JP2018525346A - シシジマイシンa及びその類似体の全合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、医学、薬学、化学、及び腫瘍学の分野に関する。具体的には、シシジマイシンの類似体に関する、新たな化合物、組成物、治療方法、及び合成方法が開示される。
自然発生物質は、病気を治療するための最初の薬物をもたらしたうえに、創薬及び薬剤開発のための豊かな供給源及び刺激であり続ける(Nicolaou & Montagnon,2008及びNicolaou,Angew,2014)。これら化合物のいくつかは、細胞傷害性であることが証明されており、したがって癌治療に有用である。これらの化合物が、著しい細胞傷害性を呈する一方、その化合物の多くは、重篤な副作用により臨床用に作製するのに失敗している。Mylotarg(登録商標)などの抗体薬物複合体(ADC)の開発以来、新しいパラダイムが、別な方法では臨床用に作製するのに失敗していたこれらの傷害性の強い化合物を使用するために開発された(Lee et al.,1987a及びLee et al.,1987b)。これらの化合物は、これらの化合物を癌の部位に送達するペイロードとして抗体に結合され得る(Wu & Senter,2005及びChari et al.,2014)。シシジマイシンA(1、図1)は、非常に強力な抗腫瘍特性(P388白血病細胞に対してIC50=0.48pM)を備える希少な海洋天然物である(Oku et al.,2003)。強力な抗腫瘍特性のために、シシジマイシンA及びその類似体は、抗体薬物複合体の重要な潜在的ペイロードであるが、この潜在性は、シシジマイシンの不足によって妨げられてきた。したがって、抗癌剤として、又は抗体薬物複合体のペイロードとして使用され得るシシジマイシン及びその類似体を調製する新しい方法が必要である。
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1が、O、S、若しくはNHであり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はヒドロキシ、オキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、若しくは5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN若しくはCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;若しくは、
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)、若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、化合物であり、
但し、
ではない、化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1が、O、S、若しくはNHであり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はオキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、水素、ヘテロアリール(C≦18)、置換ヘテロアリール(C≦18)、若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、若しくは4であり;
Z2が、N若しくはCHであり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;若しくは、
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)、若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、化合物であり;
但し、
ではない、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
式中、X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12、及びA2は、上記の定義の通りである。一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される:
式中、R1、R3、R4、R5、R9、R11、R12、及びA2は、上記の定義の通りである。
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R3が、NHC(O)R16であり、式中、
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、若しくは5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN若しくはCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形である、化合物;
又はその薬学的に許容される塩。
式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びY1は、上記の定義の通りである。一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される:
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びY1は、上記の定義の通りである。
式中、X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12、及びA3は、上記の定義の通りである。一部の実施形態では、本化合物は以下として更に定義される:
式中、R1、R3、R4、R5、R9、R12、及びA3は、上記の定義の通りである。
A3が、水素、
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、2又は3である。
式中、
nが、1又は2であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
式中、
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、又は置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10は、ヒドロキシ、オキソであるか、又はR10は、R11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、又は以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
Z1が、CR17又はNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)である。
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、又は置換アルキル(C≦8)であり、
R9が、水素、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はオキソであるか、又はR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、又は以下の式であり、
式中、
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、
アルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、又はジアルキルアミノ(C≦12)であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、
であり;
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、又は4であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、又は以下の式であり、
式中、
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
式中、
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)である。一部の実施形態では、R12は、以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)である。
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、又は5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN又はCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。一部の実施形態では、A2は以下として更に定義される:
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、又は4であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である。
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)、又は置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、又は−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、又は置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)又は置換アルキル(C≦12)である。
である。
であり;
式中、
aが、0、1、2、3、4、若しくは5であり;
bが、1、2、3、4、若しくは5である、化合物;
又はその薬学的に許容される塩。
(A)本開示の化合物、及び
(B)薬学的に許容される担体。
A−L−(X)y(VIII)
式中、
Aが、抗体又はナノ粒子であり、
Lが、共有結合又は二官能性リンカーであり、
Xが、本開示の化合物又は組成物であり、
yが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20から選択される整数である。
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1が、O、S、若しくはNHであるか、若しくはX1は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−O(CH2)cO−の基であり、式中cは、1、2、3、若しくは4であり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R10は、ヒドロキシ、オキソであるか、若しくはR10は、R11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、若しくは
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)である、若しくは;
nが、1、2、3、4、若しくは5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN若しくはCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか;又は
A1は、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、化合物を調製する方法であって、
以下の式の化合物であって、
式中、
X1、R1、R2、R3、R4、及びR5が、上記の定義の通りである、化合物を;
以下の式の化合物であって、
式中、
X4、A2、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
Y2が、水素若しくは活性化基である、化合物と;又は
