CN101448563B - 制造膜的方法及用于乳化的膜 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备膜的方法、由所述方法获得的膜和所述膜用于膜乳化的用途。通过拉伸包含具有第一形状的孔的膜材料获得用于自发界面张力驱动液滴形成的期望的膜孔形状，使得获得第二形状即具有长宽比大于或等于3的孔。

Description

制造膜的方法及用于乳化的膜
技术领域
本发明一般涉及膜乳化领域。更特别地，本发明涉及制备用于膜乳化的膜的方法，通过所述方法获得的膜，以及通过利用所述膜获得的乳液。
背景技术
乳液是食品、化妆品和制药工业中的重要商品。乳液由两个或更多个不混溶相例如油和水或水和空气组成，其中分散相以小液滴的形式悬浮在连续相中。基于乳液的产品的许多最显著的性能如保存期限、外观、结构、气味、包封程度和释放速率由它们所含的液滴的尺寸决定。液滴的尺寸和尺寸分布是乳液稳定性的关键，因为其决定聚结速率及所述乳液对于预期用途的适用性。
常规的乳化方法(如高压均化器、混合器、胶体磨和超声乳化器)利用机械能通过强力来分散不混溶流体。经常将液滴的粗混合物转化为许多小得多的液滴。常规商业乳化设备中消耗的功率是产生另外的液滴界面所需的功率的两到三个数量级。这意味着通常99％以上的能量转化为热而不是做功，从而导致液体温度上升。除非采用很高的能量密度，否则所得液滴尺寸分布是多分散的。产生较窄液滴尺寸分布的微射流仪在极高压(3000巴)下工作。
在过去的十年中特别关注的用于制备乳液的替代乳化技术是膜乳化(ME)，该技术由Nakashima等人在1991年提出。该工艺使用陶瓷微孔膜，其中连续相切向流过膜表面，而分散相被压过所述膜。分散相的液滴在膜孔端处形成，并且被流动的连续相连续冲走。ME工艺的关键特征(该特征使ME工艺与常规乳化技术不同)在于：所得液滴的尺寸分布主要取决于膜的选择，而不是湍流的形成、剪切或延长的液滴破碎(Peng和Williams，1998)。在制备水包油(O/W)乳液中使用亲水膜，而在制备油包水(W/O)乳液中使用疏水膜。分散相不应该润湿膜表面。ME的优点是可产生具有窄尺寸分布的限定尺寸的液滴、剪切应力小、工艺条件温和以及具有显著降低能量消耗的潜力。
例如已经表明膜法被证明更适用于包封低分子量药物，因为药物释放速率较慢并且包封更有效。Okochi H和Nakano M(1997)“Comparative study of two preparation methods of w/o/w emulsions：stirring and membrane emulsification”，Chemical and PharmaceuticalBulletin 45(8)：1323-1326，表明通过搅拌方法制备的颗粒较不均匀，而通过膜乳化制备的颗粒具有尖锐的接近于单分散的尺寸分布，其中平均尺寸由膜的孔径确定。该试验用水包油包水(w/o/w)乳液包封阿糖胞苷、阿霉素和万古霉素来进行。
另外，Sotoyama K等人(1999)“Water in oil emulsions prepared bythe membrane emulsification method and their stability”Journal ofFood Science 64(2)：211-215，制备了具有高水含量的w/o乳液。与采用搅拌方法制得的乳液相比，通过膜乳化制备的乳液的液滴尺寸和粘度的差异都小并且所述乳液更稳定。还应注意，液滴尺寸与这些通过膜乳化制备的乳液的稳定性无关。
关于液滴如何从膜孔剥离，文献中认为存在两种基本机理，剪切引起液滴剥离和界面张力引起液滴剥离。在常规机械乳化方法中，通过连续相中的流体应力克服起到保持液滴在一起且为圆形的作用的界面张力(毛细管压力)，使分散相液滴分裂为较小的液滴。类似地，考虑到液滴剥离时作用于所述液滴的力，已经以相似的方式描述了剪切引起液滴剥离或错流ME液滴形成。当由流动的连续相产生的机械剪切力克服界面张力时，液滴开始变形并剥离。差别在于：在ME中液滴由孔形成并且逐个脱落，而不是使存在的液滴分裂为较小的液滴。
对于ME来说，一种可替代且优选的液滴产生机理是界面张力引起液滴形成，其在文献中也称为自发液滴形成、界面张力辅助液滴形成、界面张力驱动液滴形成、拉普拉斯(Laplace)不稳定性引起液滴形成或顶部断裂(Roof snap-off)液滴形成(E.van der Zwan等人，Colloids andSurfaces A：Physicochem Eng.Aspects 277(2006)223-229)。此处术语“自发”将用于描述以下提出的这种液滴形成。考虑到体系的吉布斯自由能，Sugiura等人在2001年提出了用于描述自发液滴形成的机理。微通道的矩形几何形状使液滴变形，导致液滴具有圆盘形，由于圆盘形的界面面积比等体积的球形大得多，所以从吉布斯自由能的观点来看圆盘形液滴是不稳定的。此外，发现微通道的几何形状在液滴形成中起到关键作用，因为球形的能量最低液滴必定变形。这种液滴变形不只在微通道乳化中发生，在SPG(Shirasu多孔玻璃)ME和硅板中的直通孔阵列中也发现了。决定因素是孔结构对分散相液滴变形的影响和连续相进入孔协助夹断液滴的能力。自发液滴形成是优选的，因为液滴尺寸分布通常要窄得多并且通常具有5％以下的变异系数，因此认为所形成的乳液是单分散乳液。此外，不需要用于液滴剥离的错流。
