CN110691774A - 合成单保护双官能前药的方法和基于其的抗体药物缀合物以及制备抗体药物缀合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备抗体药物缀合物(ADC)的化合物的合成方法,所述化合物即基于倍癌霉素类似物的单保护二聚双官能前药。在另一方面,提供了通过根据本发明的方法获得的化合物。单保护双官能前药用于制备由抗体部分和单保护双官能前药组成的抗体药物偶联物。提供了由此获得的抗体化合物缀合物。此外,提供了一种制备由两个相同或两个不同的抗体部分组成的抗体药物缀合物的方法,以及相应地包含两个不同的抗体部分的抗体化合物缀合物。这些缀合物可以用于药物组合物中,特别是用于治疗肿瘤,例如用于ADC治疗。
Description
本发明涉及用于制备抗体药物缀合物(ADC)的化合物的合成方法,所述化合物即基于倍癌霉素(duocarmycin)类似物的单保护二聚双官能前药。在另一方面,提供了通过根据本发明的方法获得的化合物。单保护双官能前药用于制备由抗体部分和单保护双官能前药组成的抗体药物缀合物。提供了由此获得的抗体化合物缀合物。此外,提供了一种制备由两个相同或两个不同的抗体部分组成的抗体药物缀合物的方法,以及相应地包含两个不同的抗体部分的抗体化合物缀合物。这些缀合物可以用于药物组合物中,特别是用于治疗肿瘤,例如用于ADC治疗。
现有技术
各种形式的癌症疾病需要单独的治疗概念。为了应对肿瘤疾病的复杂性,当今大多数临床应用的治疗方法代表了不同治疗方法的组合。在外科手术可及且肿瘤明确的情况下,手术切除是可能选择的方法。但是,如果肿瘤更难以接近或影响重要结构,则放射治疗以及化学疗法是选择的方法。在已经发生转移或至少存在转移风险的更晚期阶段,通常立即进行化学疗法。另外,激素疗法、免疫疗法以及使用血管生成抑制剂和激酶抑制剂的疗法被用于肿瘤治疗。
实际上,对于转移或全身性肿瘤,化学疗法是目前最重要的治疗方法,尽管它通常与严重的副作用有关,例如血象异常、免疫缺陷、粘膜炎、发烧、恶心、呕吐。即,大多数化学治疗剂通过血液循环分布在全身,因此它们可以到达所有细胞。然而,化学治疗剂通常全身性地作用于人细胞,即它们阻止细胞增殖或发挥可能导致细胞死亡的细胞毒性。通常,化学治疗剂不能区分癌细胞和正常细胞。区别在于,肿瘤细胞是快速增殖的细胞类型,而正常细胞是缓慢增殖的细胞。但是,由于受治疗者的快速生长的非肿瘤细胞,特别是骨髓、发根和肠上皮细胞的非肿瘤细胞也受到影响,因而发生严重的副作用。用于化学疗法的细胞毒性剂的一个实例包括烷基化剂。烷基化剂是一类大量的在结构上差异显著的非常活泼的物质。在某些情况下,在将药物或前药预先活化为碳正离子后,活性化合物会作为亲电试剂发生反应,特别是与核酸发生反应,形成共价键。因此,发生DNA的交联、异常的碱基配对或链断裂,阻止了复制并最终导致细胞死亡。烷基化药物的典型例子是环磷酰胺,还有顺铂。一组特别有效的烷基化剂包括天然抗生素CC1065、环丙基吡咯并吲哚(CPI)衍生物、倍癌霉素(duocarmycins)和环丙基苯并吲哚(CBI)衍生物、雅特霉素(yatekemycin),以及这类天然前药的衍生物和类似物。由于化学治疗的必要性,大部分临床使用药物的强烈副作用以及对许多已知化学治疗剂的耐药性的出现,化学治疗剂领域的持续发展是必要的。
为了减少化学疗法中的副作用,已经开发了利用肿瘤细胞的基因型和表型特性并使可逆前药直接在作用侧被靶向活化的新概念。这种靶向激活见于所谓的ADEPT概念(抗体导向的酶前药治疗)中。在这种情况下,使用抗体酶聚集体,在肿瘤中将无毒前药直接转化为药物,并实现更高的选择性。这种二元疗法包括两个步骤。首先,施加一定量的抗体酶缀合物,然后通过血液循环将其分布在整个生物体内。
缀合物与肿瘤细胞表面上的特定抗原结合或被身体降解或排泄。如果不能再检测到未结合的抗体酶聚集体,则在第二步中进行前药的应用。通常无毒的前药也分布在整个生物体中,并通过以抗体酶聚集体形式仅存在于肿瘤表面上的酶在肿瘤组织中选择性地发挥毒性作用。释放的药物在穿透细胞膜后展现出毒性作用,而酶在肿瘤细胞的外侧仍然保持活性,并可以激活其他前药分子。在这种方法的过程中,不应通过机体特异性酶系统裂解前药,否则会降低或消除治疗的活性。然而,先前已知的前药的这些优点在前药和由其产生的药物之间的细胞毒性差异(QIC50)太小,并且对于其形成的药物而言,细胞毒性太低(IC50)。
作为指南:在存在酶的情况下,前药的QIC50值应大于1000,且基础药物的细胞毒性IC50值应小于10nM。
对ADEPT概念已经进行了临床研究。已经显示出ADEPT概念适用于选择性肿瘤治疗,但是仍然需要在各个方面进行改进以便能够进行选择性和有效的治疗。
靶向治疗恶性肿瘤的另一种方法是前药单一疗法。在这种方法中,需要存在在肿瘤中过表达的酶,所述酶能够裂解释放相应药物的相应前药。这种可能的酶的一个例子是β-D-葡萄糖醛酸苷酶,其在肿瘤组织的坏死区域中可以检测到浓度增加。或者,药物和肿瘤特异性配体的缀合物也可以用于癌症治疗中的选择性靶向。需要改进的问题之一是提供新的有效的前药,其在前药和相应的药物之间的细胞毒性差异高,药物的细胞毒性高和血浆中位时间短。另外,需要基于倍癌霉素类似物的新型双官能前药用于ADC疗法(抗体药物缀合物)。
ADC是一类重要的高效生物药物,被设计为用于治疗罹患,例如癌症的对象的靶向疗剂。在ADC中,抗体与生物活性成分(也称为有效负载或前药/药物)相连。该药物可以是在靶细胞中转化为活性成分的前药形式,或者可以是与靶标结合后有效的药物。
利用ADC,单克隆抗体的靶向能力与活性剂或所述活性剂的前体的细胞毒性活性结合。由于单克隆抗体的特异性,可能直接靶向癌细胞。因此,有可能更有效地治疗癌细胞,同时对健康细胞具有较小的副作用。
尽管已经有一些ADC产品投入市场,但预计ADC药物具有巨大的潜力。存在可裂解和不可裂解的接头,用于将抗体部分连接至抗癌剂或其活性成分或其前体。但是,连接可能会影响活性成分的毒性。