以下の式の化合物であって、
式中、
Y1、X2、X3、R6、及びR7が、上記の定義の通りであり;
Y3が、脱離基である、化合物と;
式、Y4−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくはY4−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2の化合物であって;
式中、
Y4が、脱離基である、化合物と;
ルイス酸の存在下で反応させることを含む、方法を提供する。
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1は、O、S、若しくはNHであるか、若しくはX1は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−O(CH2)cO−の基であり、式中cが、1、2、3、若しくは4であり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R10はオキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)である、若しくは;
nが、1、2、3、若しくは4であり;
Z2が、N若しくはCHであり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、化合物であり;
以下の式の化合物であって、
式中、
X1、R1、R2、R3、R4、及びR5が、上記の定義の通りである、化合物を;
以下の式の化合物であって、
式中、
X4、A2、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
Y2が、水素若しくは活性化基である、化合物と;又は
以下の式の化合物であって、
式中、
Y1、X2、X3、R6、及びR7が、上記の定義の通りであり;
Y3が、脱離基である、化合物と;
式、Y4−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくはY4−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2の化合物であって;
式中、
Y4が、脱離基である、化合物と;
ルイス酸の存在下で反応させることを含む。一部の実施形態では、ルイス酸は、ホウ素化合物である。一部の実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである。一部の実施形態では、本方法は、1つ又は2つ以上の脱保護工程を更に含む。一部の実施形態では、本方法は、以下を更に含む:
(A)塩基の存在下でR1基を脱保護して以下の基を形成すること:−アルカンジイル(C≦8)−SH又は−置換アルカンジイル(C≦8)−SH;及び
(B)遊離メルカプト基を以下の式の基であって、
R20−(S)y−R21(XII)
式中、
R20が活性化基であり;
yが1又は2であり;
R21が、水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である基、と反応させて、
式Iの化合物であって、式中、R1が:
−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3又は−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、2又は3である、化合物を形成すること。
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、又は置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、又は5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN又はCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基である、化合物を調製する方法であって、
(A)以下の式の化合物であって、
式中、
X4、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
R19が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物;又は
以下の式の化合物であって、
式中、
X4、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
R19が、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ基である化合物を;
以下の式の化合物であって、
式中、
X5、n、Z2、及びR13が、上記の定義の通りであり;
R18が、ハロ基である化合物と;
有機リチウム試薬の存在下で反応させて、以下の式の化合物であって、
式中、
n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13、及びR19である化合物を形成することと、
(B)酸化剤の存在下で式(XVA又はXVB)の化合物を式XIIA又はXIIBの化合物に対して反応させることと、を含む、方法を提供する。
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、又は置換アルキル(C≦8)であり、
R9が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
A2が、以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、又は4であり;
Z2が、N又はCHであり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基である、化合物であり;
(A)以下の式の化合物であって、
式中、
X4、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
R19が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物;又は
以下の式の化合物であって、
式中、
X4、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
R19が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物を;
以下の式の化合物であって、
式中、
X5、n、Z2、及びR13が、上記の定義の通りであり;
R18が、ハロ基である化合物と;
有機リチウム試薬の存在下で反応させて、以下の式の化合物であって、
式中、
n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13、及びR19である化合物を形成することと、
(B)酸化剤の存在下で式(XVA又はXVB)の化合物を式XIIA又はXIIBの化合物に対して反応させることと、を含む。
式中、
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシル基であり;
R23が、二価保護アミノ基であり;
R24及びR24’が、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR24及びR24’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R24及びR24’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR24及びR24’が結合されるとき、R24及びR24’はオキソであり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択される、化合物を調製する方法であって、
(A)以下の式の化合物であって、
式中、
R2、R24、及びR24’が、上記の定義の通りであり;
R22が、アルキル(C≦8)又は置換アルキル(C≦8)である、化合物を;
鉄源及びプロトン化アミンの存在下で、続けて二価アミン保護剤で反応させて、以下の式の化合物であって、
式中、
R2、R22、R24、及びR24’が、上記の定義の通りであり;
R23が、二価保護アミノ基である、化合物を形成することと、
(B)ルイス酸の存在下で式XVIIIの化合物を強塩基と反応させて、式XVIの化合物を得ることと、を含む方法を提供する。
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3又は−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、又はNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
R24及びR24’は、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR24及びR24’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R24及びR24’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR24及びR24’が結合されるとき、R24及びR24’はオキソであり;
A1が、水素又はヒドロキシ保護基である、化合物を調製する方法であって、
次の工程であって、
(A)以下の式の化合物であって、
式中、X1、R2、R3、R4、R5、R24、及びR24’が、本明細書に定義された通りである、化合物を;
遷移金属添加剤の存在下で還元剤と反応させて、以下の式の化合物であって、
式中、X1、R2、R3、R4、R5、R24、及びR24’が、本明細書に定義された通りである、化合物を形成する工程と、
(B)式XXIの化合物を活性化剤と反応させて、以下の式の化合物であって、
式中、X1、R2、R3、R4、R5、R24、及びR24’が、本明細書に定義された通りであり;
R20が、脱離基である、化合物を形成する工程と、
(C)式XXIIIの化合物を、式:HSR21の化合物であって、式中R21が、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である化合物と、ホスフィン(C≦24)及びアゾ化合物の存在下で反応させて、式XIXの化合物を形成する工程と、を含む、方法を提供する。
式中、
R1及びR2が、水素又はヒドロキシ保護基であり;
R3及びR3’は、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR3及びR3’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R3及びR3’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR3及びR3’が結合されるとき、R3及びR3’はオキソである、化合物を調製する方法であって、
以下の式の化合物であって、
式中、R1、R2、R3、及びR3’が、上記の定義の通りである、化合物を;
炭化水素(C≦12)溶媒中の式R4OClの化合物であって、
式中、
R4がアルキル(C≦8)又は置換アルキル(C≦8)である、化合物の存在下で反応させて、
式XXVの化合物を形成することを含む、方法を提供する。
式中、
R1及びR2が、水素又はヒドロキシ保護基であり;
R3及びR3’は、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR3及びR3’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R3及びR3’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR3及びR3’が結合されるとき、R3及びR3’はオキソであり;
R4が、水素、アルキルシリル(C≦12)、又は置換アルキルシリル(C≦12)である、化合物を調製する方法であって、