目前，膜如微多孔玻璃(MPG)、Shirasu多孔玻璃(SPG)、陶瓷α-Al2O3和涂敷有氧化钛或氧化锆的陶瓷α-Al2O3的管状膜已经用于ME工艺中。孔径尺寸在一定范围(通常为0.02～20μm)内的这些类型的陶瓷膜是可得到的，并且可以是疏水或亲水的。这些膜已经成功地用于生产具有窄液滴尺寸分布的乳液，尽管事实是它们原来是为分离工艺而开发的。为此，陶瓷膜对于ME而言不是最优的，因为所述膜的曲折结构导致跨膜压降过高。许多陶瓷膜如SPG膜不能承受高pH，为了不使烧结的陶瓷基体浸析需要使用特殊方法。陶瓷膜的另一个缺点是它们的孔隙率比所需的(约50～60％)高得多。这导致仅仅最大的孔是有活性的。此外，陶瓷膜具有非常曲折的孔结构，这与其厚度结合可能使清洗变得复杂。由于管状膜具有7mm的典型管直径，它们还需要空间。如果在孔结构中没有足够高的长宽比，那么为了获得良好的乳化结果它们非常依赖于错流。此外，错流引起压降，压降又改变沿膜管的有效跨膜压力，即沿膜管在不同的轴向位置处以不同的速率形成液滴。这限制膜管或通道的可能的尺寸。
使用其中设计孔径和空间的膜的ME方法直到现在仍仅仅使用通过微光刻法制备的微机械加工硅片或小尺寸膜来实施。这些常被称为微筛或微通道的膜具有能够选择精确的孔径和形状的优势，可形成精确的孔径和形状以促进自发液滴剥离。然而，作为陶瓷膜，它们因此非常昂贵、难以放大、在清洁上可能存在问题，并且由于它们所依靠的制备技术，这些膜的面积(单个膜单元的尺寸)限于几十cm2。此外，基于硅的膜、微筛和微通道容易被氧化，这可能又会改变膜的湿润性，由此削弱膜的功能。其它类型的微机械加工膜依靠通过激光打孔、切割、钻孔等在所述材料中精确成形的孔的形成。因此，很难精确地获得所追求的比例，并且所提及的制备方法耗时，同时需要使用昂贵的材料和设备。
陶瓷膜和微筛的替代品是径迹蚀刻膜。径迹蚀刻膜可以以上述膜成本的几分之一连续制备，并且具有均匀的直孔，这大大缓解清洁问题。利用径迹蚀刻聚碳酸酯膜进行乳化的研究已经在文献(Kobayashi等人，Colloids and Surfaces A，207(2002)185-196)中公开。然而，液滴尺寸分布大，具有20～50％的变异系数。此外，液滴尺寸也极大地受到连续相错流的影响，当将错流从0.1m/s增加至0.35m/s时，尺寸减小6倍。这表明通过剪切引起液滴剥离形成液滴，并且由孔是圆的(10μm直径)和膜相对于孔直径是薄的(10μm厚)的事实所支持。为此，由于孔几何形状不能形成自发液滴。
在用于乳化工艺的膜的制备方法方面，US 2004/0213985描述了一种现有方法。US 2004/0213985公开了包括支撑层和活化层的膜，其中所述支撑层位于所述活化层之间。US 2004/0213985也描述了膜的拉伸，但仅仅是为了控制孔的尺寸和分布。根本没有提到以预先确定的有利的方式来成形孔，以便液滴自发形成而无需错流的曳力来剥离它们。
US 2004/0152788公开了一种在水中制备氟化液滴乳液的方法。在US 2004/0152788中，公开了用已经通过拉伸生产的聚合物膜来制备这样的乳液是合适的。在US 5,476,589中公开了这样的膜。然而，实施在US 5,476,589中所称的拉伸以影响膜的孔隙率，以便获得可用在制备乳液中的孔。膜拉伸之前不存在孔。因此，US 5,476,589未公开如何改变孔，从而在用膜技术制备乳液中不需要错流。
用于膜乳化的膜的目前的缺点是难以制备具有设计的孔形状的膜，其大规模地以成本有效的方式促进自发液滴形成。通过制备具有设计的孔形状的膜，就不需要错流并可使用可清洁的、耐用的和便宜的材料，膜乳化的许多优点可在商业上可行的工业规模上实现。另一个优点是可实现制备新一代乳液，包括微生物或其它在温度升高或剪切力影响之下易于降解的物质，因为现今的膜中的剪切力对于实施制备这样的乳液过大。
因此，制备方法将是有利的，因为该制备方法不伴有耗时和/或昂贵的材料和设备，提供膜的改进制备方法及由其获得的用于液滴形成的膜，其通过ME允许具有窄的液滴尺寸分布、高通量、灵活性、节省空间和能量、成本有效、耐用性、能够清洗和使用所述膜作为一次性膜的可能性(因为生产成本低)，以及通过使用这样的膜获得的乳液，该乳液可包含微生物或其它对温度升高或剪切力敏感的物质。
发明内容
因此，本发明设法缓解、减轻或消除一个或更多个上文确定的缺陷并提供改善的膜用于所涉及种类乳液的制备。为此，制备方法的特征在于拉伸设置有具有第一形状的至少一个孔的所述膜材料，使得获得所述至少一个孔的第二形状，膜的特征在于所述膜是可拉伸的。本发明的有利特征在从属权利要求中限定。
附图说明
参考附图，本发明的这些及其它方面、特征和优点将能够变得显而易见并且由本发明的实施方案的以下描述所阐明，其中：
图1说明膜乳化的通常已知的原理，其中错流在膜的孔处剥离液滴；
图2说明在膜乳化中剪切引起液滴形成，其中在孔外发生液滴颈缩(necking)，在此处由错流产生的剪切(或曳力)起到剥离液滴的作用；
图3说明通过孔的几何形状辅助的自发液滴形成，其中在孔内发生液滴颈缩；
图4说明根据本发明的一个实施方案以受控的方式拉伸膜直至孔获得适当的形状以允许自发液滴形成，其中所得液滴具有预定液滴尺寸；
图5说明径迹蚀刻工艺和根据本发明的一个实施方案如何实施用于膜拉伸的后续工艺步骤；
图6说明根据本发明的一个实施方案的用于高通量膜乳化的方法；
图7说明根据本发明的一个实施方案的用于高通量膜乳化的方法；
图8显示根据本发明的一个实施方案的在10000倍放大率下的未拉伸的片；
图9显示根据本发明的一个实施方案的在10000倍放大率下的拉伸的片；
