开始考察颗粒形状对免疫学效应的影响，发现纳米杆状的氢氧化铝能诱导更高水平的与细胞免疫反应相关的炎性体激活。
然而，目前关于颗粒形状对其应用效果的影响的研究仍较少，尤其是关于非球状聚合物颗粒的研究更少。其中的一个重要原因主要在于难于制备不同形状的聚合物颗粒。乳液制备是制备聚合物纳微球中广泛使用的传统方法之一。但是，由于表面张力的存在会导致乳滴自发形成球形，因此，长期以来，很难采用乳液法制备非球状颗粒。为得到不同形状的聚合物颗粒，研究者提出了一些替代的方法或对乳液法进行改进，如PRINT技术和微流控技术等。但是，它们的共同缺点是制备过程繁琐和工业放大较为困难，并且部分方法的反应条件剧烈，在制备包埋活性物质的非球状聚合物纳微颗粒时，剧烈的反应条件不利于活性物质的活性保持。例如Hongrok Shin等(Preparation of spheroidal and ellipsoidal particles from sphericalpolymer particles by extension of polymer film.Hongrok Shin,et al.Colloid and Polymer Science,290(13)(2012)1309-1315.)通过机械延伸法制备聚苯乙烯椭球形颗粒，但整个制备过程非常繁琐，需要先制备出球形的聚苯乙烯颗粒，再经过高温拉伸，冷却、洗涤等过程。整个制备过程耗时长，能耗高，而且制备过程中需要高温，不利于活性物质的包埋。除了以上这些方法，其他的制备方法还有诸如三步法制备金纳米棒、晶核生长法和胶束自组装等。但是这些方法有的不适用于可生物降解有机聚合物颗粒的制备因而不能应用于医药领域，有的方法不具有普适性，并且调控困难。因此，迫切需要一种简单易行、方便规模化放大的方法。
2009年，Heslinga等人采用在外水相中添加Tris有机盐的方法，成功利用乳液法结合溶剂挥发法制得了椭球形或棒状的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)颗粒，同时实现了对亲疏水性药物的装载。该技术通过加入小分子盐成功诱导了乳滴变形，使得采用乳液法制备不同形状的颗粒成为可能，制备过程简单易于放大。然而，由于该技术中需要采用高速搅拌(搅拌转速在1800rpm)进行乳液破碎，制得的粒径不均一并且只能制备较大粒径的微米级颗粒，不能制备纳米级的颗粒，极大程度地限制了该技术的应用。同时，制备过程中所采用的高剪切力对于活性物质的活性有较大的负面影响。
此后，CN 101953776A中采用类似方法制备包疏水药物的非球状PLGA颗粒，在外水相中加入多聚磷酸钠，但同样需要较高的搅拌速率以分散乳液(400～2000rpm)，所得到的颗粒粒径不均一可控。同时，PLGA在油相中的浓度较低(5～20mg/mL)，在制备复乳溶液包埋亲水性药物时，药物容易泄露到外水相中，使其不适用于亲水性药物的包埋。因此，发展一种反应条件温和、操作简单、可批量生产粒径均一的非球状聚合物颗粒的制备方法及相关产品至关重要。
发明内容
针对上述现有制备非球状聚合物颗粒中存在的过程繁琐和工业放大较为困难，剧烈的反应条件不利于活性物质的活性保持，难以制得粒径均一的纳米级颗粒，以及制得的非球状聚合物颗粒不适用于亲水性药物的包埋，包埋活性物质的活性损失大等问题，本发明提供了一种粒径均一的非球状聚合物颗粒及其制备方法和用途。本发明通过采用磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠作为变形引发剂，综合考虑磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠的浓度、聚合物自身性质、聚合物在油相中的质量浓度以及乳滴大小等条件的影响，制得粒径均一并且可控的非球状聚合物颗粒，且操作简单、条件温和并且易于工业化放大生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种粒径均一的非球状聚合物颗粒，所述非球状聚合物颗粒为椭球状、短棒状或纤维状，其内部结构呈实心、中空或多孔结构。本发明中，所述非球状聚合物颗粒的表面形貌呈光滑、粗糙、多孔或刺突结构。
所述非球状聚合物颗粒的短径为100nm～30μm，例如100nm、300nm、500nm、1000nm、3000nm、5000nm、10μm、20μm或30μm等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行；长径为1～60μm，例如1μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm或60μm等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行；长短径比为2～40，例如2、3、5、10、15、20、25、30、35或40等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行；颗粒的粒径分布系数(即CV值)＜20％，例如19％、18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、4％或2％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。其中，颗粒的粒径分布系数越小表示制得的非球状聚合物颗粒的粒径越均一。
本发明中术语“包含”和“包括”可分别任选取代术语“含有”和“由......组成”。
以下作为本发明优选的技术方案，但不作为本发明提供的技术方案的限制，通过以下技术方案，可以更好的达到和实现本发明的技术目的和有益效果。
作为本发明优选的技术方案，所述非球状聚合物颗粒的粒径分布系数＜15％，进一步优选为＜10％。
作为本发明优选的技术方案，所述聚合物为疏水性聚合物材料和/或两亲性聚合物材料。本发明中，所述聚合物的选择面较为广泛，并不仅限于疏水性聚合物材料和/或两亲性聚合物材料，但以上述疏水性聚合物材料和/或两亲性聚合物材料为最优选择，其共同特征在于可溶于有机溶剂。
优选地，所述疏水性聚合物材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚原酸酯、聚己内酯、聚酸酐、聚丙烯酸酯类或聚甲基丙烯酸酯中任意一种或至少两种的组合。所述组合典型但非限制性实例有：聚乳酸和聚羟基乙酸的组合，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚原酸酯的组合，聚己内酯和聚酸酐的组合，聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯的组合，聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚原酸酯的组合，聚己内酯、聚酸酐、聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯的组合等。
优选地，所述两亲性聚合物材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈中任意一种与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物材料中任意一种或至少两种的组合。所述组合典型但非限制性实例有：聚乳酸与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物和聚羟基乙酸与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物的组合，聚己内酯与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物和聚酸酐与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物的组合等。本发明中，采用两亲性聚合物材料可以提高对多肽药物的包埋效率，并且采用两亲性的聚合物材料有利于亲水性多肽药物的生物活性保持。
优选地，所述聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸-聚乙二醇共聚物中任意一种或至少两种的组合。所述组合典型但非限制性实例有：聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的组合，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸-聚乙二醇共聚物的组合，聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸-聚乙二醇共聚物的组合等。本发明中，以聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PELA)作为较为优选的聚合物材料。