以下の式の化合物であって、
式中、R2、R3、及びR3’が、上記の定義の通りである、化合物を;
以下の式の化合物であって、
式中、R4が、上記の定義の通りである、化合物と;
有機リチウム化合物及び金属塩の存在下で反応させて、続けて求電子性化合物を添加することを含む、方法を提供する。
A.化合物
本開示が提供する化合物は、例えば、上記の「発明の概要」の節において、並びに以下の「実施例」及び「特許請求の範囲」において示される。これらは、実施例の節で概説する方法を使用して作製され得る。本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、例えば、以下の「実施例」の節で記載される方法に従って合成することができる。これらの方法は、当業者によって用いられる有機化学の原理及び技法を使用して、更に修正及び最適化することができる。かかる原理及び技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるMarch’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中で教示されている。
本開示の一部の実施形態では、化合物は、薬学的製剤に含まれる。ミクロスフェア及び/又はマイクロカプセルの調製における使用のための材料は、例えば、ポリガラクチン(polygalactin)、ポリ−(イソブチルシアノアクリレート)、ポリ(2−ヒドロキシエチル−L−グルタミン)、及びポリ(乳酸)等の生分解性/生体内分解性ポリマーである。制御放出非経口製剤を製剤化するときに使用され得る生体適合性担体は、炭水化物(例えば、デキストラン)、タンパク質(例えば、アルブミン)、リポタンパク質、又は抗体である。移植片における使用のための材料は、非生分解性(例えば、ポリジメチルシロキサン)、又は生分解性(例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、若しくはポリ(オルトエステル)、若しくはこれらの組み合わせ)であり得る。
過剰増殖性疾患は、細胞を制御不能に増殖させる任意の疾患と関連付けられ得るが、原型的例は、癌である。癌の重要な要素のうちの1つは、細胞の正常なアポトーシスのサイクルが妨害されることであり、このため、細胞の成長を妨害する薬剤は、これらの疾患を治療するための治療薬剤として重要である。本開示において、本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、細胞数の減少をもたらすために使用され得、したがって、可能性として、多様なタイプの癌株を治療するために使用することができる。一部の態様では、本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、事実上いかなる悪性腫瘍を治療するためにも使用され得ることが見込まれる。
一部の態様では、本開示は、細胞標的化部分に直接、又はリンカーを介して、複合される化合物を提供する。一部の実施形態では、細胞標的化部分への化合物の複合は、疾患又は障害を治療するうえでの化合物の有効性を増加させる。実施形態に従う細胞標的化部分は、例えば、抗体、成長因子、ホルモン、ペプチド、アプタマー、ホルモン等の小分子、造影剤、若しくは共因子、又はサイトカインであってもよい。例えば、実施形態に従う細胞標的化部分は、Hep3B細胞等の肝臓癌細胞に結合し得る。gp240抗原が、正常組織においてではなく、多様な黒色腫において発現されることが実証されている。このため、一部の実施形態では、本開示の化合物は、正常組織においてではなく、癌細胞によって発現される特異的な抗原に対する抗体との複合体において使用されてもよい。
A.薬学的製剤及び投与経路
臨床的用途が企図される場合、意図される用途に対して適切な形態の薬学的組成物を調製する必要がある。一部の実施形態では、本開示の化合物を有するかかる製剤が企図される。一般的に、これは、発熱物質、並びにヒト又は動物に対して有害であり得る他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。
具体的には、対象(例えば、ヒト対象)において、微生物感染及び癌を治療するうえで使用され得る組成物を、本明細書に開示する。上に記載される組成物は、好ましくは、有効量、つまり、治療された対象において望ましい結果をもたらす(例えば、癌性細胞のアポトーシスを引き起こす、又は細菌細胞を殺滅させる)ことが可能な量で、哺乳動物(例えば、齧歯類、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ネコなど)に投与される。本発明の方法において利用される組成物の毒性及び治療有効性は、標準的な薬学的手順によって判断することができる。医学的及び獣医学的分野において公知の通り、任意の1体の動物に対する用量は、対象の大きさ、体表面積、体重、年齢、投与されるべき特定の組成物、投与時間及び経路、健康全般、感染症又は癌の臨床的症状、並びに同時に投与されている他の薬物を含む、多くの要因に依存する。本明細書に記載の組成物は、典型的に、血液学的パラメータ(全血球数(complete blood count、CBC)、又は癌細胞成長若しくは増殖における低減を識別することによってアッセイされる際、細菌細胞の成長又は増殖を阻害する、バイオフィルムの成長を阻害する、又は癌性細胞の死滅を誘導する(例えば、癌細胞のアポトーシスを誘導する)用量で投与される。一部の実施形態では、細菌成長を阻害する、又は癌細胞のアポトーシスを誘導するために使用される、シシジマイシン類似体の量は、約0.01mg〜約10,000mg/日であると計算される。一部の実施形態では、量は、約1mg〜約1,000mg/日である。一部の実施形態では、これらの用量は、薬物の代謝分解の増加若しくは減少、又は経口投与された場合の消化管による摂取の減少等の特定の患者の生物学的要因に基づいて、低減又は増加してもよい。更に、シシジマイシンの誘導体は、より効果的であり得、このため、同様の効果を達成するために、より小さい用量が必要とされる。かかる用量は、典型的に、数週間にわたり、又は癌細胞の十分な低減が達成されるまで、1日1回投与される。
本明細書に記載のシシジマイシン類似体は、1つ若しくは2つ以上の癌療法、又は患者によって経験される副作用のうちの1つ若しくは2つ以上を軽減する化合物との併用療法において使用され得ることが想定される。癌療法の分野において、治療様式を組み合わせることは、一般的である。以下は、本開示の療法と併せて使用され得る療法の一般考察である。
「化学療法」という用語は、癌を治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の治療において投与される化合物又は組成物を示唆するために使用される。これらの薬剤又は薬物は、細胞内でのそれらの作用形態、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすかどうか、及びどの段階で影響を及ぼすかによって、カテゴリ化される。代替的に、薬剤は、DNAに直接架橋する、DNAの中へ間在する、又は核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体及び有糸分裂異常を誘導する、その能力に基づいて、特徴付けられ得る。ほとんどの化学療法剤は、以下のカテゴリに入る:アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、及びニトロソウレア。
放射線療法(radiation therapy)とも呼ばれる放射線療法(radiotherapy)は、電離放射線での癌及び他の疾患の治療である。電離放射線は、それらの遺伝物質を損傷させ、これらの細胞が成長し続けることを不可能にすることによって、治療されている領域内の細胞を負傷又は破壊させるエネルギーを堆積させる。放射線は、癌細胞及び正常細胞の両方を損傷させるが、後者は、それら自身を修復し、適切に機能することができる。
癌治療の文脈において、免疫療法薬は、一般的に、癌細胞を標的化及び破壊するために、免疫エフェクタ細胞及び分子の使用に依存する。トラスツズマブ(Herceptin(商標))は、かかる例である。免疫エフェクタは、例えば、腫瘍細胞の表面上の一部のマーカーに対して特異的な抗体であり得る。抗体単独では、療法のエフェクタとして機能し得るか、又はそれは、他の細胞を動員して、実際に細胞殺滅に影響を及ぼし得る。抗体はまた、薬物又は毒素(化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)に複合され得、標的化薬剤としてのみ機能する。代替的に、エフェクタは、腫瘍細胞標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用する表面分子を担持するリンパ球であり得る。様々なエフェクタ細胞が、細胞傷害性T細胞及びNK細胞を含む。治療様式の組み合わせ、即ち、直接的な細胞傷害活性、及びErbB2の阻害又は低減は、ErbB2過剰発現癌の治療において、治療的利益を提供するであろう。
癌を有する人物の約60%は、予防的、診断的、又はステージ分類、根治的、及び緩和的外科手術を含む、何らかのタイプの外科手術を受ける。根治的外科手術は、本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、及び/又は代替療法などの他の療法と併用され得る癌治療である。
他の薬剤を本発明と共に使用し得ることが企図される。これらの追加の薬剤には、免疫調節剤、細胞表面受容体及びGAP結合の上方調節に影響する薬剤、細胞増殖抑制及び分化剤、細胞接着阻害剤、過剰増殖性細胞のアポトーシス誘導剤への感受性を増加させる薬剤、又は他の生物剤が含まれる。免疫調節剤は、腫瘍壊死因子;インターフェロンα、β、及びγ;IL−2及び他のサイトカイン;F42K及び他のサイトカイン類似体;又はMIP−1、MIP−1β、MCP−1、RANTES、及び他のケモカインを含む。細胞表面受容体又はそれらのリガンド、例えば、Fas/Fasリガンド、DR4、又はDR5/TRAIL(Apo−2リガンド)の上方調節は、過剰増殖性細胞に対する自己分泌又は傍分泌効果を確立することによって、本発明のアポトーシス誘導能力を増強し得ることが更に企図される。GAP結合の数を上昇させることによって細胞間シグナル伝達を増加させることで、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖性効果を増加させ得る。他の実施形態では、治療の抗過剰増殖有効性を改善するために、細胞増殖抑制又は分化剤を本発明と併用してもよい。細胞接着の阻害剤は本発明の有効性を改善することが企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ(focal adhesion kinase、FAK)阻害剤及びロバスタチンである。抗体c225などの過剰増殖性細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる他の薬剤を本発明と併用して治療有効性を改善し得ることが、更に企図される。
一部の態様では、本発明の化合物は、本出願に記載の有機化学法を使用して合成することができる。これらの方法は、当業者によって用いられる有機化学の原理及び技法を使用して、更に修正及び最適化することができる。かかる原理及び技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるMarch’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中で教示されている。
本明細書に記載の合成方法は、当業者によって応用されるプロセス化学の原理及び技法を使用して、分取、パイロット、又は大規模定量的、連続のいずれかのバッチのために更に改変及び最適化することができる。かかる原理及び技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるPractical Process Research & Development(2000)中で教示されている。本明細書に記載の合成方法を使用して、分取規模の量の本明細書に記載のシシジマイシン類似体を生成し得る。