图10说明当在160℃下拉伸PET膜时的膜的应力应变关系曲线；
图11说明根据本发明的一个实施方案制备乳液的方法的流程图；
图12说明根据比较试验的一个实施方案制备的乳液的不透明性；
图13说明图12中的某些乳液的放大；和
图14a和14b分别显示通过现有技术获得的乳液的图片和通过利用根据本发明的一个实施方案的膜获得的乳液的图片。
具体实施方式
通过使用由根据本发明的制备方法获得的膜，消除了现有技术中沿组件的压降问题，并且液滴形成不需要错流，这又允许较宽范围的设计方案。通过解决现有技术方案关于成本、按比例扩大规模和耐用性的问题，应用于各个领域的新产品可以是商业上可行的。
由于高度单分散膜乳化技术的发展，微胶囊和微球的制备是已经受到决定性冲击的新兴技术。源于通过使用其中颗粒需要由其它常规技术难以达到的尺寸和单分散的膜技术的应用实例是(i)将抗癌药物包封在药物递送系统中，所述药物递送系统注射入血液之后，缓慢释放进入靶器官，(ii)制备用作凝胶渗透色谱中的填充珠或用作载体的多孔珠，(iii)制备包封有金属氧化物的微胶囊，其用作用于化妆品的颜料、涂料和用于废水处理的光氧化催化剂，(iv)包封抗体如卵黄中存在的免疫球蛋白和细菌如益生菌，分别用于保持治疗效果和稳定性。
应指出，通过本发明制备的膜可较好地适合于包封具有高毒性的活性组分如化学治疗药物，因为根据本发明的膜可以是单次使用膜，因此不需要用于这样的包封的膜高温再生、洗涤和再次使用等。在该情况下，尺寸和尺寸分布非常重要。
此外，应指出本发明的膜较好地适合于制造根据上述(i)、(ii)、(iii)和(iv)的乳液，这是因为不存在与高压均化器有关的高剪切应力或气穴现象，由此可以以更好的形式保持包封，因为没有由所述错流所导致的干扰包封的风险。
图1说明错流膜乳化，其中连续相11切向流过膜表面12，而分散相13挤压通过膜。分散相13的液滴14在膜孔的开口15处形成，并且被流动的连续相11连续冲走。
图2说明称为剪切引起液滴形成的机理，其中可观察到在膜20的孔外的液滴颈缩(或夹断(pinch off))21。液滴颈缩是来自从膜孔或微通道挤出的分散相的液滴的破碎或夹断。还显示了连续相的剪切曲线23和速度曲线22。
由于液滴在壁处从孔断开，此处由错流产生的剪切应力最高，所以ME比常规乳化技术更加能量高效。在该方面，可将错流理解为膜中用于剥离源于膜壁中的孔的液滴的连续相流。此外，如同剪切打碎一样，流动的连续相使液滴变形，当达到临界变形时，它们剥离。通过使用能够自发形成液滴的孔设计，而不需要用于液滴剥离的错流，可进一步改善膜乳化的效率。
当设计膜的孔形状时要考虑两个主要的几何形状方面，分别是长宽比和孔长度如膜厚度。长宽比即孔的长轴(2a方向)和短轴(2b方向)之间的比，可用于表明自发液滴形成是否可能。在用使自发液滴能够形成的直通微通道的经验研究中已经发现，临界阈值为3。可将该现象解释为孔本身使液滴“预变形”。如果孔是长方形的，那么膜内部的分散相会受到孔的几何形状的限制，在该情况下借助通过孔挤出使液滴变形。观察到具有高长宽比的孔的另一个益处是，它们允许连续相在具有最高曲率的末端处进入孔，即长轴的最大值，在表1中的2a处所示。该特征还促进孔内部的液滴颈缩。
图3说明几何形状辅助的自发液滴形成，其中液滴颈缩31发生在孔32内部，2b是孔的短轴如宽度，2a是孔的长轴如长度，并且长宽比a/b>临界阈值。
如可在图2中观察到的，如果长宽比小于临界阈值，需要通过获得不稳定的体积或通过孔外连续相中的剪切力和曳力的作用使液滴进一步变形，液滴生长并通过剪切引起断裂而剥离。
液滴颈缩的位置可说明为何根据孔的形状获得明显不同的乳化结果。长宽比大于临界阈值的孔产生大小规则的液滴(差异系数小于4％)，因为颈缩发生在孔内部。长宽比小于临界阈值的较圆的孔产生多分散液滴尺寸分布，因为颈缩发生在暴露于连续相流的孔外部。虽然在这些尺寸下的该流经常是层流，但仍是相当混乱的。相反地，当颈缩在孔内部进行时，正是由孔的恒定的几何形状来决定液滴并且不需要错流。
以下描述集中于本发明的实施方案，所述实施方案适用于制备用于膜乳化的膜的方法、通过所述方法获得的膜、包括所述膜的装置和膜乳化的方法，更特别地涉及用于控制所述方法的计算机可读介质。然而，应理解本发明不限于该应用，而是可用于许多其它的技术方面，这对于本领域技术人员来说是明显的。
本发明提出一种制备膜的方法，所述方法导致显著更低的膜成本、大量的能量节省、产生的乳液液滴的粒径分布精度、提高通量、灵活性、空间节省、成本有效、耐用性、清洗能力，并且能够产生使用现有的常规乳化技术目前无法实现的新产品和工艺。将该膜使得其可行的乳化技术称为高通量膜乳化(High Capacity Membrane Emulsification，HCME)。
本发明的发明人已经推导出液滴尺寸、孔长度如膜厚度和长宽比之间的关系，其用作能够确定用于制备具有期望液滴尺寸的乳液的膜的具体孔径和形状的准则，见下表1和表2。HCME膜的实现不限于使用这些方程式，还可以通过实践的、经验的、试验的方法来达到。
如果拉伸圆孔，会得到椭圆形的孔(见图4)；类似地，拉伸正方形的孔，会得到矩形的孔。在下表1中提供了在椭圆形情况和矩形情况下的关系。然而，增加现有膜孔的长宽比的构思不限于这些形状，它们作为例子提供。
可以由合适的膜材料产生其它形状的孔，例如三角形、双凸透镜形、六边形等。
根据膜的变形特性，孔的截面积可能会增加(由非线性应变、收缩等导致)。这是膜材料和拉伸期间的加工状态的测量性质。定义为“拉伸常数”ψ的该现象是拉伸的膜的测量性质。它的理论极限值是1/α至α，其中α是长宽比，然而经验表明该值为0.8至1.8。如果在拉伸期间孔面积恒定，那么ψ＝1。