在本领域中已经描述了用于将抗体部分或其他结合伴侣连接至有效载荷,特别是CBI组分的各种实施方式。
例如,WO 2009/017394描述了取代的CC-1065类似物及其缀合物。其他双官能化合物描述于,例如,在DE 10 2015 118 490中,鉴定了新的双官能前药和基于CC-1065类似物的药物。
Tietze,L.F.等人,Chem.Eur.J.2013,19,1726-1731描述了用于选择性癌症治疗的高效倍癌霉素类似物的光可活化前药。其中,提供了二聚二元药物(seco-drug)的光化学活化方案。给出了理论反应方案,示出了单保护双官能前药的中间理论化合物16。值得注意的是,显示的是双官能前药通过单二元药物的理论中间体与二元药物的理论反应。该方案中示出的单二元药物仅具有理论性质,因为当施加辐照时所述反应将直接从双官能前药到二元药物。因此,未分离或表征化合物16,即单二元药物。如该方案所示,不可能选择性地裂解双官能产物的仅一个保护基,但是该反应直接产生了二元药物,如方案4所示,其立即与药物18进一步反应。
然而,本领域中描述的双官能化合物对称地连接至结合实体,例如抗体,即在双官能化合物的两个CBI子单元上。然而,期望提供在两个子单元的两个缀合侧具有不同官能团的双官能前药。
本发明的简要说明
本发明的目的是提供基于倍癌霉素类似物的新型双官能前药用于ADC治疗,其允许适于ADC治疗的异源衍生化。
本发明相应地描述了用于ADC疗法的所述类似物的合成。已经认识到,可能在双官能前药的一个子单元上缀合抗体,因此,实现了与两个OH基团中的至少一个的连接,而对于前药转化为活性药物所需的温斯坦环化是必不可少的另一OH基团可用于其他目的。因此,有可能提供一种双官能前药,其包含允许随后的温斯坦环化的必要部分,而在第二子单元的第二OH基上,抗体或任何结合部分与该双官能前药连接。此外,可以设想与官能团不同地缀合以提供异源双官能前药,从而使得能够在不同时间点对两个CBI子单元进行温斯坦环化。
根据本发明的化合物不需要在有效负载或药物上引入任何附加的官能团来连接例如抗体。与DE 10 2015 118 490的教导相反,与结合部分(如抗体)的结合不在接头部分中,而是在前药的两个子单元中的至少一个上。
现有技术中描述的化合物在两个缀合侧均具有相同的官能团,因此将具有相同的裂解和癌细胞募集的分子机制。
现在,本发明允许两个子单元的两个OH基团作独立和不同的修饰,其裂解对于将前药活化和转化为活性药物是必需的。
因此,在第一方面,提供了一种用于合成通式I的化合物的方法
其中Hal是F、Cl、Br或I;
R为H或任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基羧基C1-C4烷基、Hal、CN,任选取代的C1-C4烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基,或如下定义的NRz基;
R1是H或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
X1是保护基;
L是用于共价连接的连接基团,其中L具有通式结构Z-Y-Z’;
Z和Z’彼此独立地选自C=O、OC=O、SO2、NRz、NR2 C=O、C=O NRz,其中每个Rz彼此独立地选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4酰基;其中Y是任选取代的C1-C10烷基、结构(VIII)的基团
其中o和p彼此独立地选自1至20的整数,其中o和p可以是相同整数或不同整数,X3为i)N、S或O,或ii)芳基或杂芳基,其中[C(Ra)2]O和[C(Ra)2]p存在于所述芳基或所述杂芳基的间位,
每个RA彼此独立地选自H或任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4酰基;
包括使式II化合物
其中R、R1和Hal如上定义,并且X2是可以与以上X1相同或不同的保护基,与脱保护剂反应的步骤,从而将式II化合物的X2基团脱保护;
随后,在偶联剂和碱存在下,使脱保护的式II化合物与式III化合物反应,从而获得式I的化合物
其中取代基Hal、R1、X1和R如上定义且L为如上定义的连接基团,R3选自Hal(特别是Cl和Br)或OH。
在另一方面,本发明提供了化合物,其允许结合部分,如抗体部分经由双官能化合物的一个子单元上的游离OH基偶联,而第二子单元的另一个OH基被保护。
在另一方面,描述了使用根据本发明的式I的化合物制备ADC的方法。另外,提供了可通过根据本发明的方法获得的所述抗体化合物缀合物。此外,提供了一种制备由两个相同或两个不同的抗体部分和根据式I的化合物组成的ADC缀合物的方法,以及通过该方法可获得的所述ADC。
最后,描述了包含根据本发明的化合物和根据本发明的ADC的药物组合物,以及根据本发明的化合物或根据本发明的ADC在治疗肿瘤,例如用于ADEPT疗法或ADC疗法的用途。
附图的简要说明
方案1:方案1显示了根据本发明的方法的反应,以得到通式I的化合物。
本发明的详细描述
本发明人的目的在于提供一种用于合成适用于癌症治疗的化合物的新的中间体和前药的方法。
在第一方面,提供了用于合成通式I的化合物的方法
其中Hal是F、Cl、Br或I;
R为H或任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基羧基C1-C4烷基、Hal、CN,任选取代的C1-C4烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基,或如下定义的NRz基;
R1是H或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
X1是保护基;
L是用于共价连接的连接基团,其中L具有通式结构Z-Y-Z’;