优选地，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸-聚乙二醇共聚物中任意一种或至少两种的组合的分子量大小为5～150kDa，例如5kDa、10kDa、30kDa、50kDa、70kDa、100kDa、130kDa或150kDa等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为10～120kDa。本发明中，可以根据不同的用途来选择聚合物材料的分子量，但过高的分子量不利于颗粒的变形；本发明中，以上述聚合物材料的分子量为较优选择。
作为本发明优选的技术方案，所述非球状聚合物颗的表面吸附和/或偶联生物活性物质和/或功能物质。
优选地，所述非球状聚合物颗的内部包埋生物活性物质和/或功能物质。
本发明所述非球状聚合物颗的表面或内部在实际应用过中可根据实际需要吸附、偶联或包埋功能物质。
优选地，所述功能物质为靶向物质、药物、香精、酶、核酸、同位素标记物、环境响应物质、细胞因子、抗体、抗原或免疫调节剂中任意一种或至少两种的组合。本发明中，所述功能物质并不仅限于上述物质，其可根据实际应用进行选择；其中，环境响应物质为带有pH敏感、热敏感、光敏感、电场响应、磁响应或生物活性物质敏感等基团的物质。
优选地，所述非球状聚合物颗的内部包埋疏水性药物和/或亲水性药物。
优选地，所述非球状聚合物颗的内部包埋亲水性蛋白质和/或亲水性多肽。
第二方面，本发明提供了上述非球状聚合物颗粒的一种制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备油相：将聚合物溶于有机溶剂中制成油相(O)；
(2)制备单乳：将变形引发剂溶解于水中，制成外水相(W)；采用微孔膜乳化法将油相和外水相进行乳化，得到水包油(O/W)单乳乳液体系；
(3)将制得的水包油乳液体系在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，再经洗涤和干燥，得到非球状聚合物颗粒；
所述制备过程中，全程不遮光。
上述所述方法制备得到的聚合物颗粒为实心结构。
作为本发明优选的技术方案，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：二氯甲烷和甲苯的组合，氯仿和乙酸乙酯的组合，乙酸乙酯和乙酸丁酯的组合，乙酸丁酯和丙酮的组合，二氯甲烷、甲苯、氯仿和乙酸乙酯的组合，乙酸乙酯、乙酸丁酯和丙酮的组合，二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丙酮的组合等，进一步优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
优选地，步骤(1)中聚合物在油相中的质量浓度为1～500mg/mL，例如1mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL或500mg/mL等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为5～300mg/mL，特别优选为10～200mg/mL。
优选地，所述油相中含有0～1wt％的油性乳化剂，例如0、0.1wt％、0.3wt％、0.5wt％、0.7wt％或1wt％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为0～0.5wt％。
优选地，所述油性乳化剂为失水山梨醇倍半油酸酯、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯或亲油-亲水嵌段共聚物中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：失水山梨醇倍半油酸酯和PO-500的组合，氧乙烯氢化蓖麻油和失水山梨醇三油酸酯的组合，失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯和亲油-亲水嵌段共聚物的组合等。
优选地，所述油相中包含油溶性功能成分。
优选地，所述油溶性功能成分为脂溶性香精、脂溶性药物或精油中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：脂溶性香精和脂溶性药物的组合，脂溶性香精、脂溶性药物和精油的组合等。
作为本发明优选的技术方案，步骤(2)所述变形引发剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠，进一步优选为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合物。
本发明中，可以通过调控磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的比例来实现对于颗粒形貌的控制，可以做出刺突细小密集和刺突稍大稀疏的球形颗粒以及有较大稀疏刺突和基本无刺突的杆状颗粒。即除了实现形状的调控外，还能实现形貌的调控。
优选地，所述变形引发剂在外水相中的浓度为0.001～0.08mol/L，例如0.001mol/L、0.005mol/L、0.01mol/L、0.02mol/L、0.03mol/L、0.04mol/L、0.05mol/L、0.06mol/L、0.07mol/L或0.08mol/L等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，步骤(2)所述油相和外水相的体积比为1:(1～100)，例如1:1、1:3、1:5、1:10、1:30、1:50、1:70或1:100等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为1:(3～50)。
优选地，步骤(2)中将变形引发剂和乳化剂溶解于水中。
优选地，所述乳化剂为聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、亲油-亲水嵌段共聚物、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基铵盐、烷基苄基铵盐、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：聚乙烯醇和聚吡咯烷酮的组合，聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的组合，聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、亲油-亲水嵌段共聚物、十二烷基磺酸钠和十二烷基硫酸钠的组合等。
优选地，步骤(2)所述乳化剂在外水相中的浓度为0.01～20wt％，例如0.01wt％、0.5wt％、1wt％、3wt％、5wt％、7wt％、10wt％、13wt％、15wt％、17wt％或20wt％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为0.1～15wt％。
优选地，步骤(2)在外水相中加入无机盐和/或有机盐，进一步优选为无机盐，特别优选为氯化钠。
优选地，所述外水相的pH为3～12，例如3、4、5、7、9、10或12等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为7～10。
优选地，步骤(2)所述微孔膜乳化法为直接膜乳化法、快速膜乳化法或旋转膜乳化法中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：直接膜乳化法和快速膜乳化法的组合，快速膜乳化法和旋转膜乳化法的组合，直接膜乳化法、快速膜乳化法和旋转膜乳化法的组合。
优选地，步骤(2)所述微孔膜乳化法中微孔膜为亲水性膜，其孔径分布系数≤30％，例如30％、25％、20％、15％、10％或5％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，所述微孔膜为SPG膜(Shirasu Porous Glass membrane膜)、陶瓷膜、石英玻璃膜、平板镍膜、金属膜、聚四氟乙烯膜或核孔膜中任意一种，进一步优选为SPG膜。