此外，为了保持液滴的完整体积并提供在孔内部颈缩形成液滴的机会，椭圆形或矩形的孔的最小的孔长度可由表1中的L孔(方程式8)所描述。HCME膜的实现不限于使用这些方程式，还可以通过实践的、经验的、试验的方法获得。膜在拉伸后可具有大于最小孔长度的厚度。由于质量守恒定律，如果膜是不可压缩的，那么在一个方向上拉伸，另两个方向的尺寸将减小。如果拉伸膜增加宽度，如图4所示，那么厚度可能会减小，这不会超过施加的应变，因此L孔应该与表2中的方程式10的Z新相当。
表1：HCME设计的规格和方程式
Figure G2007800180657D00091
Figure G2007800180657D00101
表2：拉伸规格的方程式和定义
Figure G2007800180657D00102
平面同轴延伸是制备HCME膜的优选类型的拉伸，因为膜不会变薄只会缩小宽度即短轴(2b方向)，因此厚度将保持恒定。在大多数拉伸工艺中，厚度发生变化，对于所使用的特定的拉伸方法和膜材料，变化程度需要由经验确定。然而，厚度的最大减小可通过表2中的方程式10进行估计。
根据以下制备的膜的期望孔隙率(孔/cm2)不应该超过由表1中的方程式7获得的值(孔/cm2)。原因是由孔形成的每个液滴需要离其最邻近的孔一定距离，以防止液滴聚结或相互作用以及对液滴尺寸分布产生不利影响。除了总孔隙度之外，孔相对于彼此的位置也是重要的。在径迹蚀刻膜中孔是随机分布的，然而，显然优选具有使用于产生液滴的膜面积的使用最大化的孔图案。
在本发明的第一实施方案中，根据图4，制备了适合于通过HCME自发界面张力辅助液滴形成的膜40。在该制备方法中，首先提供合适的材料。合适的材料例如可以是径迹蚀刻的聚合物材料，如聚碳酸酯(PCTE)、聚酯(PETE)或聚酰胺。
聚合物膜比陶瓷膜薄，具有较低的流体动力阻力，导致较低的压降，并且在结构上比较不曲折(在径迹蚀刻膜的情况下，它们是直的圆柱)。该实施方案的一个优势是明显有利于膜的冲洗和淋洗。此外，制备成本低得多，并且与陶瓷膜相反，这些膜可作为卷或柔性片获得并且是非脆性的。
合适的材料如聚合物材料具有至少一个孔。当然，例如通过径迹蚀刻为所述膜材料提供多个孔是明显有利的，所述膜优选的孔隙率如上所述。
一种合适的膜材料具有原始的孔几何形状(即，在未拉伸的膜材料中的孔形状)，其是具有均匀直径的平行的圆柱形孔的集合，如图4中的40所示。这样的结构可通过径迹蚀刻获得。在该方法中，如图5示意地所示，聚合物膜材料或薄片51受到垂直于膜52施加的高能粒子辐射。所述粒子使聚合物材料受损并且产生径迹。然后所述材料浸入浓酸或碱浴53中，在该浴中沿这些径迹蚀刻掉所述聚合物材料，以形成具有窄孔尺寸分布的通过膜54的均匀圆柱形孔。孔尺寸为0.02～10μm，最大的孔隙率为10％，并且典型厚度最高至20μm。孔隙率通过辐射暴露时间确定，而直径通过蚀刻时间确定。厚度受到粒子辐射能量的限制。这种经径迹蚀刻的材料适合于拉伸以产生具有能够自发形成液滴的长宽比的孔。
此后，拉伸所述膜材料。实施所述膜材料的拉伸直至获得根据上面所述的期望形状。该拉伸可以以合适的方式例如通过用计算机处理的拉伸装置来控制或调节。还可以在所述拉伸之前通过诸如温度pH或化学处理来预处理所述膜材料，以便由此促进所述拉伸或最小化所述拉伸所需的力。当膜材料已经具有期望形状的孔时，例如可通过温度pH或化学处理来固定所述膜材料的结构。由此，获得了用于乳化的膜如HCME。就“径迹蚀刻膜”而言，可使用80～160℃的温度。当然，可以使用其它温度，取决于用何种材料作为膜材料。重要因素仅仅是所述膜将以其可被拉伸的方式受到温度的影响。通常，该温度增加将超过玻璃化转变温度，但不超过材料的熔融温度，从而材料不会由于脆性而受损或熔融为液体。对于膜材料本领域技术人员在其知识范围内可确定使用何种温度。
在一个实施方案中，任选预处理所述膜材料的一部分，随后拉伸，然后固定，以获得孔的第一形状；任选预处理该膜的另一部分，拉伸，然后固定，此后获得孔的第二形状。由此提供了可制备不同尺寸液滴的膜。
在本发明的另一个实施方案中，膜能够在膜的不同部分被不同地拉伸，从而获得至少两种特定类型的孔尺寸和形状。以此方式，从仅仅一种膜所得的乳液可包含具有超过一种液滴尺寸的液滴。因此，可使用一种乳液用于多个目的。
图5显示了拉伸，其通过以下步骤实现：将合适的夹具56固定至膜材料的矩形片55，然后施加物理或化学处理以增加膜材料对变形的敏感性，然后在使膜材料变形的方向57上施加应力或应变率以获得使得能够自发形成液滴的孔形状58。可通过物理或化学处理固定变形。例如，在使用合适的夹具和加热腔室的Instron的通用测试机器中，或使用Inventure Laboratories Inc的双轴膜展宽器用平面模式，可以实现该工序。例如拉伸膜的方法在US 6,540,953中描述，该方法由此作为拉伸方法的例子引入。与本发明不同，这些方法虽然用于改变过滤膜，但没有考虑就乳液制备而言的长宽比、孔长度和孔隙率。
还可以连续地实现膜拉伸；作为现有径迹蚀刻膜制备工艺中的附加工艺步骤或作为对合适的膜材料实施的独立的工艺。该操作在图5中示意地示出。对合适的膜材料如径迹蚀刻聚合物膜54进行合适的物理或化学处理59，以提高膜材料对变形的敏感性，然后所述膜通过2组辊510之间，其中设定一组辊旋转得比另一组快，由此抽出和拉伸膜材料511，以获得使得能够自发形成液滴的孔形状，然后通过利用退火、然后冷却来改变温度或通过将膜暴露于化学处理来再次硬化(例如除去或改变溶剂，改变pH等)可固定变形512。然后可在辊513上收集最终的HCME膜，准备好将其切割至在合适的膜组件中使用的尺寸。使用辊来抽拉聚合物材料是塑料膜加工中的标准操作，在塑料膜技术课本中有描述，用于最高至厚度为数个mm的膜。然而，合适的拉伸量必需基于获得使得能够自发形成液滴的孔的形状和长度来决定。