Z和Z’彼此独立地选自C=O、OC=O、SO2、NRz、NR2C=O、C=O NRz,其中每个Rz彼此独立地选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4酰基;其中Y是任选取代的C1-C10烷基、结构(VIII)的基团
其中o和p彼此独立地选自1至20的整数,其中o和p可以是相同整数或不同整数,X3为i)N、S或O,或ii)芳基或杂芳基,其中[C(Ra)2]O和[C(Ra)2]p存在于所述芳基或所述杂芳基的间位,
每个RA彼此独立地选自H或任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4酰基;
包括使式II化合物
其中R、R1和Hal如上定义,并且X2是可以与以上X1相同或不同的保护基,与脱保护剂反应的步骤,从而将式II化合物的X2基团脱保护;
随后,在偶联剂和碱存在下,使脱保护的式II化合物与式III化合物反应,获得式I的化合物
其中取代基Hal、R1、X1和R如上定义且L为如上定义的连接基团,R3选自Hal(特别是Cl和Br)或OH。
现在,本发明允许在基于双官能CBI的前药的两个子单元的苯并吲哚的5'位独立和不同地修饰两个OH基团。所述两个OH基中的至少一个的裂解是将所述一个子单元活化和转化成活性药物所必需的。
可以使用本发明制备的ADC,例如其由抗体部分和根据本发明的式I化合物或被脱保护的化合物组成,其中X1为H或X1残基被脱保护,例如当X1是四乙酰基-β-D-半乳糖苷时,脱保护的X1是β-D-半乳糖苷。
连接的抗体可以首先通过在溶酶体中的低pH值下裂解pH不稳定基团,然后发生第一重排至毒性CBI单元。在第二步骤中,第二毒性CBI单元的重排可以通过X1单元的酶促裂解来触发,例如,半乳糖单元基于溶酶体以及其他细胞成分(如内质网)中的β-半乳糖苷酶的活性,从而引起细胞毒性。两步活化,即第一毒性阶段继之以第二毒性阶段,有利之处在于提供更好或更长的功效或具有很少或更少的副作用。
式I化合物允许仅在一个酚羟基或两个羟基上连接抗体。例如,如果两个OH基团都与抗体缀合,则本发明允许在每一侧缀合不同的抗体。这将具有可以使用两种不同的肿瘤特异性表位的优势,这将进一步提高ADC治疗的特异性。
在方案1中示出了根据本发明的方法,其概述了相应的步骤。即,通过使化合物11与化合物12反应,得到式IV的化合物(13),其中X1是被保护的半乳糖苷,即被乙酰基保护,X4是Boc,R是H并且R1是H而Hal是Cl,因此,得到具有两个保护基团X1和X4的结构III的化合物13。化合物13与化合物14反应,例如所述化合物14为结构VII,其中R5和R6为Cl,Z和Z’为C=O且Y为丙基。
所获得的化合物15是式III的实例,其中R和R1为H,Hal为Cl,并且L、Z和Z'为C=O且Y为(CH2)3,R3为OH,X1为四乙酰基-β-D-半乳糖苷。
然后使对应于式III结构的化合物15与对应于结构II的化合物11反应,其中R和R1=H,X2=Boc且Hal=Cl,首先通过CH2Cl2中的BF3OEt2将11脱保护,然后在碱和偶联剂(此处为DIPEA和PyBroP)存在下,使脱保护的化合物11与化合物15反应,得到通式I的化合物,其中X1为四乙酰基-β-D-半乳糖苷,R和R1为H,Hal为Cl和L是Z,Z’为C=O,Y是(CH2)3。
特别地,本发明人认识到可以使化合物15与化合物11选择性地反应以高产率地获得化合物16。
在本发明的一个实施方式中,X1和X2的保护基彼此独立地选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、硝基苯基(nosyl)、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、碳水化合物单元,例如呋喃糖、吡喃糖、被保护的单、二或三糖,包括半乳糖苷(如β-D-半乳糖苷)、β-D-葡萄糖醛酸、β-D-葡萄糖苷、α-D-甘露糖苷、岩藻糖、含氨基甲酸酯的部分、含乙缩醛的部分或可通过氧化裂解含醚的部分。
如本文所用,术语“抗体”是指天然存在的或重组的抗体,也指抗体片段。在本发明的一个实施方式中,抗体是人源化抗体或抗体片段。技术人员熟知合适的抗体和抗体片段及其生产方法。如果需要,修饰抗体或抗体片段以允许通过/在苯并吲哚OH基结合和裂解。此外,抗体或抗体片段可以包含合适的接头区域,该接头区域允许经由/在苯并吲哚基团结合和裂解。其实例是本领域已知的,例如WO 2017/072295 A1。
术语“抗体化合物缀合物”是指抗体与根据本发明的化合物的缀合物。该化合物可以是前药或药物。因此,根据本发明的抗体化合物缀合物的一个实施方式是抗体药物缀合物(ADC)。
与本文所述的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烯丙基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基和酰基尤其相关的术语“取代”是指所述基团被一个或多个选自以下的取代基取代:OH、=O、=S、=NRh、=N-ORh、Sh、NH2、NO2、NO、N3、CF3、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)ORh、S(O)2Rh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)ORh、OS(O)2Rh、OS(O)2ORh、OP(O)(ORh)(ORi)、P(O)(ORh)(ORi)、ORh、NHRi、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、Si(Rh)(Ri)Rj、Si(Rh)(Ri)(Rj)、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Ri)Rh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Ri)C(O)Rh、N(Ri)C(O)ORh、N(Ri)C(O)N(Rj)Rh和这些取代基的硫代衍生物或这些取代基的质子化或去质子化形式,其中Rh、Ri和Rj彼此独立地选自H和任选取代的C1-15烷基、C1-15杂烷基、C3-15环烷基、C3-15h杂环烷基、C4-15芳基或C4-15杂芳基或其组合,其中Rh、Ri和Rj中的两个或多个任选地彼此连接,从而形成环烷基、烯丙基或杂环。