优选地，所述直接膜乳化法为：在压力条件下使油相通过微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述压力为0.001～2000kPa，例如0.001kPa、1kPa、300kPa、500kPa、1000kPa、1300kPa、1500kPa、1700kPa或2000kPa等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，所述直接膜乳化法中油相通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，例如1个微孔膜、2个微孔膜、3个微孔膜、5个微孔膜、7个微孔膜或9个微孔膜以及更多个，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为油相通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述快速膜乳化法为：将油相加入到外水相中乳化得到预单乳，然后在压力条件下使预单乳通过微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述油相加入到外水相中乳化得到预单乳的方法为机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化或超声破碎中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：机械搅拌和磁力搅拌的组合，均质乳化和超声破碎的组合，机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化和超声破碎的组合等。
优选地，所述快速膜乳化法中预单乳通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，例如1个微孔膜、2个微孔膜、3个微孔膜、5个微孔膜、7个微孔膜或9个微孔膜以及更多个，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为预单乳通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述压力为0.001～2000kPa，例如0.001kPa、1kPa、300kPa、500kPa、1000kPa、1300kPa、1500kPa、1700kPa或2000kPa等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，所述旋转膜乳化法为：将油相加入至微孔膜的膜管，使微孔膜在100～1000rpm的转速下旋转，在离心力的作用下油相通过微孔膜进入外水相进行乳化。其中，微孔膜的转速可为100rpm、300rpm、500rpm、700rpm或1000rpm等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，步骤(3)中去除有机溶剂为减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析或溶剂萃取中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：减压蒸发和常温常压搅拌挥发的组合，错流扩散透析和溶剂萃取的组合，减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析和溶剂萃取的组合等。其中所述常温为20～25℃，常压为1个大气压。
第三方面，本发明提供了上述非球状聚合物颗粒的一种制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备油相：将聚合物溶于有机溶剂中制成油相(O)；
(b)制备初乳：将分散或溶解有生物活性物质和/或功能物质的内水相(W1)和/或生物活性物质和/或功能物质的干粉加入步骤(1)所得油相中乳化得到初乳(W1/O或S/O)；
(c)制备复乳：将变形引发剂溶解于水中，制成外水相(W2)；采用微孔膜乳化法将初乳和外水相进行乳化，得到复乳乳液体系(W1/O/W2或S/O/W2)；
(d)将制得的水包油包水复乳乳液体系在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，再经洗涤和干燥，得到非球状聚合物颗粒；
所述制备过程中，全程不遮光。
上述制备方法制备的的非球状聚合物颗粒内部呈中空或多孔结构。
作为本发明优选的技术方案，步骤(a)中所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：二氯甲烷和甲苯的组合，氯仿和乙酸乙酯的组合，乙酸乙酯和乙酸丁酯的组合，乙酸丁酯和丙酮的组合，二氯甲烷、甲苯、氯仿和乙酸乙酯的组合，乙酸乙酯、乙酸丁酯和丙酮的组合，二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丙酮的组合等，进一步优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
优选地，步骤(a)中聚合物在油相中的质量浓度为1～500mg/mL，例如1mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL或500mg/mL等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为5～300mg/mL，特别优选为10～200mg/mL。
优选地，所述油相中含有0～1wt％的油性乳化剂，例如0、0.1wt％、0.3wt％、0.5wt％、0.7wt％或1wt％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为0～0.5wt％。
优选地，所述油性乳化剂为失水山梨醇倍半油酸酯、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯或亲油-亲水嵌段共聚物中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：失水山梨醇倍半油酸酯和PO-500的组合，氧乙烯氢化蓖麻油和失水山梨醇三油酸酯的组合，失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯和亲油-亲水嵌段共聚物的组合等。
优选地，所述油相中包含油溶性功能成分。
优选地，所述油溶性功能成分为脂溶性香精、脂溶性药物或精油中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：脂溶性香精和脂溶性药物的组合，脂溶性香精、脂溶性药物和精油的组合等。
优选地，步骤(b)中所述生物活性物质和/或功能物质在内水相中的浓度为0.0001～45mg/mL，例如0.0001mg/mL、0.01mg/mL、0.1mg/mL、1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL或45mg/mL等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为0.001～40mg/mL。本发明中，生物活性物质和/或功能物质在水中的质量浓度影响颗粒的变形难易程度，也影响其应用效果。例如，当牛血清白蛋白在内水中的浓度高于50mg/mL时，所得到的颗粒不能发生变形。
优选地，所述内水相中加入保护剂。本发明中，加入保护剂有利于生物活性物质的活性保持。
优选地，所述保护剂为醋酸锌、碳酸锌、人血清白蛋白、海藻糖、甘氨酸、赖氨酸、环糊精、明胶、甘露醇或蔗糖中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：醋酸锌和碳酸锌的组合，人血清白蛋白和海藻糖的组合，环糊精、明胶和甘露醇的组合，醋酸锌、碳酸锌、人血清白蛋白、海藻糖、甘氨酸、赖氨酸、环糊精、明胶、甘露醇和蔗糖的组合等。
优选地，所述保护剂在内水相中的浓度为0～10mg/mL，例如0、1mg/mL、3mg/mL、5mg/mL、7mg/mL或10mg/mL等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为0.5～8mg/mL。
优选地，所述内水相中加入无机盐、有机盐和/或pH调节剂中任意一种或至少两种的组合；所述组合典型但非限制性实例有：无机盐、有机盐和pH调节剂的组合，有机盐和pH调节剂的组合，无机盐和pH调节剂的组合等。本发明中，内水相中加入无机盐、有机盐和/或pH调节剂可以调节内水相的渗透压和pH，进而获得较高的包埋率和活性保持。
优选地，步骤(b)所述内水相与油相的体积比为1:(1～50)，例如1:1、1:5、1:10、1:20、1:30、1:40或1:50等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，步骤(b)所述干粉在油相中的质量浓度为0.0001～30mg/mL，例如0.0001mg/mL、0.1mg/mL、1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL或30mg/mL等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，步骤(b)所述乳化为机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化或超声破碎中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：机械搅拌和磁力搅拌的组合，均质乳化和超声破碎的组合，机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化和超声破碎的组合等。