根据图4，提供适合于自发形成液滴用于HCME的膜40；所述膜能够拉伸使得所述膜的孔41获得对应于预定液滴尺寸的形状和尺寸42，而无需错流来剥离所述液滴。在一个实施方案中，可以以受控的方式实施所述膜的拉伸。
在一个实施方案中，膜是合适的膜材料的柔性平板，其已经被拉伸以获得能够自发形成液滴的孔形状，所述膜安装在螺旋卷绕组件中，其中在膜的一侧上用间隔物包裹，以允许分散相流过所述膜，产生液滴进入膜的另一侧的连续相中。与管状膜相比，标准螺旋卷绕组件具有低的初始投资成本和低的更换成本。与管状陶瓷膜的100m2/m3相比，螺旋卷绕组件具有300～1000m2/m3的典型的膜填充密度。还可以将所述膜安装在板框式膜组件或在合适的膜固定器(holder)中，二者均为本领域技术人员所知。
在一个实施方案中，膜是具有孔形状适合于自发形成液滴的扁平膜材料，用于板框式组件中，其中膜用间隔物(spacer)堆叠在一侧上以使得分散相流过膜，产生液滴进入膜另一侧的连续相中。标准的板框式组件具有100～400m2/m3的典型的膜填充密度。
在一个实施方案中，所述膜是具有适合于自发形成液滴的孔形状的膜材料，用于旨在使用所述膜制备乳液的合适的固定器、钻机(rig)或组件套中。
在另一个实施方案中，通过在膜上进行表面处理可改变膜的疏水或亲水性(即，由接触角描述的湿润性)。在乳化工艺期间，膜的表面将影响液滴的形成。
根据本发明的另一个实施方案，所述膜的拉伸通过计算机程序控制。该计算机程序通过考虑所述膜的长宽比和膜厚度，然后提供计算装置用于计算对应于期望液滴尺寸的孔尺寸和孔形状。
在一个实施方案中，在这点上，该计算机程序利用根据方程式5对液滴尺寸的描述。此后，该计算机程序可将此信息送至拉伸装置，将该信息转化为合适的机械拉伸，从而获得合适的长宽比，进而获得合适的液滴尺寸。
在另一个实施方案中，方程式5、方程式7和方程式8用于确定孔尺寸、膜孔隙率、孔形状和/或膜厚度。
根据本发明的另一个实施方案，提供用于拉伸膜的装置，所述膜适合用于在HCME中自发形成液滴。所述装置包括当达到相应的孔径和/或孔形状时用于终止拉伸的终止工具，所述相应的孔径和/或孔形状又对应于合适的长宽比。
在本发明的一个实施方案中，计算装置通过改变膜厚度利用长宽比≥临界阈值的判据来最优化膜的孔尺寸和孔形状。
在本发明的一个实施方案中，计算装置通过使用固定的膜厚度利用长宽比≥临界阈值的判据来最优化膜的孔尺寸和孔形状。
在本发明的一个实施方案中，临界阈值在3至10之间，如3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、3.1-3.5、3.8-4.2之间，如3。在本发明的一个优选实施方案中，选择长宽比在3至6的之间。通常长宽比必须足够高以获得自发液滴形成。原则上10以上的长宽比可起作用，但是膜由于拉伸会不必要地变薄。
在本发明的一个实施方案中，根据图6，提供产生适合于自发形成液滴的膜的方法。所述方法包括以下步骤，其中第一步包括指定期望的液滴尺寸61。期望的液滴尺寸可根据应用领域而不同。在第二步中，基于长宽比超过用于液滴形成的临界阈值的判据，可行的初始膜的孔尺寸和拉伸后最终的孔形状由期望的液滴尺寸以及膜的物理特性和组成来计算62。在第三步中，由计算的液滴体积、孔尺寸和形状来计算使得能够在膜内部颈缩的相应的膜厚度63。在第四步中，基于期望的液滴尺寸，计算膜的最大孔隙率64。在第五步中，基于上述计算选择合适的膜65，并且在第六步中，拉伸所述合适的膜直至达到期望的孔尺寸和形状66。
在本发明的另一个实施方案中，根据图7，提供产生膜的另一种方法，所述膜适合于在HCME中用于自发形成液滴。所述方法包括以下步骤，其中第一步包括指定期望的液滴尺寸71。在第二步中，选择具有给定厚度以确保颈缩的膜72。在第三步中，基于用于形成液滴的长宽比的临界阈值适用于计算的孔尺寸和形状的判据，由期望的液滴尺寸和给定的膜厚度来计算膜孔尺寸和形状73。在第四步中，拉伸选择的膜直至达到期望的孔尺寸和形状74。
在本发明的另一个实施方案中，提供产生膜的方法，所述膜适合于通过HCME形成液滴。通过指定优选的膜厚度范围(来确保颈缩)和期望的液滴尺寸，基于长宽比临界阈值，实施用于自发形成液滴的孔尺寸和形状的优化计算。
在本发明的另一个实施方案中，计算机可读介质上包含用于通过计算机处理、制备能够自发形成液滴的膜的计算机程序，所述计算机程序包括基于期望的液滴尺寸通过考虑长宽比和膜厚度来计算最优孔尺寸和孔形状的代码段(code segment)。
在另一个实施方案中，基于期望的液滴尺寸、膜厚度和长宽比提供图形用户界面用于设计膜的孔形状和孔尺寸，所述膜适用于通过HCME形成液滴。
在另一个实施方案中，基于期望的液滴尺寸、膜厚度和长宽比提供图形用户界面用于设计膜的孔形状和孔尺寸的特定形成，所述膜适用于通过HCME形成液滴。
由于可设计液滴尺寸，所以所得乳液可用作受控释放体系。由于能够形成复乳，所以水包油和油包水乳液二者均是可行的(取决于膜的疏水或亲水性)。
通过利用自发液滴形成，消除了沿组件的压降的现有技术问题，这又允许较宽范围的设计方案。