化学基の観点から使用される場合、「水素」は、−Hを意味し;「ヒドロキシ」は、−OHを意味し;「オキソ」は、=Oを意味し;「カルボニル」は、−C(=O)−を意味し;「カルボキシ」は、−C(=O)OHを意味し(−COOH又は−CO2Hとも書かれる);「ハロ」は、独立して−F、−Cl、−Br又は−Iを意味し;「アミノ」は、−NH2を意味し;「ヒドロキシアミノ」は、−NHOHを意味し;「ニトロ」は、−NO2を意味し;イミノは、=NHを意味し;「シアノ」は、−CNを意味し;「イソシアネート」は、−N=C=Oを意味し;「アジド」は、−N3を意味し;「ヒドラジン」は、−NHNH2を意味し;一価の状況において「ホスフェート」は、−OP(O)(OH)2又はその脱プロトン化体を意味し;二価の状況において「ホスフェート」は、−OP(O)(OH)O−又はその脱プロトン化体を意味し;「メルカプト」は、−SHを意味し;「チオ」は、=Sを意味し;「ヒドロキシスルホニル」は、−SO3H、「スルホニル」は、−S(O)2−を意味し;「スルフィニル」は、−S(O)−を意味する。
という記号は任意選択の結合を表し、これは、存在する場合、単結合か二重結合のいずれかである。
という記号は、単結合又は二重結合を表す。このため、例えば、式
は、
を含む。また、1つのかかる環原子が1つを超える二重結合の一部を形成することはないことが理解される。更に、「−」という共有結合記号は、1つ又は2つの立体原子を繋いでいる場合、いずれの好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。むしろこれは、全ての立体異性体及びそれらの混合物を網羅する。
という記号は、結合を横切って垂直に描かれる場合(例えば、メチルについて
)、基の付着点を示す。付着点は、典型的には、読者が付着点を明確に特定することを助けるために、より大きい基についてこの様式で特定されるのみであることに留意されたい。
という記号は、楔形の幅が広い方の端部に付いた基が「ページ外」である単結合を意味する。
という記号は、楔形の幅が広い方の端部に付いた基が「ページ内」である単結合を意味する。
という記号は、二重結合の周りの幾何(例えば、E又はZのいずれか)が未定義である単結合を意味する。したがって、両方の選択肢及びそれらの組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上のいずれの未定義の原子価も、その原子に結合した水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に付着した水素が紙面の外に配向されることを示す。
において、Rは、安定した構造が形成される限り、描出された、暗示された、又は明確に定義された水素を含む環原子のいずれかに付着するいずれの水素原子も代置し得る。「R」基が縮合環上で「浮動基」として描出される場合、例えば、以下の式
において、Rは、別途示されない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれかに付着したいずれの水素も代置し得る。代置可能な水素には、安定した構造が形成される限り、描出される水素(例えば、上式における窒素に付着した水素)、暗示される水素(例えば、示されてはいないが存在することが理解される上式の水素)、明確に定義された水素、及び存在が環原子のアイデンティティに依存する任意選択の水素(例えば、Xが−CH−と等しいときにX基に付着する水素)が含まれる。描出される例では、Rは、縮合環系の5員環又は6員環のいずれかの上に存在し得る。上式では、丸括弧で囲まれた「R」基の直後の「y」という下付き文字は、数値変数を表す。別途指定のない限り、この変数は、0、1、2、又は2を超える任意の整数であることができ、これは、環又は環系の代置可能な水素原子の最大数によってのみ制限される。
が、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は化合物H−Rを指し、式中、Rはシクロアルキルであり、この用語は上で定義される通りである。これらの用語のいずれかが「置換」という修飾語を伴って使用される場合、1つ又は2つ以上の水素原子は、独立して、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NH2、−NO2、−N3、−CO2H、−CO2CH3、−CN、−SH、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)CH3、−NHCH3、−NHCH2CH3、−N(CH3)2、−C(O)NH2、−OC(O)CH3、又は−S(O)2NH2によって代置されている。以下の基が置換シクロアルキル基の非限定的な例である。−C(OH)(CH2)2、
が含まれる。
が含まれる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例中で開示される技法は、発明者らによって発見された技法が本発明の実施において十分に機能し、そのため、その実施に好ましい様式であると見なすことができる技法を表すことを理解するはずである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される特定の実施形態において成され得、それでも本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を得ることができることを理解するはずである。
シシジマイシンA(1)(Oku et al.,2003)とカリケアマイシンγ1 I(Lee et al.,1987a及びLee et al.,1987b)の類似性は、それらの共通のエンジイン部分から、二本鎖DNA開裂を伴う作用のバーグマン環化芳香族化に基づく機序(Jones & Bergman,1972)までに渡る。それらの構造は、しかしながら、シシジマイシンAのカルボリン系、及びカリケアマイシンγ1 Iの全置換ヨードフェニル環(両者とも周知のDNA結合構造モチーフ(Xiao et al.,2001及びGomez Paloma et al.,1994)である)を含む、5環性のDNA結合ドメインの構成に関して実質的に異なる。シシジマイシンA(1)に向かう合成ロードマップを、図1に示される逆合成解析に基づいて開発した。したがって、フェノール(TBS)基、アミノ(Alloc)基、及び三級ヒドロキシル(TES)基の保護及び標的分子のメチルトリスルフィドのチオアセテート部分への変換は、逆合成の意味において保護されたエンジインチオアセテート2を潜在的前駆体として生じた。チオアセテート前駆体2のエンジインドメインをその5環性の付加物と結び付けているグリコシド結合の切断は、合成方向におけるカップリングの潜在的な後段階の中間体(advanced intermediates)としてエンジインチオアセテート断片4及びトリクロロアセトイミダート3を顕在化した。エンジインチオアセテート断片4を、容易に入手可能である主要なビルディングブロック5まで遡及したが、これはカリケアマイシンγ1 Iの全合成(Nicolaou et al.,1992;Groneberg et al.,1993;Smith et al.,1993及びNicolaou et al.,1993)で以前に使用されたものである。5環性の後段階の中間体3を、カルボリン構造モチーフを二糖ドメインに架橋する指示された炭素−炭素結合で更に切断し、ヨードカルボリン6及び二糖アルデヒド(disaccharide aldehyde)7を[トリクロロアセトイミダート基の光解離性o−ニトロベンジル(NB)エーテル保護基への変性時に]潜在的前駆体として供給した。最後に、ヨードカルボリン6を、トリプタミン誘導体8まで遡及したが、二糖7は、ビルディングブロックとして明白な単糖ユニット9(受容体)及び10(ドナー)に切断した(Nicolaou et al.,2011)。
全ての反応は、別途記載のない限り、無水条件下の乾燥溶媒を用いたアルゴン雰囲気下で実行した。乾燥アセトニトリル(MeCN)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(CH2Cl2)、テトラヒドロフラン(THF)、及びトルエンは、市販の予め乾燥した無酸素製剤を活性アルミナカラムに通すことによって調達した。無水ベンゼン、アセトン、クロロホルム(CHCl3)、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、及びニトロメタン(MeNO2)は、業者から購入し、アルゴン下で貯蔵した。収率は、別途記述のない限り、クロマトグラフィー及び分光学(1H NMR)に基づいて均一な材料を指す。最も高い業務用品質の試薬を購入し、別途記載のない限り、更に精製することなく使用した。反応は、可視化剤としてUV光、及び現像液としてリンモリブデン酸のエタノール溶液、硫酸セリウムの水溶液、又は過マンガン酸カリウムの塩基性水溶液を使用して、S−2 0.25mm E.Merckシリカゲルプレート(60F−254)上で実行した薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。E.Merckシリカゲル(60、粒径0.040〜0.063mm)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー用に使用した。NMRスペクトルは、Bruker DRX−600機器で記録し、残留非重水素溶媒(CDCl3、δH=7.26ppm、δC=77.16ppm;C6D6、δH=7.16ppm、δC=128.06ppm;CD3OD、δH=3.31ppm、δC=49.00ppm;)を内部基準として使用して較正した。多重度を指定するために以下の略記を使用した:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、m=多重線、br=広幅。赤外(IR)スペクトルをPerkin−Elmer 100 FT−IR分光計上で記録した。高分解能マススペクトル(HRMS)を、MALDI(マトリックス支援レーザー脱離イオン化法)又はESI(エレクトロスプレーイオン化)を用いてAgilent ESI−TOF(飛行時間)質量分析計上で記録した。旋光度を589nmのPOLARTRONIC M100偏光計上で記録し、10−1(deg cm2g−1)の単位で報告した。
ベンゾエート11:ベンゼン(1800mL)中のアルドキシム5(18.5g、45.2mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、25℃で、t−BuOCl(14.8g、15.4mL、136mmol、3.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を、この温度で30分間撹拌してから、飽和NaHCO3水溶液(500mL)及びNa2S2O3(100mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン=1:3→1:1)によって精製して無色油としてベンゾエート11(14.9g、36.6mmol、81%)を得た。
i.細胞傷害性アッセイ
細胞をT75フラスコ中でおよそ50〜80%の密集度に培養し、トリプシンを用いて単一細胞懸濁液中に採取した。ウェルあたり500個の細胞を50μL/ウェルの培地中の組織培養プレートに播種し、18〜24時間37℃でインキュベートした。化合物をDMSO中で400倍の所望の最終濃度に希釈した。次に、DMSO中の連続希釈物を培地中で0.25%の最終DMSO濃度に希釈し、50μL/ウェルの最終希釈物を細胞に添加した(Vf=100μL)。プレーティング及び処理の後、細胞を更に72時間インキュベーターに戻した。CellTiter−Glo試薬を製造業者の指示に従って調製し、100μL/ウェルで培養物に添加した。CellTiter−Gloは、細胞内のATP濃度を定量化することによって、代謝的に活性な細胞の相対的計数を可能にする。周囲温度でのCellTiter−Gloとのインキュベーションの5分後、125μL/ウェルのCell Titer Glo/細胞溶解液を黒色のアッセイプレートに移し、これを次に30分以内に照度計で読み取った。いずれの処理も受けなかった培養物(細胞培地のみ)から得た照度計読み値を100%対照として設定し、全ての他の発光値をこれらの対照に対して正規化した(例えば、正規化RLU、相対的発光単位)。