优选地，步骤(c)所述变形引发剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠，进一步优选为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合物。本发明中，可以通过调控磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的比例来实现对于颗粒形貌的控制，可以做出刺突细小密集和刺突稍大稀疏的球形颗粒以及有较大稀疏刺突和基本无刺突的杆状颗粒。即除了实现形状的调控外，还能实现形貌的调控。
优选地，所述变形引发剂在外水相中的浓度为0.001～0.08mol/L，例如0.001mol/L、0.005mol/L、0.01mol/L、0.02mol/L、0.03mol/L、0.04mol/L、0.05mol/L、0.06mol/L、0.07mol/L或0.08mol/L等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，步骤(c)所述初乳和外水相的体积比为1:(1～100)，例如1:1、1:3、1:5、1:10、1:30、1:50、1:70或1:100等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为1:(3～50)。
优选地，步骤(c)中将变形引发剂和乳化剂溶解于水中。
优选地，所述乳化剂为聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、亲油-亲水嵌段共聚物、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基铵盐、烷基苄基铵盐、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：聚乙烯醇和聚吡咯烷酮的组合，聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯的组合，聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、亲油-亲水嵌段共聚物、十二烷基磺酸钠和十二烷基硫酸钠的组合等。
优选地，步骤(c)所述乳化剂在外水相中的浓度为0.01～20wt％，例如0.01wt％、0.5wt％、1wt％、3wt％、5wt％、7wt％、10wt％、13wt％、15wt％、17wt％或20wt％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为0.1～15wt％。
优选地，步骤(c)在外水相中加入无机盐和/或有机盐，进一步优选为无机盐，特别优选为氯化钠。本发明中，加入无机盐和/或有机盐调节内水想与外水相间渗透压，有利于提高包埋率。
优选地，所述外水相的pH为3～12，例如3、4、5、7、9、10或12等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为7～10。
优选地，步骤(c)所述微孔膜乳化法为直接膜乳化法、快速膜乳化法或旋转膜乳化法中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：直接膜乳化法和快速膜乳化法的组合，快速膜乳化法和旋转膜乳化法的组合，直接膜乳化法、快速膜乳化法和旋转膜乳化法的组合。
优选地，步骤(c)所述微孔膜乳化法中微孔膜为亲水性膜，其孔径分布系数≤30％，例如30％、25％、20％、15％、10％或5％等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，所述微孔膜为SPG膜(Shirasu Porous Glass membrane膜)、陶瓷膜、石英玻璃膜、平板镍膜、金属膜、聚四氟乙烯膜或核孔膜中任意一种，进一步优选为SPG膜。
优选地，所述直接膜乳化法为：在压力条件下使初乳通过微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述压力为0.001～2000kPa，例如0.001kPa、1kPa、300kPa、500kPa、1000kPa、1300kPa、1500kPa、1700kPa或2000kPa等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，所述直接膜乳化法中初乳通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，例如1个微孔膜、2个微孔膜、3个微孔膜、5个微孔膜、7个微孔膜或9个微孔膜以及更多个，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行，进一步优选为初乳通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述快速膜乳化法为：将初乳加入到外水相中乳化得到预复乳，然后在压力条件下使预复乳通过微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述初乳加入到外水相中乳化得到预复乳的方法为机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化或超声破碎中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：机械搅拌和磁力搅拌的组合，均质乳化和超声破碎的组合，机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化和超声破碎的组合等。
优选地，所述快速膜乳化法中预复乳通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，进一步优选为预单乳通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化。
优选地，所述压力为0.001～2000kPa，例如0.001kPa、1kPa、300kPa、500kPa、1000kPa、1300kPa、1500kPa、1700kPa或2000kPa等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，所述旋转膜乳化法为：将复乳加入至微孔膜的膜管，使微孔膜在100～1000rpm的转速下旋转，在离心力的作用下油相通过微孔膜进入外水相进行乳化。其中，微孔膜的转速可为100rpm、300rpm、500rpm、700rpm或1000rpm等，但并不仅限于所列数值，所列范围内其他数值均可行。
优选地，步骤(d)中去除有机溶剂为减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析或溶剂萃取中任意一种或至少两种的组合，所述组合典型但非限制性实例有：减压蒸发和常温常压搅拌挥发的组合，错流扩散透析和溶剂萃取的组合，减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析和溶剂萃取的组合等。其中所述常温为20～25℃，常压为1个大气压。
本发明中，所述有机溶剂的具体种类或体积需视所用膜材等制备参数而定，但以二氯甲烷和/或乙酸乙酯为最优选择。
聚合物在油相中的质量浓度将影响颗粒变形的难易程度以及后续应用，如药物从颗粒中向外的释放曲线。本领域技术人员可根据不同的用途来选择聚合物材料在油相中的质量浓度。
变形引发剂在外水相中的浓度直接影响颗粒的变形程度，例如当浓度为0.001mol/L时，颗粒变形为椭球状；当浓度为到0.03mol/L时，颗粒变形为短棒状。本发明中，因为水相中的电解质吸附在乳液表面，增强了溶解在乳液中的聚合物的亲水性，同时降低了油相的挥发速率，乳液长期处于胶体态，容易使颗粒的形状和表面结构发生变化。但是同时，颗粒的变形程度还受聚合物自身性质、聚合物在油相中的质量浓度、乳滴大小以及固化时的搅拌转速等条件影响，因此需要根据不同的聚合物、制备条件和用途来选择适合的变形引发剂在外水相中的浓度。并且，本发明中使用磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠作为变形引发剂，使外水相中的变形引发剂向内水相渗透也不会对蛋白造成影响，并且由于磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠的缓冲作用更有利于蛋白的稳定性，进而有利于包埋亲水性药物。