除非另有说明,否则本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和或不饱和烃,优选地,烷基包含1至12个,例如1至10个碳原子,即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子,优选1至8个碳原子,例如1-6或1-4个碳原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、乙烯基、烷基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、戊烯基等。
术语“芳基”或“芳族环”是指芳族环状烃的单基。优选地,芳基含有3至14个(例如5至10个,例如5、6或10个)碳原子,更优选6至10个碳原子。这些可以布置成一个环,例如,苯基,或两个或多个稠环(例如萘基)。优选地,芳基是指含有6个碳原子的单环或含有10个碳原子的芳族双环系统。在一些实施方式中,芳基是未取代的。在一些实施方式中,芳基是取代的。
如本文所用,术语“环烷基”是指包含1、2或更多个环的饱和或不饱和的非芳族环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。
如本文所用的术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子被杂原子取代的直链或支链的饱和或不饱和烃。杂原子优选选自S、N、O和P。
术语“杂芳基”是指由一个或多个稠合的芳族环系统组成的芳族单基。其中至少一个碳原子被杂原子取代。合适的杂原子包括O、N、S或P。
如本文所用,术语“酰基”是指具有通式Rac–CH=O–的官能团,其中Rac是指任选取代的烃基,特别是具有C1-C8碳原子的烃链。
术语“烷基磺酰基”或“芳基磺酰基”是指含有SO2残基的烷基或芳基。
如本文和整个说明书中所使用的,术语“卤素”或“卤代”或“Hal”是指氟、氯、溴或碘。
保护基可具有或为官能团。X1的官能团可以是可裂解的底物,如本文所用,可裂解的底物是指在适当条件下可裂解的结构,即如以下通过酶消化或其他物理或化学裂解所确认的。也就是说,在取代基X1是底物形式的官能团的情况下,所述底物的裂解可以在胞内,在特定区室,如溶酶体或将前药相应地转化为活性药物的其他细胞区室中进行。官能团包括碳水化合物单元,例如呋喃糖和吡喃糖或岩藻糖。此外,官能团是二糖或三糖。在本发明的一个实施方式中,官能团是可被半乳糖苷酶裂解的半乳糖苷。
在本发明的一方面,取代基Hal是Cl(氯)和/或R1是H和/或其中每个R是H。
在本发明的另一个实施方式中,保护基团X2是叔丁氧羰基,而X1是四乙酰基-β-D-半乳糖苷。另外,在本发明的一个实施方式中,保护基团X2是叔丁氧羰基。
本文所定义的保护基团X1、X2和X4可以相互独立地选自官能团保护的单、二或三糖或寡糖,特别是己糖、戊糖或庚糖,其任选代表其的脱氧衍生物或氨基衍生物。这些取代基可以进一步被以下取代基取代:卤素、C1-8烷基、C1-8酰基、C1-8杂烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C4-12芳基或C4-12杂芳基、氨基或酰胺基。当然,其他合适的取代基也是可能的,例如选自半缩醛和缩醛、苄基和取代的苄基的不稳定取代基。
在另一个实施方式中,该方法是这样的方法,其中用于使式II化合物与式III化合物反应而存在的碱选自二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺或吡啶。
当然,根据本发明,可以使用其他合适的碱,技术人员熟知合适的碱。
此外,偶联剂可以选自包括磷鎓(phosphonium)试剂的已知偶联剂。合适的磷试剂包括被称为PyCloP、PyBroP、PyBoP、PyAoP的化合物。
在另一个实施方式中,本发明的方法,L部分具有通式VI,其中n是1至10的整数。在一个实施例中,n是1至5的整数,例如1、2、3、4和5,特别是3。
在另一个实施方式中,本发明涉及根据本发明的方法,其中式III化合物通过使IV化合物与通式VII的化合物反应获得,
其中X1、R、R1和Hal如上所定义,X4是如X1所定义的保护基,并且X1和X4
彼此不同,通式VII的化合物为:
VII R5–L–R6
其中L具有通式结构Z–Y–Z’
其中Z、Y和Z’如上定义,R5和R6彼此独立地选自卤素(如Cl或Br)或OH基,
藉此在第一步中,使式Ⅳ化合物与脱保护剂反应,从而该化合物在X4基团上脱
保护,然后,
使脱保护的式Ⅳ化合物与式VII化合物在碱的存在下反应,得到式Ⅲ化合物。
如以上关于方案1所讨论的,根据通式IV的化合物包含保护基团X4,例如以Boc形式,通过已知方法脱保护,例如使用路易斯酸。
即,可以通过使用路易斯酸或勃朗斯特酸来实现含有保护基的化合物的脱保护。技术人员熟知合适的酸。或者,保护基团,如羧基苄基(cbz-基)可以在催化剂(例如含Pd的催化剂)存在下,使用H2脱保护。
然后脱保护的结构IV允许与通式VII的化合物反应。
在通式VII中,Z和Z’以及Y的定义如上文所确定,结构Z–Y–Z’是关于通式结构VI定义的L。
R5和R6是离去基团,例如包括Cl和Br的卤素或作为羧基一部分的羟基。
碱可以是如上定义的碱,例如二异丙胺(DIPEA)、三乙胺或吡啶。技术人员熟知用于该反应的合适的碱。
在另一方面,本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的式I化合物。