MES SA及びMES SA/Dx細胞は子宮肉腫である。MES SA Dx細胞株をMES SAから生成して、MDR1の上方調節を達成した。MES−SA/Dx細胞は、いくつかの化学療法剤(ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タキソール、コルヒチンを含む)に対する顕著な交差耐性、並びにマイトマイシンC及びメルファランに対する中等度の交差耐性を呈する。293T細胞はヒト胎児腎臓細胞株である。
化合物の活性は、図2A〜図4Cに記載されている。IC50を、化合物:KCN−LL1、KCN−LL2、KCN−LL3、KCN−LL4、及びKCN−LL5について決定した。またこれを表1に示す。
Claims (208)
- 以下の式の化合物であって、
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1が、O、S、若しくはNHであり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はヒドロキシ、オキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、若しくは5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN若しくはCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;若しくは、
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、化合物であり;
但し、
ではない、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の式
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1が、O、S、若しくはNHであり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はオキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、若しくは4であり;
Z2が、N若しくはCHであり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;若しくは、
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、として更に定義され;
但し、
ではない、請求項1に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の式として更に定義され、
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R3が、NHC(O)R16であり、式中、
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、
であり;
式中、
X5が、O、S、若しくはNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、若しくは5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN若しくはCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、ニトロ、若しくはメルカプト;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物;
又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり、式中、
A3が水素、
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、2又は3である、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記アルカンジイル(C≦8)が−CH2−である、請求項10に記載の化合物。
- A3が、アルキル(C≦12)又は置換アルキル(C≦12)である、請求項10又は11に記載の化合物。
- A3がメチルである、請求項12に記載の化合物。
- A3が、アシル(C≦12)又は置換アシル(C≦12)である、請求項10又は11に記載の化合物。
- A3がアセチルである、請求項14に記載の化合物。
- xが2である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- xが3である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がヒドロキシである、請求項1、3、6、8、及び10〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、NHC(O)R16であり、式中、R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、アルコキシ(C≦8)又は置換アルコキシ(C≦8)である、請求項19に記載の化合物。
- R16がアルコキシ(C≦8)である、請求項20に記載の化合物。
- R16が、メトキシ又はエトキシである、請求項21に記載の化合物。
- R3が、NHC(NH)R16であり、式中、R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R16がアルキルアミノ(C≦8)又は置換アルキルアミノ(C≦8)である、請求項23に記載の化合物。
- R16がアルキルアミノ(C≦8)である、請求項24に記載の化合物。
- R16がメチルアミノである、請求項25に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がハロである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がフルオロである、請求項28に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がハロである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がフルオロである、請求項28に記載の化合物。
- X1がOである、請求項1、3、6、8、10〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2又は−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2である、請求項1に記載の化合物。
- A1のアルカンジイル(C≦12)又は置換アルカンジイル(C≦12)が、−CH2CH2CH2CH2−である、請求項34に記載の化合物。
- nが1である、請求項36に記載の化合物。
- R13がヒドロキシである、請求項36〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、又は置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はヒドロキシ、オキソであるか、又はR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、又は以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
Z1が、CR17又はNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)である、
請求項1又は2に記載の化合物。 - A1が、以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、又は置換アルキル(C≦8)であり、
R9が、水素、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)であり;
R10はオキソであるか、又はR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、又は以下の式であり、
式中、
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、
アルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは、
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、又はジアルキルアミノ(C≦12)であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、
であり;
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、若しくは4であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である、
請求項40に記載の化合物。 - X4が−O−である、請求項41に記載の化合物。
- X4が−CH2−である、請求項41に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項41〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、アルキル(C≦8)又は置換アルキル(C≦8)である、請求項41〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項45に記載の化合物。
- R9が水素である、請求項41〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、アルコキシ(C≦8)又は置換アルコキシ(C≦8)である、請求項41〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がメトキシである、請求項48に記載の化合物。
- R9が、アルキルチオ(C≦8)又は置換アルキルチオ(C≦8)である、請求項41〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が−SCH3である、請求項50に記載の化合物。
- R10がオキソである、請求項41〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- A4が、アリール(C≦12)又は置換アリール(C≦12)である、請求項53に記載の化合物。
- A4がアリール(C≦12)である、請求項54に記載の化合物。
- A4がフェニルである、請求項55に記載の化合物。
- A4が置換アリール(C≦12)である、請求項54に記載の化合物。
- A4が4−ヒドロキシフェニルである、請求項57に記載の化合物。
- R17がヒドロキシである、請求項59に記載の化合物。
- R11が水素である、請求項41〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- R11がヒドロキシである、請求項41〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が水素である、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、アルコキシ(C≦8)又は置換アルコキシ(C≦8)である、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R12がメトキシである、請求項64に記載の化合物。