本发明中，可通过选择不同膜孔径的SPG膜来控制产品的粒径大小，常用的微孔膜的孔径为0.1～50μm。在制备微米级非球状聚合物颗粒时，所述的微孔膜的孔径为1～50μm，进一步优选为1～30μm；在制备纳米级非球状聚合物颗粒时，所述的微孔膜的孔径为0.1～20μm，进一步优选为1～10μm。
本发明中，所述油相、预单乳或预复乳可以连续或间歇地通过两个或更多个孔径均一的微孔膜，先使用的微孔膜的孔径大于或等于后使用的微孔膜的孔径。或者，所述油相、预单乳或预复乳可以通过同一孔径均一的微孔膜两次或更多次，每次通过在相同或不同的压力条件下进行。通过选择具有合适孔径的微孔膜，将油相、预单乳或预复乳通过所述孔径均一的微孔膜一次或多次或者通过一个或多个微孔膜后，所得乳液中的乳液滴的粒径分布系数CV值会逐渐变小，直至小于15％，因此在固化后即可得到本发明的粒径均一的CV值小于15％的非球状聚合物颗粒。
直接膜乳化法和快速乳化法中压力的选择主要由所选用的制备技术以及制备过程中使用的微孔膜的孔径大小及目标颗粒大小的制备要求决定；在制备粒径均一的微米级非球状聚合物颗粒时，所述的压力为0.01～100kPa，进一步优选为0.1～50kPa，在制备粒径均一的纳米级非球状聚合物颗粒时，所述的压力为50～2000kPa，进一步优500～1500kPa。
本发明中，在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，是由于搅拌对乳液提供拉伸力，转速越高，颗粒越容易发生形变，但容易影响生物活性物质的活性。低搅拌转速下(50～200rpm)，颗粒倾向于形成椭球状或短棒状；高搅拌转速下(200～300rpm)，倾向于形成纤维状。但是同时，颗粒的变形程度还受外水相中磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠的浓度、聚合物自身性质、聚合物在油相中的质量浓度以及乳滴大小等条件影响，因此需要综合考量整体因素来选择合适的搅拌转速。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过采用磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠作为变形引发剂，综合考虑磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠的浓度、聚合物自身性质、聚合物在油相中的质量浓度以及乳滴大小等条件的影响，制得粒径均一并且可控的非球状聚合物颗粒，所得颗粒的粒径分布系数＜20％。
(2)由于本发明制得的非球状聚合物颗粒的粒径均一并且可控，使用本非球状聚合物颗粒可以实现功能的调节，以适应不同应用需求，定量地开展粒径和其应用效果的关系研究。例如，作为药物载体时，颗粒的粒径大小影响颗粒的比表面积和降解速率，从而影响药物的释放速率。
(3)本发明制得的非球状聚合物颗粒由于所制备的复乳液滴极为均一，可以避免液滴间因大小不一所发生的合并或破裂，有利于提高生物活性物质或功能分子在颗粒中的包埋率，并且其可适用于亲水性药物的包埋。
(4)本发明所述制备方法简单易于放大，条件温和，解决了以往采用机械搅拌乳化法、均质乳化法、超声破碎法制备的非球状聚合物颗粒粒径不均一、批次重复性低、所包埋活性物质的活性损失大等问题。
附图说明
图1是本发明中直接膜乳化法操作原理示意图；
图2是本发明中快速膜乳化法操作原理示意图；
图3是本发明中旋转膜乳化法操作原理示意图；
图4是本发明实施例1制得的非球状PLGA颗粒的扫描电镜图；
图5是本发明实施例2制得的非球状PELA颗粒的扫描电镜图；
图6是本发明实施例3制得的非球状PLA颗粒的扫描电镜图；
图7是本发明实施例9中未处理的醋酸奥曲肽、球状PLA颗粒中提取的奥曲肽以及非球状PLA颗粒中提取的奥曲肽的色谱对比图；
图8是本发明对比例2制得的非球状PLGA颗粒的扫描电镜图；
图9是本发明对比例3中搅拌速度对非球状颗粒中药物活性的影响对比图；
其中，1-微孔膜，2-旋转膜管。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面对本发明进一步详细说明。但下述的实施例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明保护范围以权利要求书为准。
本发明具体实施例部分提供了粒径均一的非球状聚合物颗粒的制备方法，包括具有实心结构的非球状聚合物颗粒的制备方法和包载生物活性物质和/或功能物质的非球状聚合物颗粒的制备方法。
制备具有实心结构的非球状聚合物颗粒的制备方法为：
(1)制备油相：将聚合物溶于有机溶剂中制成油相；
(2)制备单乳：将变形引发剂溶解于水中，制成外水相；采用微孔膜乳化法将油相和外水相进行乳化，得到水包油单乳乳液体系；
(3)将制得的水包油乳液体系在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，再经洗涤和干燥，得到非球状聚合物颗粒；
所述制备过程中，全程不遮光。
包载生物活性物质和/或功能物质的非球状聚合物颗粒的制备方法为：
(1)制备油相：将聚合物溶于有机溶剂中制成油相；
(2)制备初乳：将分散或溶解有生物活性物质和/或功能物质的内水相和/或生物活性物质和/或功能物质的干粉加入步骤(1)所得油相中乳化得到初乳；
(3)制备复乳：将变形引发剂溶解于水中，制成外水相；采用微孔膜乳化法将初乳和外水相进行乳化，得到复乳乳液体系；
(4)将制得的水包油包水复乳乳液体系在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，再经洗涤和干燥，得到非球状聚合物颗粒；
所述制备过程中，全程不遮光。
其中微孔膜乳化法为直接膜乳化法、快速膜乳化法或旋转膜乳化法中任意一种或至少两种的组合。
直接膜乳化法、快速膜乳化法和旋转膜乳化法的操作原理示意图分别如图1、图2和图3所示，从图1中可以看出，分散相在压力作用下穿过微孔膜1形成液滴；从图2看以看出，预乳液在压力作用下通过微孔膜1进入外水相进行乳化形成均一乳液；从图3看以看出，分散相加入旋转膜管2后在一定转速下通过膜管进入连续相中进行乳化。
本发明具体实施例部分所用各原料规格：
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为的规格为：LA:GA包括(90:10，80:20，75:25，70:30，60:40，50:50，40:60，30:70，20:80，10:90)；分子量包括5kDa、13kDa、59kDa、78kDa、119kDa、134kDa和150kDa；聚乳酸的规格为：分子量为73kDa；聚乙烯醇(PVA)的粘度5.0mPa·s，醇解度99％；单甲氧基聚乙二醇－乳酸共聚物(PELA)中mPEG:PLA的摩尔比为1:19，平均分子量40kDa；其他原料均为化学纯或分析纯。
本发明具体实施例部分所用部分仪器为：电子天平、注射器推进泵、离心机、超声波清洗机、磁力搅拌器、冻干机、扫描电镜、冰箱、光学显微镜、均质机、移液枪、激光粒度仪、Zeta电位及粒度分析仪、超声波细胞破碎仪、漩涡振荡器和酶标仪等。
本发明具体实施例部分制得的非球状聚合物颗粒的性质表征采用如下方法：
(1)颗粒的粒径分布测定：颗粒的粒径分布采用扫描电镜观察结合软件分析获得:称量1mg颗粒，加入10mL去离子水中，超声5min使其均匀分散。吸取1mL悬浮液，将其滴在铝箔上，使其在铝箔上均匀摊开，自然晾干。将铝箔用导电胶贴于样品台上，在真空条件下喷金(根据样品性质选取合适的喷金条件)后，用扫描电子显微镜进行观察。选取至少200个颗粒，量取其长短径，采用MetamOrph sOftware软件进行分析计算得到颗粒的粒径分布系数CV值。
颗粒的形貌描述采用长短径比分类，长短径比大于1小于等于3的归为椭球状；长短径比大于3小于等于10的归为棒状或短棒状；长短径比大于10的归为纤维状。
(2)颗粒中药物包埋率及载量的测定：准确称量10mg载药颗粒冻干粉，采用适当的方法使微球完全降解(例如，对于聚乳酸类微球，可采用加入NaOH溶液或乙腈的方法使微球降解)。待颗粒完全降解后，用NaOH或盐酸中和降解液，使其pH＝7，再定容至2mL。抗原或药物含量采用BCA试剂盒或micrO-BCA试剂盒或其他适宜的检测方法测定。抗原或药物包埋率按以下公式计算：
包埋率＝(实测颗粒中抗原或药物量/实际制备时抗原或药物加入量)×100％
抗原或药物在颗粒上的载量按以下公式计算：
载量＝(实测颗粒中抗原或药物量/所测颗粒的质量)