根据本发明的化合物的特征在于在通式I的双官能化合物的一个苯并吲哚基团上具有游离羟基,而苯并吲哚基团的第二部分上的相应取代基通过保护基被保护。
根据本发明的式I化合物包括其中X1本身为保护或未保护形式的化合物,例如在单或二或三糖或寡糖的情况下,糖是被保护的或未被保护的。例如,在保护基四乙酰基-β-D-半乳糖苷的情况下,可能不存在四乙酰基取代基,因此,X1因此是游离的β-D-半乳糖苷。
如上所述的式I化合物适用于制备,例如抗体化合物缀合物,其中存在至少一个通常包括抗体或结合部分的官能团。如本文所定义的结合部分包括允许特异性结合至结合伴侣的抗体或抗体片段。通常,结合部分可包括允许结合至结合伴侣从而产生结合对,结合至癌症特异性表位以及结合至衰老细胞特异性表位的任何配体,所述结合对包括诸如配体受体的结合对。
此外,保护基可以是底物形式的官能团,其可以在酶消化后释放,例如被酶蛋白水解、氧化或还原裂解,所述酶包括纤溶酶、组织蛋白酶、组织蛋白酶B、β-葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、甘露糖苷酶、葡糖苷酶、神经氨酸酶、糖苷酶、麦芽糖酶、果糖苷酶、糖基酶、前列腺特异性抗原、尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)、金属蛋白酶、细胞色素P450或其他酶产品疗法(例如ADEPT)中使用的酶。
在另一方面,本发明涉及一种由抗体部分和根据式I化合物组成的抗体药物缀合物的制备方法,所述化合物特别是如本文所定义,包括步骤:通过式I的苯并吲哚基5位上的游离OH基将抗体部分与式I化合物偶联。
该方法包括使用式I的化合物作为起始原料,其中在两个部分之一中,在式I的苯并吲哚基的5位上存在游离的OH基,而第二部分的第二苯并吲哚基的5位上的另一OH基被保护基保护,例如官能团,而所述保护基团本身可以是被保护的或未被保护的。
另外,本发明涉及通过根据本发明的方法可获得的抗体化合物缀合物。一方面,该抗体化合物缀合物是抗体药物缀合物(ADC)。
在另一方面,本发明涉及一种由两个相同或两个不同的抗体部分和式I的化合物组成的ADC的制备方法,其中X1不存在或存在,所述方法包括步骤:提供根据本发明的抗体化合物缀合物,任选地用本文所述的脱保护剂对X1基团进行脱保护,并且经由式I的苯并吲哚基团的5位上的脱保护的OH基,或如果X1存在,通过脱保护的X1保护基,将第二抗体部分与本发明的抗体药物偶联物偶联。例如,在X1为半乳糖苷的情况下,第二抗体部分通过脱保护的半乳糖苷结合。
一方面,通过本发明的方法可获得的根据本发明的抗体化合物缀合物包含两个不同的抗体部分。
在另一方面,本发明涉及含有所述化合物的药物组合物,所述化合物包含至少一种根据本发明的化合物。
在一些实施方式中,如本文公开的使用的药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方式中,根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以包含在药学上可接受的载体中。
如本文和整个说明书中所用,术语“载体”和“赋形剂”在本文中可互换使用。药学上可接受的载体或赋形剂包括稀释剂(填充剂、增容剂、例如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠)、粘合剂(例如PVP、HPMC)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、助流剂(例如胶体SiO2)、溶剂/共溶剂(例如水性溶媒、丙二醇、甘油)、缓冲剂(例如柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐)、防腐剂(例如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯(Me、Pr和Bu)、BKC)、抗氧化剂(例如BHT、BHA、抗坏血酸)、润湿剂(例如聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯)、消泡剂(例如西甲硅油)、增稠剂(例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)、甜味剂(例如山梨糖醇、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸)、调味剂(例如薄荷、柠檬油、奶油糖等)、保湿剂(例如丙烯、乙二醇、甘油、山梨糖醇)。本领域技术人员将能够容易地选择合适的药学上可接受的载体或赋形剂,这取决于例如药物组合物的制剂和给药途径。
示例性的药学上可接受的载体或赋形剂的非穷举列表包括(可生物降解的)脂质体;由可生物降解的聚合物聚(D,L)-乳酸-乙醇酸(PLGA)、白蛋白微球制成的微球;合成聚合物(可溶性);纳米纤维、蛋白质-DNA复合物;蛋白缀合物;红细胞或病毒体。各种基于载体的剂型包括固体脂质纳米颗粒(SLN)、聚合物纳米颗粒、陶瓷纳米颗粒、水凝胶纳米颗粒、共聚的肽纳米颗粒、纳米晶体和纳米悬浮液、纳米晶体、纳米管和纳米线、功能化的纳米载体、纳米球、纳米胶囊、脂质体、脂质乳液、脂质微管/微瓶、脂质微泡、脂质球、脂质多聚体、反脂质胶束、树状聚合物、醇质体、多复合超薄胶囊、水体、药物体、胶体、囊泡、盘状体、前体囊泡、微球体、微乳液和聚合物胶束。其他合适的药学上可接受的赋形剂是尤其描述于《雷明顿药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences),第15版,Mack Publishing Co.,新泽西(1991)和Bauer等人,《药学技术》(Pharmazeutische Technologie),第5版,Govi-VerlagFrankfurt(1997).
