CN110404432A - 制备微米粒径微球的膜乳化组件及其应用 - Google Patents

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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons

Abstract

本发明公开了一种制备微米粒径微球的膜乳化组件及其应用，所述的膜乳化组件，包括两端封闭的膜管夹套，两端封闭的膜管和两端封闭的内嵌管，膜管设有膜孔，内嵌管通过固定于膜管内，内嵌管与膜管之间的间隙呈圆环状，膜管夹套通过固定件套在所述的膜管外，膜管与内嵌管之间的间隙的一端设有连续相入口，另一端为乳化液出口，膜管夹套两端之间设有分散相入口，膜乳化组件可用于制备载药的或者不载药的微米粒径微球。本发明解决了大粒径微球粒径分布宽的技术难题，制得微球重复性好，且粒径均一，粒径分布能稳定在1.0以下，可制得粒径尺寸均一的60‑200μm级别的微球，工艺简便，成本低廉。

Description

制备微米粒径微球的膜乳化组件及其应用
技术领域
本发明涉及制备微米粒径微球的装置及其应用。
背景技术
不同粒径大小的载药微球的药物释放周期可在10-80天变动，且在体内的处置过程也不相同。因此，控制微球的粒径及粒度分布对于控制药物在体内的动力学行为具有十分重要的意义。
传统的微球制备方法，如机械搅拌法、均质乳化法等，都存在一个共同的问题:由于剪切力不均匀，制备出的乳液及微球粒径不均一，重复性差，需要繁琐的后期筛分才能得到符合要求的产品。膜乳化的概念由日本学者Nakashima于20世纪90年代首次提出，近年来日益受到关注，并在食品、化妆品、医药领域均有广泛应用。相比其他乳化方法，膜乳化法最大的优势在于可制得不同尺寸的微球，且粒径均一可控。
在膜乳化制备微球的过程中，分散相在压力作用下，被挤压通过膜孔，并在膜孔的出口处形成小乳滴。在连续相的剪切力作用下，分散相乳滴离开膜孔出口。根据制备工艺过程的不同，膜乳化法可分为直接膜乳化和快速膜乳化。若分散相直接被压入膜孔，为直接膜乳化；若分散相为利用传统乳化方法制备的初乳，则为快速膜乳化。相比而言，快速膜乳化的原理是将大液滴的初乳在通过膜孔时被挤压破碎成小乳滴，操作压力高，制得的液滴大小甚至比孔径更小，因此较适用于纳米级至数十微米级大小的小粒径微球，有时甚至需要多次过膜操作来保证微球的粒径均一性。直接膜乳化则省去了制备初乳的环节，且只需将分散相过膜乳化一次，工艺更加简便。直接膜乳化法中，膜孔出口处的乳滴直径一般为膜孔直径的3-10倍，因此适用于制备数十至数百微米级别的大粒径微球。对于长效缓控释制剂，大粒径的微球有助于缓释期的延长，且能够降低突释，因此制备粒径在数十至数百微米的微球对于长效注射制剂的研究是十分有意义的。
在利用直接膜乳化制备微球的文献和专利中，鲜有制备粒径大小在数十微米至数百微米的微球，这是因为制备该粒径范围的微球存在技术难题：大粒径微球容易在膜孔出口处与相邻膜孔的乳滴发生合并，且乳滴越大，进入连续相循环后越容易发生破碎，导致粒径分布宽。因此，难以实现粒径均一，粒径分布往往在1.2以上。
中国实用新型专利200720103949.X公开了一种膜乳化器，包括进气阀，排气阀，储存罐，封盖和微孔膜管。该专利主要针对储存罐进行了改进，而未对乳化的核心部件-膜管进行改进，所用膜管仍为SPG膜管，膜孔间距近，在制备大粒径微球时仍旧会发生乳滴在出口合并现象。
实用新型专利201120003162.2公开了一种膜乳化器，包括膜管，储料罐等。其目的主要在于减少管路长度和阻力，提高产品收率，而非解决制备粒径均一的数十至数百微米微球的技术难题。
发明专利文件201010259838.4公开了一种用于制备纳米-数十微米级乳液的膜组件以及乳液制备方法。利用该膜组件，能够获得粒径均一，重复性佳的乳液，但该方法制得的乳滴粒径范围在290nm-30μm，达不到上百微米级别大小。