(3)颗粒上吸附药物的吸附率及载量的测定：取出吸附抗原或药物后的颗粒悬浮液，离心取上清(根据颗粒的大小和密度选择合适的离心条件)，测量上清中抗原或药物浓度，从而间接计算出吸附到颗粒表面的抗原或药物的量。抗原或药物含量采用BCA或micrO-BCA试剂盒或其他适宜的检测方法测定。抗原或药物吸附率按以下公式计算：
吸附率＝(吸附前抗原或药物浓度-吸附后上清中抗原或药物浓度)/吸附前抗原或药物浓度×100％
抗原或药物在颗粒上的载量按以下公式计算：
载量＝(实测颗粒上抗原或药物量/所测颗粒的质量)
以下为本发明典型但非限制性实施例：
实施例1：采用直接膜乳化法制备非球状PLGA颗粒
首先将100mg PLGA(分子量为13kDa，LA:GA的聚合比例为20:80)溶于4mL二氯甲烷中作为油相，0.25mL超纯水作为内水相加入油相中，在冰浴条件下用超声破碎仪制备初乳液，功率80W，超声时间30s。然后将初乳液倒入直接膜乳化器储液瓶中，在50kPa的氮气压力下将初乳液压过膜孔径为1.8μm的微孔陶瓷膜进入400mL含0.1wt.％PVA和0.08mol/L磷酸氢二钠的水溶液中，在250rpm下磁力搅拌4h以上，使溶剂二氯甲烷自然挥发。固化后的溶液用去离子水离心洗涤4次，收集浓缩PLGA颗粒，放入-70℃冰箱预冷冻后，再经过冷冻干燥得到PLGA固体颗粒。所制备PLGA颗粒为短棒状，表面光滑，内部为中空结构，平均长径为2.5μm，平均短径为326nm，CV值为14％。扫描电镜观察颗粒形貌如图4所示。
采用本实施例中的方法还可制备其他非球状聚合物颗粒，所用原料如表1所示，制备工艺条件如表2所示，所得结果如表3所示。
表1：采用直接膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的配料表
表2：采用直接膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的工艺条件表
表3：采用直接膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的结果表
实施例2：采用快速膜乳化法制备非球状PELA颗粒
首先将300mg PELA(分子量40kDa，mPEG:PLA＝1:19)溶于2mL二氯甲烷中作为油相，含有0.1wt％Tween80的0.1mL超纯水作为内水相加入油相中，在冰浴条件下用超声破碎仪制备初乳液，功率80W，超声时间30s。然后将初乳液倒入50mL含0.1wt.％Tween80和0.001mol/L磷酸氢二钠的水溶液中，均质1000rpm 30s制备得到预复乳液，然后倒入快速膜乳化器储液瓶中，在10kPa的氮气压力下将预复乳液压过膜孔径为20μm的微孔聚四氟乙烯膜，重复过膜4次后得到均一乳液。将过膜后的乳液在室温下以机械搅拌300rpm过夜，使溶剂二氯甲烷自然挥发。固化后的溶液用去离子水离心洗涤4次，收集浓缩PLA颗粒，放入-70℃冰箱预冷冻后，再经过冷冻干燥得到PELA固体颗粒。所制备PELA颗粒为椭球状，表面呈刺突状，内部为多孔机构，平均长径为12μm，平均短径为8.1μm，CV值为12％。扫描电镜观察颗粒形貌如图5所示。
采用本实施例中的方法还可制备其他非球状聚合物颗粒，所用原料如表4所示，制备工艺条件如表5所示，所得结果如表6所示。
表4：采用快速膜乳化法制备聚合物颗粒的配料表
表5：采用快速膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的工艺条件表
表6：采用快速膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的结果表
实施例3：采用旋转膜乳化法制备非球状PLA颗粒
首先将100mgPLA(分子量70kDa)溶于3mL二氯甲烷中作为油相，0.5mL含有5mg/mL奥曲肽和0.2wt％Tween 80的超纯水作为内水相加入油相中，在冰浴条件下用均质机制备初乳液，转速3000rpm，时间60s。然后将初乳液倒入旋转膜乳化器储液罐中，以500rpm旋转不锈钢微孔膜(膜孔径为30μm)，在离心力作用下初乳液通过微孔膜进入外水相(200mL含1wt％Tween80和0.08mol/L磷酸氢二钠的水溶液)得到复乳液，在室温下以磁力搅拌300rpm固化过夜，使溶剂二氯甲烷自然挥发。固化后的溶液用去离子水离心洗涤4次，收集浓缩PLA颗粒，放入-70℃冰箱预冷冻后，再经过冷冻干燥得到PLA固体颗粒。所制备PLA颗粒为纤维状，表面光滑，内部为多孔结构，平均长径为11μm，平均短径为267nm，CV值为18％。扫描电镜图如图6所示。
采用本实施例中的方法还可制备其他非球状聚合物颗粒，所用原料如表7所示，制备工艺条件如表8所示，所得结果如表9所示。
表7：采用旋转膜乳化法制备聚合物颗粒的配料表
表8：采用旋转膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的工艺条件表
表9：采用旋转膜乳化法制备非球状聚合物颗粒的结果表
实施例4：采用旋转膜乳化法快速膜乳化法制备非球状多孔PELA颗粒
首先将50mg PELA(分子量150kDa，LA:GA＝40:60)溶于20mL二氯甲烷中作为油相，0.2mL含有0.01mg/mL的卵清蛋白的超纯水作为内水相加入油相中，在冰浴条件下用均质机制备初乳液，转速3000rpm，时间60s。然后将初乳液倒入旋转膜乳化器储液罐中，以500rpm旋转不锈钢微孔膜，在离心力作用下初乳液通过微孔膜进入外水相(200mL含1wt％Tween80和0.08mol/L磷酸氢二钠的水溶液)得到预复乳液，将该预复乳液倒入快速膜乳化器储液瓶中，在50kPa的氮气压力下将预复乳液压过膜孔径为10μm的微孔陶瓷膜，重复过膜3次后得到均一乳液。将过膜后的乳液在室温下以磁力搅拌200rpm过夜，使溶剂二氯甲烷自然挥发。固化后的溶液用去离子水离心洗涤4次，收集浓缩PELA颗粒，放入-70℃冰箱预冷冻后，再经过冷冻干燥得到PELA固体颗粒。所制备PELA颗粒为椭球状，表面呈刺突状，内部为中空结构，平均长径为6.1μnm，平均短径为4.3μm，CV值为11％。
实施例5：采用快速膜乳化法制备非球状PLA颗粒
首先将180mgPLA(分子量78kDa，LA:GA＝40:60)溶于5mL二氯甲烷中作为油相，0.5mL含有0.01mg/mL的乙肝抗原(HBsAg)的超纯水作为内水相加入油相中，在冰浴条件下用超声破碎仪制备初乳液，功率180W，超声时间30s。然后将初乳液倒入100mL含0.1wt.％PVA、0.05mol/L磷酸二氢钠和0.025mol/L磷酸氢二钠的水溶液中，均质1000rpm 30s制备得到预复乳液，然后倒入快速膜乳化器储液瓶中，在10kPa的氮气压力下将预复乳液压过膜孔径为20μm的微孔石英玻璃膜，再在50kPa的氮气压力下将乳液压过膜孔径为8μm的微孔石英玻璃膜得到均一乳液。将过膜后的乳液在室温下以机械搅拌300rpm过夜，使溶剂二氯甲烷自然挥发。固化后的溶液用去离子水离心洗涤4次，收集浓缩PLA颗粒，放入-70℃冰箱预冷冻后，再经过冷冻干燥得到PLA固体颗粒。所制备PLA颗粒为纤维状，表面光滑，内部为中空结构，平均长径为4.2μm，平均短径为326nm，CV值为14％。
实施例6：采用快速膜乳化法制备非球状PELA颗粒(磷酸氢二钠浓度的影响)
按照实施例2制备非球状PELA颗粒，区别在于外水相(W2)中磷酸氢二钠的浓度为0.03mol/L，所制备PELA颗粒为短棒状，表面呈刺突状，内部为多孔结构，平均长径为15μm，平均短径为4.7μm，CV值为14％。
实施例8：采用非球状PLGA颗粒吸附抗原
颗粒的制备方法同实施例1，区别在于PLGA颗粒吸附H5N1禽流感裂解疫苗:
准确称取1g制备得到的非球状PLGA颗粒，加入10mL含有H5N1禽流感裂解疫苗(HA浓度为150μg/mL)的PBS缓冲液中，4℃下振荡(120rpm，24h)，10000rpm下离心，用去离子水洗涤三次，得到吸附有H5N1禽流感裂解疫苗的PLGA颗粒。抗原的吸附率为60％，颗粒上的抗原载量为900μgHA/g颗粒。
实施例9：制备载药非球状PLA颗粒对药物活性的影响
颗粒的制备方法同实施例3
准确称取约5mg载药颗粒，加入0.15mL乙腈用涡旋振荡使其溶解，然后加入0.01mol/L盐酸溶液0.85mL，用涡旋震荡仪反复震荡萃取包埋的奥曲肽。最后用0.45μm滤膜过滤上述溶液，采用反相-高效液相色谱(RP-HPLC)测定奥曲肽的浓度，通过比较未处理奥曲肽(Unprocessed peptide)、球状颗粒中包埋奥曲肽(Extracted peptide from OCT-SPPs-r)及非球状颗粒中包埋奥曲肽(Extracted peptide from OCT-NSPPs)的出峰位置来判断多肽活性是否受到影响，结果如图7所示，三者均在11.78min出峰，并且出峰前后色谱图也相一致，因而可以证明本方法没有破坏其中包埋多肽药物的化学完整性，并且也无其他衍生物的产生。