- R12が、−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)又はその置換形である、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R12のアルカンジイル(C≦8)又は置換アルカンジイル(C≦8)が、−CH2CH2CH2CH2−である、請求項66に記載の化合物。
- R12のアルキルアミノ(C≦12)又は置換アルキルアミノ(C≦12)が、−NHCH(CH3)2である、請求項66又は67に記載の化合物。
- R12が−OCH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2である、請求項66〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)又はその置換形である、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R12のアルカンジイル(C≦8)又は置換アルカンジイル(C≦8)が、−CH2CH2CH2−である、請求項70に記載の化合物。
- R12のアルキルアミノ(C≦12)又は置換アルキルアミノ(C≦12)が、−NHCH(CH3)2である、請求項70又は71に記載の化合物。
- R12が−OC(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2である、請求項70〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)又はその置換形である、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R12のアルカンジイル(C≦8)又は置換アルカンジイル(C≦8)が、−CH2CH2−である、請求項70に記載の化合物。
- R12のアルキルアミノ(C≦12)又は置換アルキルアミノ(C≦12)が、−NHCH(CH3)2である、請求項74又は75に記載の化合物。
- R12が−OC(O)NHCH2CH2NHCH(CH3)2である、請求項74〜76のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が、以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)である、
請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。 - R14が、アルキルアミノ(C≦12)又は置換アルキルアミノ(C≦12)である、請求項79に記載の化合物。
- R14がイソプロピルアミノである、請求項80に記載の化合物。
- R14が、アルコキシ(C≦12)又は置換アルコキシ(C≦12)である、請求項79に記載の化合物。
- R14がイソプロポキシである、請求項82に記載の化合物。
- R15が水素である、請求項79〜83のいずれか一項に記載の化合物。
- R15が、アルコキシ(C≦8)又は置換アルコキシ(C≦8)である、請求項79〜83のいずれか一項に記載の化合物。
- R15がメトキシである、請求項85に記載の化合物。
- A2が水素である、請求項41〜86のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1、2、又は3である、請求項88又は89に記載の化合物。
- nが1である、請求項90に記載の化合物。
- nが2である、請求項90に記載の化合物。
- X5がOである、請求項88〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- X5がNR18である、請求項88〜93のいずれか一項に記載の化合物。
- R18が水素である、請求項95に記載の化合物。
- R13が水素である、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がアミノである、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がカルボキシである、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がヒドラジノである、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がヒドロキシである、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がハロである、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がフルオロである、請求項102に記載の化合物。
- R13がヨードである、請求項103に記載の化合物。
- R13が、アルキル(C≦12)又は置換アルキル(C≦12)である、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がハロアルキル(C≦12)である、請求項105に記載の化合物。
- R13がトリフルオロメチルである、請求項106に記載の化合物。
- R13が、アルコキシ(C≦12)又は置換アルコキシ(C≦12)である、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がアルコキシ(C≦12)である、請求項108に記載の化合物。
- R13がメトキシである、請求項109に記載の化合物。
- R13が置換アルコキシ(C≦12)である、請求項108に記載の化合物。
- R13が、2−アミノエトキシ、2−メチルアミノエトキシ、2−アジドエトキシ、カルボキシメトキシ、又はカルボキシエトキシである、請求項111に記載の化合物。
- R13が、アシルオキシ(C≦12)又は置換アシルオキシ(C≦12)である、請求項88〜96のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がアシルオキシ(C≦12)である、請求項113に記載の化合物。
- R13がアセトキシである、請求項114に記載の化合物。
- Y1がアルカンジイル(C≦8)である、請求項116に記載の化合物。
- Y1が、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、又は−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−である、請求項117に記載の化合物。
- X2が−O−である、請求項116〜118のいずれか一項に記載の化合物。
- X3が−O−である、請求項116〜119のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、アリール(C≦18)又は置換アリール(C≦18)である、請求項116〜120のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、4−メトキシフェニル又は5−ヨード−2,3,4−トリメトキシ−6−メチルフェニルである、請求項121に記載の化合物。
- R6が、ヘテロアリール(C≦18)又は置換ヘテロアリール(C≦18)である、請求項116〜120のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がアルキル(C≦12)である、請求項116〜124のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が置換アルキル(C≦12)である、請求項116〜124のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、又は6−ヒドロキシヘキシルである、請求項126に記載の化合物。
- (A)請求項1〜129のいずれか一項に記載の化合物と、
(B)薬学的に許容される担体と、
を含む、薬学的組成物。 - 経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、小胞内、硝子体内、リポソーム、局部、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所、経頬、経皮、経膣、クリーム剤中、脂質組成物中、カテーテル経由、潅注経由、連続注入経由、注入経由、吸入経由、注射経由、局所送達経由、又は局所灌流経由の投与のために製剤化されている、請求項130に記載の薬学的組成物。
- 単位用量として製剤化されている、請求項130又は131に記載の薬学的組成物。
- 患者における疾患又は障害を治療する方法であって、治療を必要とする前記患者に、治療有効量の請求項1〜132のいずれか一項に記載の化合物又は組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患又は障害が癌である、請求項133に記載の方法。
- 前記癌が、上皮性悪性腫瘍、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、又は精上皮腫である、請求項133又は134に記載の方法。
- 前記癌が、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、消化管、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口腔若しくは鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、又は甲状腺の癌である、請求項133又は134に記載の方法。
- 前記化合物又は組成物を第2の治療手段と共に投与する工程を含む、請求項133〜136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療手段が、外科手術、第2の化学療法、放射線療法、又は免疫療法である、請求項137に記載の方法。
- 前記患者が哺乳動物である、請求項133〜138のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項139に記載の方法。
- 前記化合物が1回投与される、請求項133〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が2回又は3回以上投与される、請求項133〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 以下を含む抗体−薬物複合体であって、
A−L−(X)y(VIII)
式中、
Aが、抗体又はナノ粒子であり、
Lが、共有結合又は二官能性リンカーであり、
Xが、請求項1〜132のいずれか一項に記載の化合物又は組成物であり、
yが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20から選択される整数である、
抗体−薬物複合体。 - 以下の式の化合物を調製する方法であって、
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1は、O、S、若しくはNHであるか、若しくはX1は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−O(CH2)cO−の基であり、式中cが、1、2、3、若しくは4であり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R10はヒドロキシ、オキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか、若しくは
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)である、若しくは;
nが、1、2、3、4、若しくは5であり;
Z2、Z3、及びZ4が、各々独立してN若しくはCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)であり、