发明专利文件200810223283.0公开了一种膜乳化器以及乳液制备方法，包括膜组件，分散相进料罐，稳压送料装置以及连续相进料罐。该发明主要为了提供一种乳化速度快的高通量膜乳化器，实现连续制备乳液。制得乳滴粒径分布控制在CV小于10％，批次重复性小于5％。但该方法制得的乳滴粒径在7μm-30μm范围，应用的膜管孔径均较小，难以制备百微米乳滴。
中国专利201610495156.0公开了一种膜乳化器以及乳液制备方法，用液体流量控制代替气体压力控制，实现跨膜压力的精确调控以保证粒径的均一性。运用该装置在该方法下制得乳滴粒径为25μm-36μm，未达到上百微米级别大小。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备微米粒径微球的膜乳化组件及其应用，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明所述的膜乳化组件，包括两端封闭的膜管夹套，两端封闭的膜管和两端封闭的内嵌管，所述的膜管设有膜孔；
所述内嵌管通过固定件固定于膜管内，与膜管呈同轴排列，内嵌管与膜管之间的间隙呈圆环状，为连续相剪切分散相产生乳滴的乳化区域，所述的膜管夹套通过固定件套在所述的膜管外，所述的膜管夹套与所述的膜管之间的间隙为分散相分布区域；
所述的膜管与内嵌管之间的间隙的一端设有连续相入口，另一端为乳化液出口；
所述的膜管夹套的两端之间设有分散相入口；
所述的制备微米粒径微球的膜乳化组件，可用于制备载药的或者不载药的微米粒径微球。
本发明的有益效果是：
本发明主要通过增加膜孔间距和增加内嵌管的结构，解决大粒径微球粒径分布宽的技术难题。对于膜管和内嵌管的尺寸，材料和截面形状并无特别的限制，其截面形状可以为圆形，椭圆形或矩形，优选的，膜管为对称度最高的圆形。可以选用与医药生产相兼容的惰性材质管。优选的，膜管为医用不锈钢管。
本发明克服了现有直接膜乳化法制备数十微米至两百微米级微球的粒径分布宽的缺陷，制得微球重复性好，且粒径均一，粒径分布能稳定在1.0以下，可制得粒径尺寸均一的60-200μm级别的微球，工艺简便，成本低廉，所需设备简单，可满足产品无菌要求。
附图说明
图1为膜乳化组件结构示意图，其中，图1A为纵截面示意图，图1B为横截面示意图。
图2为膜乳化组件制备载药或者不载药的微米粒径微球的装置示意图。
图3为实施例1的产物的粒径分布。
图4为实施例1的产物的显微镜图像。
图5为实施例2的产物的粒径分布。
图6为实施例3的产物的粒径分布。
具体实施方式
参见图1，本发明所述的膜乳化组件，包括：两端封闭的膜管夹套3，两端封闭的膜管1和两端封闭的内嵌管2，所述的膜管1设有膜孔101；
所述内嵌管2通过固定件10固定于膜管1内，与膜管1呈同轴排列，内嵌管2与膜管1之间的间隙4呈圆环状，为连续相剪切分散相产生乳滴的乳化区域，所述的膜管夹套3通过固定件套在所述的膜管1外，所述的膜管夹套3与所述的膜管1之间的间隙4为分散相分布区域；
所述的膜管1与内嵌管2之间的间隙的一端设有连续相入口6，另一端为乳化液出口5；
所述的膜管夹套3的两端之间设有分散相入口301；
优选的，所述的膜孔101的间距0.5-2mm，平均孔径20-50μm
优选的，所述的内嵌管2与膜管1的间距为1-20mm；
所述的制备微米粒径微球的膜乳化组件，可用于制备载药的或者不载药的微米粒径微球，制备方法如下：
参见图2：
(1)将高分子材料，溶于有机溶剂，作为分散相；
所述的高分子材料选自聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)，聚乳酸(PLA)或聚酰胺。
所述的有机溶剂为能够溶解所述的高分子材料的有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯甲醇。
所述的分散相中，高分子材料的含量为10-20g/100mL；
优选的，在所述的分散相中，还含有活性药物如利培酮，含量为5-15g/100mL；
(2)将水溶解性物质如PVA溶解于水中，获得连续相，其中，所述的水溶解性物质的含量为20-30g/L；