本实施例中高效液相色谱检测条件如下：
色谱柱：SyncrOnis C18(250mm×4.6mm×5μm，ThermO)
流动相：A相为含0.1％TFA的水溶液，B相为含0.1％TFA的乙腈溶液；
梯度洗脱：B相比例从0～12min由25％升到35％，并维持8min，流速1.0mL/min
检测波长：205nm
进样量：10μL
实施例10：非球状PLGA颗粒作为香精载体
按照实施例1制备非球状PLGA颗粒，区别在于油相中加入0.5wt.％的柠檬烯。所制备PLGA颗粒为短棒状，表面光滑，内部为中空结构，平均长径为2.5μm，平均短径为546nm，CV值为12％。
实施例11：非球状PLGA颗粒包埋磁响应纳米颗粒
按照实施例1制备非球状PLGA颗粒，区别在于内水相中加入2mg/mL的超顺磁性纳米颗粒。所制备PLGA颗粒为椭球状，表面光滑，内部为中空结构，平均长径为2.2μm，平均短径为1.6μm，CV值为11％。
实施例12：非球状PLGA颗粒包埋量子点
按照实施例1制备非球状PLGA颗粒，区别在于内水相中加入0.5mg/mL的石墨烯量子点。所制备PLGA颗粒为短棒状，表面光滑，内部为中空结构，平均长径为2.7μm，平均短径为423nm，CV值为12％。
对比例1：
本对比例中除了磷酸氢二钠的水溶液的浓度为0.2mol/L外，其他原料用量与制备方法均与实施例1中相同。
本对比例制得的PLGA颗粒为球状，表面光滑，内部为中空结构，平均粒径为4.7μm，CV值为19％。
对比例2：
本对比例中除了液滴固化的搅拌速率为400rpm外，其他原料用量与制备方法均与实施例1中相同。
本对比例制得的非球状PLGA颗粒为椭球状，表面光滑，内部为中空结构，平均长径为2.5μm，平均短径为791nm，CV值为54％，其扫描电镜图如图8所示。
对比例3：
本对比例中除了液滴固化的搅拌速率为400rpm外，其他原料用量与制备方法均与实施例3中相同。检测所包埋多肽的活性，检测方法与实施例9中相同，结果如图9所示，非球状颗粒中药物的洗脱曲线出现了严重的拖尾，并在17min的位置出现了另一个峰，表明高速搅拌破坏了多肽药物的化学完整性，产生了其他衍生物。
综合本发明实施例1-13和对比例1-3的结果可以看出本发明通过采用磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠作为变形引发剂，综合考虑磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠的浓度、聚合物自身性质、聚合物在油相中的质量浓度以及乳滴大小等条件的影响，制得粒径均一并且可控的非球状聚合物颗粒，所得颗粒的粒径分布系数＜20％。由于本发明制得的非球状聚合物颗粒的粒径均一并且可控，使用本非球状聚合物颗粒可以实现功能的调节，以适应不同应用需求，定量地开展粒径和其应用效果的关系研究。例如，作为药物载体时，颗粒的粒径大小影响颗粒的比表面积和降解速率，从而影响药物的释放速率。
本发明制得的非球状聚合物颗粒由于所制备的复乳液滴极为均一，可以避免液滴间因大小不一所发生的合并或破裂，有利于提高生物活性物质或功能分子在颗粒中的包埋率，并且其可适用于亲水性药物的包埋。
本发明所述制备方法简单易于放大，条件温和，解决了以往采用机械搅拌乳化法、均质乳化法、超声破碎法制备的非球状聚合物颗粒粒径不均一、批次重复性低、所包埋活性物质的活性损失大等问题。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种粒径均一的非球状聚合物颗粒，其特征在于，所述非球状聚合物颗粒为椭球状、短棒状或纤维状，其内部结构呈实心、中空或多孔结构；
所述非球状聚合物颗粒的短径为100nm～30μm，长径为1～60μm，长短径比为2～40，颗粒的粒径分布系数＜20％。
2.根据权利要求1所述的非球状聚合物颗粒，其特征在于，所述非球状聚合物颗粒的粒径分布系数＜15％，进一步优选为＜10％。
3.根据权利要求1或2所述的非球状聚合物颗粒，其特征在于，所述聚合物为疏水性聚合物材料和/或两亲性聚合物材料；
优选地，所述疏水性聚合物材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚原酸酯、聚己内酯、聚酸酐、聚丙烯酸酯类或聚甲基丙烯酸酯中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述两亲性聚合物材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐或聚磷腈中任意一种与聚乙二醇共聚所得的两亲性聚合物材料中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸-聚乙二醇共聚物中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸-聚乙二醇共聚物中任意一种或至少两种的组合的分子量大小为5～150kDa，进一步优选为10～120kDa。
4.根据权利要求1-3任一项所述的非球状聚合物颗粒，其特征在于，所述非球状聚合物颗的表面吸附和/或偶联生物活性物质和/或功能物质；
优选地，所述非球状聚合物颗的内部包埋生物活性物质和/或功能物质；
优选地，所述功能物质为靶向物质、药物、香精、酶、核酸、同位素标记物、环境响应物质、细胞因子、抗体、抗原或免疫调节剂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述非球状聚合物颗的内部包埋疏水性药物和/或亲水性药物；
优选地，所述非球状聚合物颗的内部包埋亲水性蛋白质和/或亲水性多肽。
5.根据权利要求1-4任一项所述的非球状聚合物颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备油相：将聚合物溶于有机溶剂中制成油相；
(2)制备单乳：将变形引发剂溶解于水中，制成外水相；采用微孔膜乳化法将油相和外水相进行乳化，得到水包油单乳乳液体系；
(3)将制得的水包油乳液体系在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，再经洗涤和干燥，得到非球状聚合物颗粒；
所述制备过程中，全程不遮光。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮中任意一种或至少两种的组合，进一步优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；
优选地，步骤(1)中聚合物在油相中的质量浓度为1～500mg/mL，进一步优选为5～300mg/mL，特别优选为10～200mg/mL；
优选地，所述油相中含有0～1wt％的油性乳化剂，进一步优选为0～0.5wt％；
优选地，所述油性乳化剂为失水山梨醇倍半油酸酯、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯或亲油-亲水嵌段共聚物中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述油相中包含油溶性功能成分；
优选地，所述油溶性功能成分为脂溶性香精、脂溶性药物或精油中任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述变形引发剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠，进一步优选为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合物；
优选地，所述变形引发剂在外水相中的浓度为0.001～0.08mol/L；
优选地，步骤(2)所述油相和外水相的体积比为1:(1～100)，进一步优选为1:(3～50)；
优选地，步骤(2)中将变形引发剂和乳化剂溶解于水中；
优选地，所述乳化剂为聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、亲油-亲水嵌段共聚物、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基铵盐、烷基苄基铵盐、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述乳化剂在外水相中的浓度为0.01～20wt％，进一步优选为0.1～15wt％；
优选地，步骤(2)在外水相中加入无机盐和/或有机盐，进一步优选为无机盐，特别优选为氯化钠；
优选地，所述外水相的pH为3～12，进一步优选为7～10；
优选地，步骤(2)所述微孔膜乳化法为直接膜乳化法、快速膜乳化法或旋转膜乳化法中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述微孔膜乳化法中微孔膜为亲水性膜，其孔径分布系数≤30％；