以下の式の化合物であって、
式中、
X1、R1、R2、R3、R4、及びR5が、上記の定義の通りである、化合物を、
以下の式の化合物であって、
式中、
X4、A2、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
Y2が、水素若しくは活性化基である、化合物と;又は
以下の式の化合物であって、
式中、
Y1、X2、X3、R6、及びR7が、上記の定義の通りであり;
Y3が、脱離基である、化合物と;
式:Y4−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくはY4−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2の化合物であって;
式中、
Y4が、脱離基である、化合物と、
ルイス酸の存在下で反応させる工程を含む、前記方法。 - 前記化合物が、以下の式として更に定義され、
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3若しくは−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2が、O、NH、若しくはNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
X1は、O、S、若しくはNHであるか、若しくはX1は、保護されたカルボニルであり、保護されたカルボニルは、式−O(CH2)cO−の基であり、式中cが、1、2、3、若しくは4であり;
A1が、−アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2若しくは−置換アルカンジイル(C≦12)−C(O)−A2であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
X4が、−CH2−若しくは−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、若しくは置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R10はオキソであるか、若しくはR10はR11と一緒になって−OCHA4O−であるが、但し、R10がオキソであるとき、R10及び結合する炭素原子は二重結合によって結合され、R10がR11と一緒になるとき、R10及び結合する炭素原子は単結合によって結合され;
式中、A4が、アリール(C≦12)若しくは置換アリール(C≦12)であるか、若しくは以下の式であり、
式中、
Z1が、CH若しくはNであり;
R17が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラジノ、カルボキシ、ハロ、若しくはニトロ;若しくはアルキル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、若しくは
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;若しくは以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
A2が、水素若しくは
であり;
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、若しくは置換アシル(C≦8)である、若しくは;
nが、1、2、3、若しくは4であり;
Z2が、N若しくはCHであり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であるか;又は
A1が、以下の式であり、
式中、
Y1が、アルカンジイル(C≦8)若しくは置換アルカンジイル(C≦8)であり;
X2及びX3が、各々独立して、−O−、−S−、若しくは−NR19−から選択され、式中、
R19が、水素、アルキル(C≦6)、若しくは置換アルキル(C≦6)であり;
R6が、アリール(C≦18)、ヘテロアリール(C≦18)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R7が、アルキル(C≦12)若しくは置換アルキル(C≦12)である、
請求項144に記載の方法。 - 前記ルイス酸がホウ素化合物である、請求項144に記載の方法。
- 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項144又は146に記載の方法。
- 1つ又は2つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項144〜147のいずれか一項に記載の方法。
- (A)塩基の存在下で前記R1基を脱保護して、以下の基:−アルカンジイル(C≦8)−SH又は−置換アルカンジイル(C≦8)−SHを形成する工程と、
(B)前記遊離メルカプト基を、以下の式の基であって、
R20−(S)y−R21(XII)
式中、
R20が活性化基であり;
yが1又は2であり;
R21が、水素、アルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である基、と反応させて、
式Iの化合物であって、式中、R1が:
−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3又は−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、シクロアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
xが、2又は3である、化合物を形成する工程と、を更に含む、請求項144〜148のいずれか一項に記載の方法。 - 前記活性化基がフタルイミド基である、請求項149に記載の方法。
- 1つ又は2つ以上の脱保護工程を含む、請求項144〜150のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の式の化合物を調製する方法であって、
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、又は置換シクロアルキル(C≦8)であり;
R9が、水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは−NRaRbであり、式中、
Ra及びRbが各々、水素、アルキル(C≦12)、置換アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、置換アルケニル(C≦12)、−C(O)O−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−C(O)−アルカンジイル(C≦6)−Rc、−アルカンジイル(C≦6)−Rc、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;式中、
Rcが、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、アルキルスルホニル(C≦8)、アリールスルホニル(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は
保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R20及びR21が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、又は置換アルコキシ(C≦8)であり;
A2が、以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、4、又は5であり;
Z2、Z3、及びZ4は、各々独立してN又はCR13であり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基であり、
(A)以下の式の化合物であって、
式中、
X4、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
R19が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物;又は
以下の式の化合物であって、
式中、
X4、R8、R9、R10、R11、及びR12が、上記の定義の通りであり;
R19が、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシ基である化合物を、
以下の式の化合物であって、
式中、
X5、n、Z2、及びR13が、上記の定義の通りであり;
R18が、ハロ基である化合物と、
有機リチウム試薬の存在下で反応させて、
以下の式の化合物であって、
式中、
n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13、及びR19である、
化合物を形成する工程と、
(B)酸化剤の存在下で前記式(XVA又はXVB)の化合物を前記式XIIA又はXIIBの化合物に対して反応させる工程と、を含む、前記方法。 - 前記化合物が、以下の式として更に定義され、
式中、
X4が、−CH2−又は−O−であり;
R8が、水素、アルキル(C≦8)、又は置換アルキル(C≦8)であり、
R9が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、置換アルキルチオ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基若しくは保護されたチオール基であり;
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基、又は
−O−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、−OC(O)−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくは−OC(O)NH−アルカンジイル(C≦8)−アルキルアミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であるか;又は以下の式であり、
式中、
R14が、アミノ若しくはヒドロキシ;若しくはアルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキル−アミノ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、若しくは保護されたアミノ若しくはヒドロキシ基であり;
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、若しくは置換アルコキシ(C≦8)、若しくは保護されたヒドロキシ基であり;
A2が、以下の式であり、
式中、
X5が、O、S、又はNR18であり;式中、
R18が、水素、アルキル(C≦8)、置換アルキル(C≦8)、アシル(C≦8)、又は置換アシル(C≦8)であり;
nが、1、2、3、又は4であり;
Z2が、N又はCHであり;
R13が、水素、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、ハロ、若しくはニトロ;
アルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたチオール、アミノ、若しくはヒドロキシ基である、
請求項152に記載の方法。 - 前記有機リチウム試薬がブチルリチウムである、請求項152に記載の方法。
- 前記有機リチウム試薬がt−ブチルリチウムである、請求項154に記載の方法。
- 前記式XIVの化合物が、前記式XIIIの化合物の前に追加される、請求項152〜155のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化剤が超原子価ヨウ化物試薬である、請求項152〜156に記載の方法。
- 前記酸化剤がDess−Martinペルヨージナンである、請求項157に記載の方法。