(3)将分散相加入分散相槽8中，将连续相加入连续相中间槽9中；
所述的分散相和连续相的体积比为1:100-1:200；
(4)开启循环泵7，将所述的连续相和连续相分别送入所述的膜乳化组件100，循环泵的转速应根据其流量进行调整，使连续相在膜管内的平均流速达到0.1-0.8m/s。所述的连续相从连续相入口4进入内嵌管2与膜管1之间的间隙，从乳化液出口5流出，回到所述的连续相中间槽9中。待整个系统充满连续相后，开启高压气源200(如氮气)阀门，在压力为10-100kPa下，对分散相加压，将所述的分散相，从所述的分散相入口301进入分散相分布区域，并通过膜孔101被压入乳化区域，在所述的膜孔101处形成了乳滴，乳滴在连续相流体曳力的作用下被剪切脱离膜孔，最终进入所述的连续相中间槽9中；
(5)关闭循环泵7和氮气阀门，然后从连续相中间槽9收集微米粒径微球，获得的微米粒径微球，粒径为60～200μm，且粒径分布窄。
下面将结合实施例对发明作进一步说明，但本发明并不仅仅局限于以下具体实施例。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
采用图1和图2的装置，制备利培酮微球。
所述的膜孔101的间距为1.5mm，平均孔径20μm；
所述的内嵌管2与膜管1的间距为1mm；
将15gPLGA溶于60mL二氯甲烷，加入7.5g利培酮粉末，溶解后定容至100mL，降温至10℃，作为分散相。
将240gPVA溶解于12L水，降温至10℃，作为连续相。
将分散相加入分散相槽8中，通过氮气瓶对分散相加压至12kPa，用泵使连续相以0.38m/s的平均膜管内流速循环，在12kPa压力下将分散相挤压通过膜孔，进入连续相中间槽9；
收集乳滴，静置15分钟后，用10℃去离子水替换连续相浸泡微球，每2h更换1次以除去残留有机溶剂以及PVA，清洗4次后于室温静置16h。
过滤，收集微球，用去离子水洗涤数次，常温真空干燥24h，即得利培酮微球，测定微球粒径及粒径分布，微球体积中位粒径为103.2μm，粒径分布的径距值为0.67，载药量为31.17％。产物的粒径分布见图3，产物的显微镜图像见图4。
实施例2
采用图1和图2的装置，制备不载药的PLGA微球。
所述的膜孔101的间距为1.5mm，平均孔径20μm；
所述的内嵌管2与膜管1的间距为1mm；
将18gPLGA溶于70mL二氯甲烷，溶解后定容至100mL，降温至10℃，作为分散相。
将300gPVA溶解于15L水，降温至10℃，作为连续相。
将分散相加入分散相槽8中，通过氮气瓶对分散相加压至25kPa，用泵使连续相以0.20m/s的平均膜管内流速循环，在25压力下将分散相挤压通过膜孔，进入连续相中间槽9；
收集乳滴，静置15分钟后，用10℃去离子水替换连续相浸泡微球，每2h更换1次以除去残留有机溶剂以及PVA，清洗4次后于室温静置16h。
过滤，收集微球，用去离子水洗涤数次，常温真空干燥24h，即得PLGA微球，测定微球粒径及粒径分布，微球体积中位粒径为179.0μm，粒径分布的径距值为0.71，产物的粒径分布见图5。
实施例3
采用图1和图2的装置，制备不载药的PCL微球。
所述的膜孔101的间距为1.5mm，平均孔径20μm；
所述的内嵌管2与膜管1的间距为1mm；
将15gPCL溶于70mL二氯甲烷，溶解后定容至100mL，降温至10℃，作为分散相。
将200gPVA溶解于10L水，降温至10℃，作为连续相。
将分散相加入分散相槽8中，通过氮气瓶对分散相加压至25kPa，用泵使连续相以0.50m/s的平均膜管内流速循环，在25kPa压力下将分散相挤压通过膜孔，进入连续相中间槽9；
收集乳滴，静置15分钟后，用10℃去离子水替换连续相浸泡微球，每2h更换1次以除去残留有机溶剂以及PVA，清洗4次后于室温静置16h。
过滤，收集微球，用去离子水洗涤数次，常温真空干燥24h，即得PCL微球，测定微球粒径及粒径分布，微球体积中位粒径为65.1μm，粒径分布的径距值为0.75，产物的粒径分布见图6。