根据本发明的上述实施方案的应用和用途是多样的，包括示例性的领域如均匀的二氧化硅水凝胶珠、聚合物微球、水包油乳液(尤其用于对热或剪切敏感的组分)、油包水乳液(用于HPLC的海藻酸盐珠、功能人造奶油、益生菌剂)、小的液滴(用于癌症治疗的可注射的药物、LCD衬垫(spacer)、催化剂)、复乳(受控释放体系、局部膏、脂肪替代品)、起泡(食品、消费品)、敏感组分的微包封以防止氧化和气味释放、单分散液滴(医药研究、稳定乳液、受控释放)、液-液接触器(食用油中异味去除、萃取)。HCME的其它有兴趣的应用包括包含分散固体(例如生物活性物质)的油的乳化。此外，也可以在液滴形成期间在高温下实施HCME工艺，随后进行后续的步骤来降低所得乳液的温度，导致产品的相变(例如从液体至固相以产生颗粒)。
尺寸为数十纳米范围内的单分散的乳液液滴在通过血或肺递送药物进入人体上具有巨大的潜力。单分散的乳液液滴也可以用作胶态载体系统，或固化以产生固体脂质纳米颗粒。ME比常规乳化技术在制备小的、单分散的液滴上具有以下优势：加工条件温和得多、剪切低和显著较少的能量作为热散发。
用于制备聚合物微球的单分散液滴在以下领域中具有应用：受控释放、药物递送以及蛋白质、酶、肽和活细胞的包封用于治疗或生物技术应用。以及用于制备海藻酸钙和淀粉微球作为载体或聚合物颗粒用于在例如环境修复或试验室样品制备中的固相萃取。
许多功能组分如容易发生氧化的脂溶性维生素、香精油等可截留于复乳的内相中，以产生较长的保存期限和较高的活性。其它的官能化合物如植物提取物和药物可以是极其苦的。通过采用本发明的方法，这些有益于健康的组分可“隐藏”于在口中不会释放而在消化期间被吸收的复乳中的内部乳液中。由于液滴通过逐个挤出通过孔而不是通过使较大的液滴破裂来形成，这又导致内相渗入连续相中，所以ME尤其非常适合于制备复乳。
由于通过采用本发明的低剪切应力和温和的加工条件，所以可引入剪切敏感的物质。
在低温下从食用油中去除异味。数种天然油如菜籽油和鱼油具有需要去除的异味。通过使用两步ME工艺，可将油分散为微米尺寸液滴，允许异味化合物快速扩散进入连续水相，油滴然后再次聚结并在分离器中收集。该工艺在低温下温和地清洁所述油来改善气味而没有使产品受到热损害。
通过使用ME而不是常规机械乳化技术，能量节省随着液滴尺寸减小而增加。通过ME也能够制备非常小的乳液液滴，甚至达到纳米级尺寸。
通过使用径迹蚀刻聚合物膜如聚碳酸酯(PCTE)、聚酯(PETE)或聚酰胺，可降低膜成本至一定的程度，使得HCME膜可一次使用并抛弃而不是清洗重新使用。这对于其中优选不重复使用所述膜的制备生物学活性的、有害的或传染性的物质或涉及通过利用危险的、有害的或致癌的物质的工艺是大大有利的。
通过使用径迹蚀刻聚合物膜，拉伸它们以获得适合用于自发液滴形成的孔形状，所得HCME膜可制备为50cm宽的长卷(GE Osmomics)，这使得按比例放大至工业生产是可行的，这与具有表面积为5×10-3m2/管级别和表面积为2×10-5m2/筛的微筛的陶瓷膜形成对比。它们的小尺寸意味着需要并行使用大量的单个膜单元，增加了组件成本。
可形成通过拉伸“现成的”可商业得到径迹蚀刻膜材料来制备HCME膜以产生数十纳米至数十微米的液滴或气泡。通过使用其中厚度增加的常规膜可稍微放大该尺寸范围。
如果膜片不是固有亲水的，但是人们希望制备水包油乳液，那么可实施表面处理以增加接触角。在该情况下，可以用聚乙烯吡咯烷酮如来自BASF的
Figure G2007800180657D00171
K30处理膜。可通过施加1％(在软化水中，以重量计)的PVP溶液如30％的LUVITEC K30实施PVP处理3分钟。此后，在软化水中冲洗所述片1分钟并干燥如热强制空气干燥。
根据本发明的制备方法的一个实施方案包括使用0.2微米的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜片
Figure G2007800180657D00172
 40.60，来自Toray Plastics Europe S.A.)。该片已经具有108孔/cm2的孔密度。未拉伸的片的长宽比约为1。图8在10000倍的放大率下显示所述未拉伸的片。
所述片的初始尺寸为8.5cm×3.5cm×50μm厚。
选择在本发明的一个实施方案中的拉伸条件包括：拉伸温度为160℃；预热时间为40秒钟；拉伸速度为2％每秒；拉伸比为1.8(长度增加的量)；夹具温度为120℃；恒速和单轴向的加工方向(MD)。
因此，将所述片置于设定为160℃的烘箱中，并且将该片在烘箱中保持40秒钟。此后，以恒速和单轴向加工方向(MD)拉伸所述片，拉伸速度为2％每秒，同时安装夹具，夹具温度为120℃。
拉伸之后，转变为13.3cm×2.2cm×48μm厚＊(＊表示由于SEM的分辨率导致的+/-1微米)的尺寸；长度是初始长度的1.55％；宽度是初始宽度的62.9％；厚度是初始厚度的96％。拉伸片的长宽比接近于5+/-1。图9在10000倍的放大率下显示拉伸片。使用聚对苯二甲酸乙二醇酯的膜片的优点在于：厚度为初始厚度的96％，即拉伸后厚度几乎保持不变，这表明材料补偿已经在其它方向上发生，即宽度方向上。由于由此更易于预测拉伸膜的结果，所以保持厚度是有益的，并且当设计膜时厚度是重要因素。
在图10中说明当在160℃下拉伸PET膜时膜的应力应变关系曲线。
图11说明借助于根据上述公开的实施方案的膜制备乳液的工艺，其中将膜安装在膜腔室111中，使得分散相112如油从膜的一侧挤压至膜的另一侧。利用压缩气体114如氮气施加压力。通过压力调节器115和阀116可以控制所述气体对分散相的压力。在膜的另一侧存在连续相113如水相。优选地，通过泵117如低剪切泵使连续相再循环，乳液的浓度从而随着时间而增加。当乳液达到满意的浓度时，可停止再循环并且收集乳液。