通常为特定的给药途径和方法、特定的给药剂量和频率、特定疾病的特定治疗设计本发明的药物组合物以及生物利用度和持久性的范围。优选将组合物的材料配制成对于给药部位可接受的浓度。
因此可以根据本发明设计制剂和组合物以便用于通过任何合适的给药途径递送。在本发明的上下文中,施用途径包括:
·局部途径(如表皮、吸入、鼻、眼、耳部/耳、阴道、粘膜)和气雾剂;
·肠内途径(例如口服、胃肠道、舌下、唇下、颊、直肠);和
·肠胃外途径(例如静脉内、动脉内、骨内、肌内、脑内、脑室内、硬膜外、鞘内、皮下、腹膜内、羊膜腔外、关节内、心内、皮内、病灶内、子宫内、膀胱内、玻璃体内、经皮、鼻内、滑膜内、管腔内)。
在一些实施方式中,施用可以是肠胃外途径,特别是静脉内或肌肉内。
在一些实施方式中,如本文所公开的药物组合物以有效治疗癌症的量施用于需要其的受试者。受试者优选是哺乳动物。
如本文和整个说明书中所用,术语“受试者”是指真核生物,例如动物,包括温血哺乳动物,例如人和灵长类;禽类;家养或农场动物,例如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马猪;猪;实验室动物,例如小鼠、大鼠和豚鼠;鱼;爬行动物;动物园和野生动物等。受试者优选是哺乳动物,更优选是人。
如本文和整个说明书中所用,在用于向受试者给药的组合物或剂型的上下文中,术语“有效量”是指足以在癌症治疗中提供益处、延迟或最小化与癌症相关的症状,或治愈或改善癌症的组合物或剂型的量。特别地,治疗有效量是指足以在体内提供治疗益处的量。与一定量的本发明的化合物结合使用时,该术语优选地包括无毒的量,其改善总体治疗、减轻或避免疾病的症状或病因,或增强另一种治疗剂的治疗功效或与之协同作用。
当然,有效量取决于所治疗的特定受试者;病况、疾病或病症的严重程度;各个患者的参数,包括年龄、身体状况、大小和体重;治疗的持续时间;同步疗法的性质(如果有);特点给药途径和包括医务人员的知识和专长等类似因素。这些因素是本领域普通技术人员众所周知的,并且仅通过常规实验即可解决。通常优选使用最大剂量,即根据合理医学判断的最高安全剂量。然而,本领域普通技术人员将理解,患者可能出于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因而坚持较低剂量或可耐受剂量。
在另一方面,本发明涉及根据本发明的化合物在治疗衰老相关的病症或疾病中的用途。
如本文所用,衰老相关的病症或疾病包括与细胞衰老相关或由细胞衰老引起的病症或疾病,包括与年龄相关的疾病和病症。衰老相关的疾病或病症也可以称为衰老细胞相关的疾病或病症。衰老的一个突出特征是在分子、细胞、组织和机体水平上逐渐发生功能丧失或变性。与年龄有关的变性会引起公认的病理学状况,例如肌肉减少症、动脉粥样硬化和心力衰竭、骨质疏松症、肺功能不全、肾衰竭、神经变性(包括黄斑变性、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)等。
衰老相关的疾病和病症包括但不限于,心血管疾病和病症、炎性疾病和病症、自身免疫性疾病和病症、肺部疾病和病症、眼部疾病和病症、代谢性疾病和病症、神经系统疾病和病症(例如,神经退行性疾病和病症);衰老引起的与年龄有关的疾病和病症;皮肤状况;与年龄有关的疾病;皮肤疾病和病症;以及与移植有关的疾病和病症。
优选地,受试者是哺乳动物,优选地是人。
在本发明的一个优选实施方式中,衰老相关的疾病或病症是增生性病症,例如癌症或白血病,包括淋巴瘤。在另一个优选的实施方式中,衰老相关的疾病或病症是心血管疾病。本发明的另一个实施方式中,衰老相关的疾病或病症的是炎性或自身免疫性疾病或病症。
另一个实施方式中,衰老相关的疾病或病症涉及神经疾病或病症。进一步的衰老相关的疾病或病症包括眼科疾病和病症以及代谢疾病和肺部疾病或病症。
其他与衰老相关的疾病或病症是指与年龄有关的病症以及皮肤疾病或病症以及寿命和年龄有关的疾病或病症。此外,本申请,即,本发明的化合物的用途,其中X1为例如半乳糖苷时,是指与β-半乳糖苷酶活性升高有关或相关的疾病或病症。
而且,本发明涉及根据本发明的化合物的用途,用于治疗肿瘤,特别是在哺乳动物中,特别可能为在ADEPT疗法中的用途。
此外,本发明涉及式I化合物的用途,用于制备抗体药物缀合物。
将通过实施例的方式进一步描述本发明,但不限于此。
实施例
实验步骤
一般方法
除非另有说明,否则实验均在空气中进行。试剂获自商业来源,无需纯化即可使用。通过将真空烘箱(赫氏仪器公司-Heraeus Instruments的Vacutherm 6025)干燥的分子筛加到用氩气吹扫过的瓶子中,可以获得无水CH2Cl2(分析纯,飞世尔科技公司-Fischer Scientific)和THF(AnalR NORMAPUR,VWR)。DMF(肽合成级,飞世尔科技公司c)在全文中使用。NMR光谱在Varian的Mercury-300、Unity-300、Inova-500和Inova-600光谱仪上以及Bruker的AMX-300光谱仪上记录。使用残留溶剂峰作为内部参考(DMSO=2.50ppm),化学位移以从高到低的百万分率(ppm)的形式报告。
所有1H共振均精确到0.01ppm报告。1H信号的多样性表示为:s=单重峰;d=双重峰;t=三重峰;q=四重峰;sept=七重峰;m=多重峰;br=宽峰;app=明显峰;或其组合。耦合常数(J)以Hz表示,并精确到0.1Hz。在适当的情况下,使用来自显示多重性峰的信号的平均值来计算耦合常数的值。13C NMR光谱是在同一光谱仪上记录的,溶剂峰的中心共振为内部参比(DMSO=39.52ppm),13C共振精确到0.01ppm报告。DEPT、COSY、HSQC和HMBC实验用于辅助结构确定和谱图识别。完全表征的化合物在色谱上均质。快速柱色谱法是在自动系统(Biotage的Isolera One)上进行,使用Biotage SNAP快速柱KP-Sil(硅胶53μm,96.95%在30-90μm之间)或Interchim PF-15SIHP(高效球形硅胶,15μm)作为固定相。使用硅胶GF UV254 20×20cm 2000微米板(安莱尔科技公司-Analtech)或RP-18W/UV254 5×20cm 250微米板(马内公司-Macherey-Nagel)进行制备型TLC,且少量(<10mg的粗物质)在分析型TLC硅胶60 F254板上(德国默克)上纯化。使用短波和长波紫外光结合标准实验室染色剂(酸性高锰酸钾、酸性钼酸铵和茚三酮)目测观察TLC。ESI-MS和ESI-HRMS谱在来自布鲁达托公司(Bruker Daltronik)的Apex IV质谱仪上记录。EI-MS和EI-HRMS谱在菲尼根公司(Finnigan)的MAT 95质谱仪上记录。熔点(Mp)使用未经校正的斯坦福德研究系统公司(Standford Research Systems)的EZ-Melt自动熔点仪测定。红外光谱在来自Jasco的FT/IR-4100光谱仪上记录。将所有物质纯净地施加在ATR单元上。UV光谱在来自Jasco的V-630光谱仪上记录。旋光度在JASCO P-2000旋光仪上测量。使用钠灯(λ589nm,D线)进行测量;[α]值以度cm2 g-1表示,浓度(c)以g/每100ml为单位。制备型HPLC是在带有二元泵和UV检测器的Jasco HPLC系统上用Kromasil 100 C18(粒径为7.5μm,250×200mm,迈希博士股份有限公司-Dr.Maisch GmbH)分析HPLC用Kromasil 100 C18(5.0μm粒径,250×4mm,迈希博士股份有限公司)或Chiralpak IA(5μm粒径,250×4.6mm,戴塞尔公司-DaicelCorporation)色谱柱在具有UV和DAD检测器的Jasco HPLC系统上进行。
除非另有说明,否则氢化在TN纳米技术公司(ThalesNano Nanotechnology)的H-Cube系统(Pd/C 10wt.%负载量)上在室温下以1.0mL/min的流速的全氢模式下进行。
(S)-1-(氯甲基)-5-羟基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-羧酸叔丁酯(11)