优选地，所述微孔膜为SPG膜、陶瓷膜、石英玻璃膜、平板镍膜、金属膜、聚四氟乙烯膜或核孔膜中任意一种，进一步优选为SPG膜；
优选地，所述直接膜乳化法为：在压力条件下使油相通过微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述压力为0.001～2000kPa；
优选地，所述直接膜乳化法中油相通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，进一步优选为油相通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述快速膜乳化法为：将油相加入到外水相中乳化得到预单乳，然后在压力条件下使预单乳通过微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述油相加入到外水相中乳化得到预单乳的方法为机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化或超声破碎中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述快速膜乳化法中预单乳通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，进一步优选为预单乳通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述压力为0.001～2000kPa；
优选地，所述旋转膜乳化法为：将油相加入至微孔膜的膜管，使微孔膜在100～1000rpm的转速下旋转，在离心力的作用下油相通过微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，步骤(3)中去除有机溶剂为减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析或溶剂萃取中任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1-4任一项所述的非球状聚合物颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)制备油相：将聚合物溶于有机溶剂中制成油相；
(b)制备初乳：将分散或溶解有生物活性物质和/或功能物质的内水相和/或生物活性物质和/或功能物质的干粉加入步骤(a)所得油相中乳化得到初乳；
(c)制备复乳：将变形引发剂溶解于水中，制成外水相；采用微孔膜乳化法将初乳和外水相进行乳化，得到复乳乳液体系；
(d)将制得的水包油包水复乳乳液体系在100～300rpm的转速下搅拌去除有机溶剂使液滴固化，再经洗涤和干燥，得到非球状聚合物颗粒；
所述制备过程中，全程不遮光。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮中任意一种或至少两种的组合，进一步优选为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；
优选地，步骤(a)中聚合物在油相中的质量浓度为1～500mg/mL，进一步优选为5～300mg/mL，特别优选为10～200mg/mL；
优选地，所述油相中含有0～1wt％的油性乳化剂，进一步优选为0～0.5wt％；
优选地，所述油性乳化剂为失水山梨醇倍半油酸酯、PO-500、PO-310、聚氧乙烯氢化蓖麻油、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯或亲油-亲水嵌段共聚物中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述油相中包含油溶性功能成分；
优选地，所述油溶性功能成分为脂溶性香精、脂溶性药物或精油中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(b)中所述生物活性物质和/或功能物质在内水相中的浓度为0.0001～45mg/mL，进一步优选为0.001～40mg/mL；
优选地，所述内水相中加入保护剂；
优选地，所述保护剂为醋酸锌、碳酸锌、人血清白蛋白、海藻糖、甘氨酸、赖氨酸、环糊精、明胶、甘露醇或蔗糖中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述保护剂在内水相中的浓度为0～10mg/mL，进一步优选为0.5～8mg/mL；
优选地，所述内水相中加入无机盐、有机盐和/或pH调节剂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(b)所述内水相与油相的体积比为1:(1～50)；
优选地，步骤(b)所述干粉在油相中的质量浓度为0.0001～30mg/mL；
优选地，步骤(b)所述乳化为机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化或超声破碎中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(c)所述变形引发剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠，进一步优选为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合物；
优选地，所述变形引发剂在外水相中的浓度为0.001～0.08mol/L；
优选地，步骤(c)所述初乳和外水相的体积比为1:(1～100)，进一步优选为1:(3～50)；
优选地，步骤(c)中将变形引发剂和乳化剂溶解于水中；
优选地，所述乳化剂为聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯、亲油-亲水嵌段共聚物、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基铵盐、烷基苄基铵盐、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(c)所述乳化剂在外水相中的浓度为0.01～20wt％，进一步优选为0.1～15wt％；
优选地，步骤(c)在外水相中加入无机盐和/或有机盐，进一步优选为无机盐，特别优选为氯化钠；
优选地，所述外水相的pH为3～12，进一步优选为7～10；
优选地，步骤(c)所述微孔膜乳化法为直接膜乳化法、快速膜乳化法或旋转膜乳化法中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(c)所述微孔膜乳化法中微孔膜为亲水性膜，其孔径分布系数≤30％；
优选地，所述微孔膜为SPG膜、陶瓷膜、石英玻璃膜、平板镍膜、金属膜、聚四氟乙烯膜或核孔膜中任意一种，进一步优选为SPG膜；
优选地，所述直接膜乳化法为：在压力条件下使初乳通过微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述压力为0.001～2000kPa；
优选地，所述直接膜乳化法中初乳通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，进一步优选为初乳通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述快速膜乳化法为：将初乳加入到外水相中乳化得到预复乳，然后在压力条件下使预复乳通过微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述初乳加入到外水相中乳化得到预复乳的方法为机械搅拌、磁力搅拌、均质乳化或超声破碎中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述快速膜乳化法中预复乳通过≥1个微孔膜进入外水相进行乳化，进一步优选为预单乳通过≥2个微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，所述压力为0.001～2000kPa；
优选地，所述旋转膜乳化法为：将复乳加入至微孔膜的膜管，使微孔膜在100～1000rpm的转速下旋转，在离心力的作用下油相通过微孔膜进入外水相进行乳化；
优选地，步骤(d)中去除有机溶剂为减压蒸发、常温常压搅拌挥发、错流扩散透析或溶剂萃取中任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1-4任一项所述的非球状聚合物颗粒的用途，其特征在于，所述非球状聚合物颗粒应用于生物药物递送、疫苗佐剂、仿生材料、化妆品、日化用品、酶催化、生物分离或人体组织工程领域。
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