还可以让入口和/或出口管线(未显示这些)连接至再循环流，所述入口和/或出口具有阀。因此，当达到满意的浓度时，可以打开这些阀，从而通过出口将满意浓度的乳液引出系统并且连续相通过入口进入系统。在该实施方案中，可将缓冲腔室118集成到所述系统中以允许改变系统的容积。因此，在时间周期期间，可以使出口流大于入口流，或与之相反，以调节系统中乳液的浓度。
试验
相对于未拉伸的参照膜，测试0.2微米的拉伸的膜。
使用的系统包含连续相溶液，所述溶液由990g去离子水和10g吐温20(聚山梨醇酯20)制成，即1％w/w的吐温20溶液。吐温20是非离子乳化剂(分子量1225Da，CMC4.9×10-2mol/m3)，购自SigmaAldrich CAS[9005-64-5]。分散相是大豆油，购自Gylcine max，FlukaCAS[8001-22-7]。
连续相流量＝19 l/小时。这表示壁剪切应力为0.016Pa。
使用以下计算壁剪切应力：
通道几何形状5mm＊20mm
平均速度U＝Q/A
Q＝19升/小时＝5.28＊10-6m3/s
A＝5＊10-3＊20＊10-3＝1.0＊10-4m2
U＝5.28＊10-2m/s
连续相粘度η＝1.00＊10-3Pa＊s
Deff是有效直径，并且考虑雷诺数和通道几何形状，其是0.01(White F.M.，Fluid Mechanics，第三版，纽约：Mc Graw Hill，1994，第333页)。
壁剪切应力：3U＊η/Deff＝3＊5.28＊10-2＊1.00＊10-3/0.01＝0.016Pa
当非自发剥离发生即剪切引起从圆孔的剥离时，壁剪切应力是用于剥离液滴的重要参数。在该情况下，我们使用非常小的壁剪切应力以说明仅仅需要错流来混合连续相而不是来剪切掉液滴。
在剪切引起液滴形成中，在所用的条件下预期的尺寸是157微米，使用下式计算：
Figure G2007800180657D00191
其中kx＝1.7(Peng和William，1998)。
γ＝5＊10-3N/m
D孔＝0.2＊10-6m
如果我们获得小于该图的液滴，那么发生由连续相剪切之外的其它的剥离机理。
方法：
每个试验之前和/或之间，拆开膜组件并且使用试验室用器皿清洁剂和热水进行手洗。此后用去离子水(DIW)冲洗。
先通过循环的热水洗涤泵和管路，然后用Ultrasil 56的3％w/w的溶液(50℃，15分钟)、然后用热水(50℃，15分钟)、然后用DIW(20℃，15分钟)进行洗涤。用连续相预先润湿膜，然后组装组件并且用DIW冲洗系统，然后用连续相(1％吐温20)冲洗。
将分散相槽连接至压力管路并且挤出少量的油以除去管路中的任何气泡。使用Pasteur移液管用手填充组件后部的分散相入口，以防止任何气泡在膜后面截留。然后将油管连接至分散相入口。
用新鲜的连续相填充所述系统并起动泵。
然后使用气瓶对分散相槽加压并且小心地调节。施加于分散相槽中的顶部空间的压力以5分钟间距0.5巴的步幅缓慢增加直至达到期望压力。
然后使试验持续期望长的时间。
通过关闭分散相管线中的阀并通过将连续相泵送进入现在容纳最终乳液的连续相槽中来将连续相从系统移走而停止运行。
然后，如上所述对组件和膜进行清洗，除非在以下试验中再使用相同的膜。在该情况下，不拆开系统和用热水(50℃，15分钟)、DIW(20℃，15分钟)和连续相(20℃，15分钟)冲洗。
在参照膜上实施试验1，其中分散相上的压力是2.5巴，连续相的体积是100ml，并且运行时间是14小时。
试验1的观察结果：所得乳液仅比初始的连续相稍微不透明，表明尽管长时间运行但是只有非常低浓度的油液滴。
对拉伸的膜实施试验2，其中分散相上压力是2.5巴，连续相的体积是70ml，并且运行时间是30分钟。
试验2的观察结果：在该情况下，与试验1相比，由于试验1的油液滴的浓度低，所以使用较小体积的连续相。然而，拉伸的膜显示在相同压力下具有高得多的通量。仅仅30分钟之后，乳液的不透明性是至少第一次试验的两倍＊。
对拉伸的膜实施试验3，其中分散相上压力是1.5巴，连续相的体积是70ml，并且运行时间是30分钟。
试验3的观察结果：在该试验中，压力降低至1.5巴并且运行30分钟。选择这些条件以与试验1的参照膜比较在较低的压力下的通量。发现仍然比参照试验1不透明得多＊。
＊为说明在试验1相对于2和3中使用不同的连续相体积的事实，将来自试验2和3的样品用等量的连续相稀释，并对参照膜以及初始连续相的14小时结果拍照。
图12公开制备的乳液的不透明性。从左侧开始公开了：纯的连续相；通过参照膜(圆孔)在2.5巴下14小时之后制备的乳液；通过拉伸的膜(椭圆孔)在2.5巴下30分钟之后制备的乳液；和通过拉伸的膜(椭圆孔)在1.5巴下30分钟之后制备的乳液。仅仅在l/28的时间之后通过利用拉伸的膜获得的乳液就浓缩至少两倍，表明大于50倍的通量的增加。该通量增加可以是由于借助于自发液滴剥离的液滴更快脱落的结果。
图13公开在试验1、2和3中制备的乳液的不透明性。从左侧开始公开了：试验1；试验2；和试验3。
对拉伸的膜实施试验4，其中分散相上的压力是1.3巴，连续相体积是70ml，并且运行时间是4小时。借助于成像，将由此处获得的乳液与试验1的乳液即参照乳液进行比较。