向装有CBI 11的苄基醚(200mg,0.472mmol)和Pd/C(10wt.%的负载,100mg,0.940mmol)的充满氩气的烧瓶中加入干燥THF(20mL)。用气球小心地将氩气替换为氢气,并将反应混合物加热至40℃持续10h。将混合物经硅藻土过滤,并将残余物用EtOAc(3×50mL)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩,并通过快速柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc,94:6)纯化,得到白色固体状的标题化合物(113mg,0.340mmol),收率为72%。
Rf 0.45(CH2Cl2/EtOAc,92:8)脱氯产品为0.39
(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((((S)-3-(叔丁氧基羰基)-1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(13)
在氩气气氛下,向装有萘酚11(138mg,0.413mmol)、四乙酰基-β-D-半乳糖基三氯乙酰胺基12(265mg,0.537mmol)和分子筛的烧瓶中加入干燥的CH2Cl2(21mL)。将混合物搅拌30分钟,并在-10℃下添加三氟化硼二乙基醚加合物(26μL,0.21mmol)的干燥的CH2Cl2(2.0mL)溶液中。将反应混合物在-10℃下搅拌3h,并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(PET/EtOAc,1∶0至1∶1)纯化,以81%的收率得到为白色固体的所需化合物(223mg,0.336mmol)。
5-((S)-1-(氯甲基)-5-((((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-5-氧戊酸(15)
将CBI四乙酰基-β-D-半乳糖苷13(50mg,0.075mmol)吸收在CH2Cl2(3.0mL)中,并在0℃下加入两滴三氟化硼二乙基醚加合物。使反应混合物升温至室温,并再搅拌2小时。完成后,将混合物减压浓缩并溶于肽级DMF(1mL)。将所得溶液冷却至0℃,并在0℃将其缓慢添加至新鲜制备的戊二酰二氯14(0.19g,1.1mmol)的肽级DMF(1mL)溶液中。滴加DIPEA(0.20mL)后,将反应混合物搅拌30分钟并在减压下浓缩。快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH,100:0至96:4)产生了浅棕色固体的标题化合物(41mg,0.061mmol),产率为80%。
Rf 0.74(EtOAc)
熔点155℃
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.56(app t,J=7.2Hz,1H),7.41(app t,J=7.4Hz,1H),5.57(d,J=6.5Hz,1H),5.45–5.38(m,3H),4.55(dd,J=7.5,4.5Hz,1H),4.34(app t,J=9.8Hz,1H),4.26–4.14(m,3H),4.07(dd,J=11.5,7.8Hz,1H),4.01(dd,J=10.9,3.0Hz,1H),3.88(dd,J=11.0,7.4Hz,1H),2.66–2.46(m,2H),2.34(app t,J=7.4Hz,2H),1.83(m,2H)
13C-NMR(126MHz,DMSO-d6):δ174.39,170.69,170.38,170.12,169.76,169.56,153.04,141.77,129.61,127.74,124.11,122.99,122.03,121.97,117.92,101.43,98.83,70.92,69.83,68.53,67.54,61.84,52.62,47.73,40.66,34.24,32.97,20.59,20.47,20.43,20.43,19.57
HRMS(ESI)m/z C32H35ClNO13[M-H]-计算值:676.1797,实测值676.1797
(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((((S)-1-(氯甲基)-3-(5-((S)-1-(氯甲基)-5-羟基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-基)-5-氧戊酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(16)
将CBI-四乙酰基-β-D-半乳糖苷-戊二酸单酰胺15(12mg,0.035mmol)吸收到CH2Cl2(2mL)中,并在0℃下加入3滴三氟化硼二乙基醚加合物。使反应混合物升温至室温,并通过TLC监测脱保护。2小时后,将反应混合物减压浓缩并将粗固体在高真空下再保持1小时。在氩气气氛下,将酸5(20mg,0.030mmol)、分子筛和DMF(0.30mL)添加到溶液中。将所得混合物冷却至-20℃,并依次添加PyBroP(16mg,0.035mmol)和DIPEA(15μL,0.089mmol)。将反应混合物在-20℃下保持过夜,并在第二天加热至0℃。将反应在该温度下再搅拌8h,然后减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化(PET/EtOAc,1:0至3:7),得到为浅棕色固体16(14mg,0.016mmol),收率为44%。
Rf 0.51(EtOAc/PET,2:1)
熔点155℃
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.33(br s,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),8.02(br s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.56(m,1H),7.49(m,1H),7.42(m,1H),7.32(m,1H),5.56(m,1H),5.43–5.41(m,2H),5.40(m,1H),4.54(dd,J=7.1,4.8Hz,1H),4.38(app t,J=10.2Hz,1H),4.33(app t,J=10.0Hz,1H),4.27–4.21(m,2H),4.20–4.13(m,3H),4.10(dd,J=11.4,7.7Hz,1H),4.03(dd,J=11.1,3.1Hz,1H),3.99(dd,J=11.1,3.0Hz,1H),3.89(dd,J=11.1,7.4Hz,1H),3.79(dd,J=10.8,8.3Hz,1H),2.77–2.67(m,2H),2.66–2.57(m,2H),2.18(s,3H),2.08(br s,3H),2.02(s,3H),2.01–1.95(m,2H),1.97(s,3H)
13C-NMR(126MHz,DMSO-d6):δ170.62,170.37,169.94,169.72,169.35,169.16,154.03,152.79,141.81,141.53,129.77,129.41,127.44,126.98,123.82,122.90,122.71,122.42,122.30,121.90,121.78,121.46,117.75,113.56,101.50,99.70,98.78,70.75,69.75,68.48,67.38,61.57,52.58,52.58 47.53,47.53 40.74,40.74,34.39,25.03,20.48,20.34,20.34,20.30,19.15
LRMS(ESI)m/z C45H46Cl2N2NaO13[M+Na]+计算值:915.3,实测值915.3(100),C45H47Cl2N2O13[M+H]+:893.3,实测值893.2(24)
HRMS(ESI)m/z C45H46Cl2N2NaO13[M+Na]+计算值:915.2269,实测值915.2263
Claims (15)
1.通式I化合物的合成方法
其中Hal是F、Cl、Br或I;
R为H或任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C1-C4烷基羧基C1-C4烷基、Hal、CN,任选取代的C1-C4烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基,或如下定义的NRz基;
R1是H或C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
X1是保护基;