- 1つ又は2つ以上の脱保護工程を含む、請求項152〜158のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の式の化合物を調製する方法であって、
式中、
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシル基であり;
R23が、二価保護アミノ基であり;
R24及びR24’が、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR24及びR24’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R24及びR24’が一緒になるとき、それらが結合される原子は、二重結合の一部であり、原子にR24及びR24’が結合されるとき、R24及びR24’はオキソであり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され、
(A)以下の式の化合物であって、
式中、
R2、R24、及びR24’が、上記の定義の通りであり;
R22が、アルキル(C≦8)又は置換アルキル(C≦8)である、化合物を、
鉄源及びプロトン化アミンの存在下で、続けて二価アミン保護剤で反応させて、
以下の式の化合物であって、
式中、
R2、R22、R24、及びR24’が、上記の定義の通りであり;
R23が、二価保護アミノ基である、化合物を形成する工程と、
(B)ルイス酸の存在下で前記式XVIIIの前記化合物を強塩基と反応させて、前記式XVIの化合物を得る工程と、
を含む、前記方法。 - 前記鉄源が金属鉄である、請求項160に記載の方法。
- 前記プロトン化アミンが一級プロトン化アミンである、請求項160又は161に記載の方法。
- 前記プロトン化アミンが塩化アンモニウムである、請求項162に記載の方法。
- 前記二価アミン保護剤がフタロイルクロリドである、請求項160〜163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記強塩基がジシリルアミドである、請求項160〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記強塩基がリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項165に記載の方法。
- 前記ルイス酸が、2つ又はそれ以上の金属塩の混合物である、請求項160〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ルイス酸が、第1の金属塩及び第2の金属塩の混合物を含む、請求項167に記載の方法。
- 前記第1の金属塩がランタン塩である、請求項168に記載の方法。
- 前記第1の金属塩がLaCl3である、請求項169に記載の方法。
- 前記第2の金属塩がリチウム塩である、請求項168〜170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の金属塩が塩化リチウムである、請求項171に記載の方法。
- 前記第1の金属塩及び前記第2の金属塩が、約1:4〜約4:1の割合で存在する、請求項168〜172のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の金属塩と前記第2の金属塩の割合が、1:2である、請求項173に記載の方法。
- 1つ又は2つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項160〜174のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の式の化合物を調製する方法であって、
式中、
R1が、−アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3又は−置換アルカンジイル(C≦8)−(S)x−A3であり;式中、
A3が、水素若しくはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形であり、
xが、1、2、若しくは3であり;
R2が、ヒドロキシ、若しくはアルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、若しくはこれらの基のうちのいずれかの置換形、又は保護されたヒドロキシ基であり;
R3が、NHC(Y2)R16であり、式中、
Y2は、O、NH、又はNOHであり;
R16が、アルコキシ(C≦8)、アルケニルオキシ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形であり;
R4及びR5が、水素及びハロから各々独立して選択され;
R24及びR24’は、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR24及びR24’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R24及びR24’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR24及びR24’が結合されるとき、R24及びR24’はオキソであり;
A1が、水素又はヒドロキシ保護基であり、
次の工程であって、
(A)以下の式の化合物であって、
式中、X1、R2、R3、R4、R5、R24、及びR24’が、本明細書に定義された通りである、化合物を、
遷移金属添加剤の存在下で還元剤と反応させて、
以下の式の化合物であって、
式中、X1、R2、R3、R4、R5、R24、及びR24’が、本明細書に定義された通りである、化合物を形成する工程と、
(B)前記式XXIの化合物を活性化剤と反応させて、
以下の式の化合物であって、
式中、X1、R2、R3、R4、R5、R24、及びR24’が、本明細書に定義された通りであり;
R20が、脱離基である、化合物を形成する工程と、
(C)前記式XXIIIの前記化合物を、式:HSR21の化合物であって、式中R21が、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、又はこれらの基のうちのいずれかの置換形である化合物と、ホスフィン(C≦24)及びアゾ化合物の存在下で反応させて、前記式XIXの化合物を形成する工程と、
を含む、前記方法。 - 前記還元剤がホウ素化合物である、請求項176に記載の方法。
- 前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項176又は177に記載の方法。
- 前記遷移金属添加剤がランタニドである、請求項176〜178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遷移金属添加剤がセリウム化合物である、請求項179に記載の方法。
- 前記遷移金属添加剤が、CeCl3又はその水和物である、請求項180に記載の方法。
- 前記遷移金属添加剤がCeCl3・7H2Oである、請求項181に記載の方法。
- 前記活性化剤がトリメチルシリルシアニドである、請求項176〜182のいずれか一項に記載の方法。
- R21が、アシル(C≦12)又は置換アシル(C≦12)である、請求項176〜183のいずれか一項に記載の方法。
- R21がアセチルである、請求項184に記載の方法。
- H3CC(O)SHである、請求項184又は185に記載の方法。
- 前記ホスフィン(C≦24)がトリフェニルホスフィンである、請求項176〜186のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾ化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルである、請求項176〜187のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾ化合物がアゾジカルボン酸ジエチルである、請求項188に記載の方法。
- 以下の式の化合物を調製する方法であって、
式中、
R1及びR2が、水素又はヒドロキシ保護基であり;
R3及びR3’は、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR3及びR3’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R3及びR3’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR3及びR3’が結合されるとき、R3及びR3’はオキソであり、
以下の式の化合物であって、
式中、R1、R2、R3、及びR3’が、上記の定義の通りである、化合物を、
炭化水素(C≦12)溶媒中の式R4OClの化合物であって、
式中、
R4がアルキル(C≦8)又は置換アルキル(C≦8)である、化合物の存在下で反応させて、
前記式XXVの化合物を形成する工程を含む、前記方法。 - R4がアルキル(C≦8)である、請求項190に記載の方法。
- R4がt−ブチルである、請求項191に記載の方法。
- 前記炭化水素(C≦12)溶媒が芳香族溶媒(C≦12)である、請求項190〜192のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炭化水素(C≦12)溶媒がベンゼンである、請求項193に記載の方法。
- 以下の式の化合物を調製する方法であって、
式中、
R1及びR2が、水素又はヒドロキシ保護基であり;
R3及びR3’は、式−O(CH2)eO−の基であり、式中、eは、1、2、3、若しくは4であるか、又はR3及びR3’は一緒になってオキソ基であるが;但し、R3及びR3’が一緒になるとき、それらが結合される原子は二重結合の一部であり、原子にR3及びR3’が結合されるとき、R3及びR3’はオキソであり、
R4が、水素、アルキルシリル(C≦12)、又は置換アルキルシリル(C≦12)であり、
以下の式の化合物であって、
式中、R2、R3、及びR3’が、上記の定義の通りである、化合物を、
以下の式の化合物であって、
式中、R4が、上記の定義の通りである、化合物と、
有機リチウム化合物及び金属塩の存在下で反応させて、続けて求電子性化合物を添加する工程を含む、前記方法。 - 前記有機リチウム化合物が強リチウム塩基である、請求項195に記載の方法。
- 前記有機リチウム化合物がリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項196に記載の方法。
- 前記金属塩が金属塩の混合物である、請求項195〜197のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金属塩の混合物が、第1の金属塩又は第2の金属塩である、請求項198に記載の方法。
- 前記第1の金属塩がランタニド金属塩である、請求項199に記載の方法。
- 前記第1の金属塩がLaCl3である、請求項200に記載の方法。
- 前記第2の金属塩がリチウム塩である、請求項199に記載の方法。
- 前記第2の金属塩が塩化リチウムである、請求項202に記載の方法。
- 前記求電子性化合物が水である、請求項195〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記求電子性化合物がジアシル(C≦18)無水物である、請求項195〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記求電子性化合物が無水酢酸である、請求項205に記載の方法。
- 1つ又は2つ以上の脱保護工程を更に含む、請求項176〜207のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ又は2つ以上の精製工程を更に含む、請求項144〜208のいずれか一項に記載の方法。
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