图14a显示由试验1获得的未稀释的乳液的图像，图14b显示由试验4获得的未稀释的乳液的图像。图14a和14b清晰地显示拉伸的膜的优异的有效性和由此获得的乳液的品质。当评价图14a和14b的图例时，应该记住施加电压和运行时间的差异。
也对由使用拉伸膜在2.5巴下的试验(即试验2)、拉伸膜在1.3巴下(即试验4)和参照膜在2.5巴下(即试验1)获得乳液的液滴尺寸进行分析。拉伸膜在2.5巴下具有4.65微米的平均值和2.10微米的标准偏差；拉伸的膜在1.3巴下具有4.62微米的平均值和2.18微米的标准偏差；以及参照膜在2.5巴下具有7.66微米的平均值和5.97微米的标准偏差。在下表3中进一步公开该信息。
表3
 
样品 平均值(um) 中值(um) S.D.(um) C.V.(％) ％>10(um) ％>25(um) ％>50(um) ％>75(um) ％>90(um)
试验2 4,647 4,138 2,18 47 7,866 5,858 4,138 2,989 2,285
试验4 4,617 4,132 2,1 45，6 7,779 5,785 4,132 3,020 2,334
试验1 7,659 5,503 5,97 78 16,50 12,31 5,503 2,476 1,417
除PIDS之外，在Coulter LS 130上实施该分析。用10秒钟的时间间隔测量每个样品两次。这表明：可以以很多倍的生产率制备具有较小液滴尺寸和约一半标准偏差的乳液。当评估乳液的液滴尺寸时，考虑在试验1、试验2和试验4中获得的乳液的浓度的差异。
虽然以上参考具体的实施方案描述了本发明，但是本发明并不意图限于本文中阐述的具体形式。而是，本发明仅仅由所附权利要求限定，并且在这些所附的权利要求的范围内，上述具体实施方案之外的其它实施方案是同样可能的，例如上述那些以外的不同种类的膜和/或任意的孔形状。
在权利要求中，术语“包括/包含”不排除其它的元件或步骤的存在。此外，虽然各自列出，但是通过单个单元可实施多个手段、元件或方法步骤。另外，虽然在不同的权利要求中可包含各个特征，这些特征可有利地结合，并且这些特征包含于不同权利要求中不意味着特征的组合是不可行的和/或有利的。此外，单个提及不排除多个。未使用具体数量限定的措辞、“第一”、“第二”等不排除多个。提供权利要求中的参考标记仅仅用于阐明实施例并且不应该解释为以任何方式限制权利要求的范围。

Claims (21)

1.一种制造用于膜乳化的膜的方法，所述方法包括：
提供具有至少一个孔的膜材料，所述至少一个孔具有第一形状，
其特征在于：拉伸设置有具有第一形状的至少一个孔的所述膜材料，使得获得所述至少一个孔的长宽比大于或等于3的第二形状；和固定所述至少一个孔的所述第二形状，
其中所述膜材料为径迹蚀刻的聚合物材料。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中所述膜乳化为高通量膜乳化。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中在一个、两个或三个方向上拉伸所述膜材料。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其包括在所述拉伸之前预处理所述膜材料。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中通过温度变化来实施所述固定。
6.根据权利要求4所述的制造方法，其中通过温度变化来实施所述预处理。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中在所述预处理中的所述温度变化是温度升高至80～160℃。
8.根据权利要求1、4或6所述的制造方法，其包括在钻机、组件或固定器中使用所述膜材料。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中所述组件为螺旋卷绕组件或板框式组件。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的制造方法，其中通过用计算机处理的拉伸装置控制或调节所述拉伸。
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的制造方法，其中拉伸包含至少第一和第二孔的所述膜材料的第一部分以获得所述第一孔的第三形状，同时拉伸所述膜材料的第二部分以获得所述第二孔的第四形状。
12.根据权利要求1所述的制造方法，其中所述聚合物材料是径迹蚀刻的柔性膜材料。
13.通过根据权利要求1-12中任意一项所述的制造方法获得的膜，适合于通过高通量膜乳化的自发界面张力辅助的液滴形成。
14.根据权利要求13所述的膜，其中所述至少一个孔基本上是椭圆形的。
15.根据权利要求13或14所述的膜，其中所述第二形状对应于预定的液滴尺寸。
16.根据权利要求13或14所述的膜，其中所述膜是柔性材料。
17.根据权利要求16所述的膜，其中所述聚合物膜是径迹蚀刻聚碳酸酯膜。
18.根据权利要求13或14所述的膜，其中所述至少一个孔的长宽比大于或等于3。
19.根据权利要求13或14所述的膜，其中所述孔具有允许在所述孔内部发生颈缩的形状。
20.一种用于膜乳化的膜，所述膜包括至少一个孔，所述至少一个孔具有一定形状，其特征在于：
所述至少一个孔的长宽比大于或等于3，其中所述膜的材料为径迹蚀刻的聚合物材料。
21.根据权利要求13至20中任意一项所述的膜用于制备乳液的用途。
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