L是用于共价连接的连接基团,其中L具有通式结构Z-Y-Z’;
Z和Z’彼此独立地选自C=O、OC=O、SO2、NRz、NR2C=O、C=ONRz,其中每个Rz彼此独立地选自H、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4酰基;
其中Y是任选取代的C1-C10烷基、结构VIII的基团:
其中o和p彼此独立地选自1至20的整数,其中o和p可以是相同整数或不同整数,X3为i)N、S或O,或ii)芳基或杂芳基,其中[C(Ra)2]O和[C(Ra)2]p存在于所述芳基或所述杂芳基的间位,
每个RA彼此独立地选自H或任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C1-C4酰基;
包括使式II化合物
其中R、R1和Hal如上定义,并且X2是可以与以上X1相同或不同的保护基,与脱保护剂反应的步骤,从而将式II化合物的X2基团脱保护;
随后,在偶联剂和碱存在下,使脱保护的式II化合物与式III化合物反应,从而获得式I的化合物
其中取代基Hal、R1、X1和R如上定义且L为如上定义的连接基团,R3选自Hal(特别是Cl和Br)或OH。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,X1和X2的保护基彼此独立地选自以下官能团:叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、硝基苯基、三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、被保护的单糖、二糖或三糖、包括β-D-半乳糖苷、β-D-葡萄糖醛酸、β-D-葡萄糖苷、α-D-甘露糖苷、岩藻糖、含氨基甲酸酯的部分,含乙缩醛的部分或可通过氧化裂解的含醚的部分。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,Hal是Cl和/或R1是H,和/或其中R是H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,X2是叔丁氧羰基,并且X1是四乙酰基-β-D-半乳糖苷。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其特征在于,所述偶联剂是磷鎓试剂。
9.通过权利要求1-8中任一项的方法能够获得的式I化合物。
10.一种由抗体部分和根据式I化合物(特别是根据权利要求9的式I化合物)组成的抗体药物缀合物的制备方法,其包括以下步骤:通过式I的苯并吲哚基5位上的游离OH基将抗体部分与式I的化合物偶联,
可选地,对X1基团或存在于X1上的保护基进行脱保护。
11.通过权利要求10所述的方法能够获得的抗体化合物缀合物。
12.一种由两个相同或两个不同的抗体部分和本文定义的式I化合物组成的抗体药物缀合物的制备方法,所述方法包括以下步骤:
提供根据权利要求11的化合物,
可选地,用脱保护剂对X1基团或存在于X1上的保护基进行脱保护。
通过式I的苯并吲哚基团5位上脱保护的OH基,或者如果存在X1,通过脱保护的X1保护基,将第二抗体部分偶联至如权利要求11所述的抗体药物缀合物。
13.通过根据权利要求12的方法能够获得的抗体化合物缀合物,其包含两个不同的抗体部分。
14.药物组合物,其包含根据权利要求10的化合物或根据权利要求11或13的抗体化合物缀合物。
15.式I化合物的用途,用于制备抗体药物缀合物(ADC)。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150165063A1 (en) * | 2013-08-12 | 2015-06-18 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
US20160096893A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-04-07 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
CN105828840A (zh) * | 2013-12-16 | 2016-08-03 | 基因泰克公司 | 1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚二聚体抗体-药物缀合物化合物及使用和治疗方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2173739B1 (en) | 2007-08-01 | 2013-07-31 | Syntarga B.V. | Substituted cc-1065 analogs and their conjugates |
DE102016105449A1 (de) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts | Bifunktionale Prodrugs |
-
2017
- 2017-08-11 EP EP17185977.0A patent/EP3441386B1/en active Active
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150165063A1 (en) * | 2013-08-12 | 2015-06-18 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
CN105828840A (zh) * | 2013-12-16 | 2016-08-03 | 基因泰克公司 | 1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚二聚体抗体-药物缀合物化合物及使用和治疗方法 |
US20160096893A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-04-07 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
GUOFENG JIA,ET.: ""Design and Synthesis of l,2,9,9a-Tetrahydrocyclo propa[c]benz[e]indole-4-one (CBI) Dimers"", vol. 5, no. 5, pages 497 - 502 * |
GUOFENG JIA,ET.: ""Design, Synthesis and Cytotoxicity Evaluation of 1-Chloromethyl- 5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole (seco-CBI) Dimers"", vol. 8, pages 1607 - 1617, XP085020200, DOI: 10.1016/S0968-0896(00)00088-2 * |
LUTZ F. TIETZE,ET.: ""Glycosidic Prodrugs of Highly Potent Bifunctional Duocarmycin Derivatives for Selective Treatment of Cancer"", vol. 49, pages 7336, XP072082320, DOI: 10.1002/anie.201002502 * |
LUTZ F. TIETZE,ET.: ""Photoactivatable Prodrugs of Highly Potent Duocarmycin Analogues for a Selective Cancer Therapy"", vol. 19, pages 1726 - 1731, XP055334596, DOI: 10.1002/chem.201202773 * |
王德心: "《组合化学原理、技术及应用》", vol. 1, 31 January 2005, 中国协和医科大学出版社, pages: 120 - 127 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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