Claims (10)

1.制备微米粒径微球的膜乳化组件，其特征在于，包括：两端封闭的膜管夹套(3)，两端封闭的膜管(1)和两端封闭的内嵌管(2)，所述的膜管(1)设有膜孔(101)；
所述内嵌管(2)通过固定件(10)固定于膜管1内，内嵌管与膜管之间的间隙(4)呈圆环状，所述的膜管夹套(3)通过固定件套在所述的膜管外；
所述的膜管1与内嵌管2之间的间隙的一端设有连续相入口(6)，另一端为乳化液出口(5)；
所述的膜管夹套(3)的两端之间设有分散相入口(301)。
2.根据权利要求1所述的制备微米粒径微球的膜乳化组件，其特征在于，所述内嵌管(2)通过固定件(10)固定于膜管1内，与膜管(1)呈同轴排列。
3.根据权利要求1或2所述的制备微米粒径微球的膜乳化组件，其特征在于，所述的膜孔的间距0.5-2mm，平均孔径20-50μm，所述的内嵌管与膜管1的间距为1-20mm。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备微米粒径微球的膜乳化组件的应用，其特征在于，用于制备载药的或者不载药的微米粒径微球。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，载药的或者不载药的微米粒径微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将高分子材料，溶于有机溶剂，作为分散相；
(2)将水溶解性物质溶解于水中，获得连续相；
(3)将分散相加入分散相槽(8)中，将连续相加入连续相中间槽(9)中；
(4)开启循环泵(7)，将所述的连续相和连续相分别送入所述的膜乳化组件(100)，所述的连续相从连续相入口(4)进入内嵌管(2)与膜管(1)之间的间隙，从乳化液出口(5)流出，回到所述的连续相中间槽(9)，待整个系统充满连续相后，开启高压气源(200)，对分散相加压，将所述的分散相，从所述的分散相入口(301)进入分散相分布区域，并通过膜孔(101)被压入乳化区域，在所述的膜孔(101)处形成了乳滴，乳滴在连续相流体曳力的作用下被剪切脱离膜孔，最终进入所述的连续相中间槽中；
(5)关闭循环泵(7)和氮气阀门，然后从连续相中间槽收集微米粒径微球。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的高分子材料选自聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)，聚乳酸(PLA)或聚酰胺。
所述的有机溶剂为能够溶解所述的高分子材料的有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯甲醇。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的分散相中，高分子材料的含量为10-20g/100mL，连续相中，所述的水溶解性物质的含量为20-30g/L，所述的分散相和连续相的体积比为1:100-1:200。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，开启循环泵(7)，将所述的连续相和连续相分别送入所述的膜乳化组件(100)，使连续相在膜管内的平均流速达到0.1-0.8m/s，所述的连续相从连续相入口(4)进入内嵌管(2)与膜管(1)之间的间隙，从乳化液出口(5)流出，回到所述的连续相中间槽(9)，待整个系统充满连续相后，开启高压气源(200)在压力为10-100kPa下，对分散相加压。
9.根据权利要求5～8任一项所述的应用，其特征在于，在所述的分散相中，还含有活性药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的活性药物为利培酮，含量为5-15g/100mL。
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