TW201713634A - 西西季米欣ａ（ｓｈｉｓｈｉｊｉｍｉｃｉｎ ａ）及其類似物之全合成 - Google Patents

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李若凡
魯照永
孫泰冀
詹姆士 伍茲
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Abstract

在一個態樣中，本發明提供下式之西西季米欣(shishijimicin)類似物： □其中變量係如本文所定義。在另一態樣中，本發明亦提供製備本文所揭示化合物之方法。在另一態樣中，本發明亦提供本文所揭示化合物之醫藥組合物及使用方法。另外，本文亦提供該等化合物之抗體藥物偶聯物。

Description

西西季米欣A(SHISHIJIMICIN A)及其類似物之全合成
本申請案主張2015年6月29日申請之美國臨時申請案第62/186,191號之優先權，該案之全部內容係以引用方式併入本文中。
本發明係關於醫學、藥理學、化學及腫瘤學之領域。具體而言，本發明揭示與西西季米欣(shishijimicin)之類似物相關之新穎化合物、組合物、治療方法及合成方法。
天然物質提供治療疾病之最初醫藥且繼續為用於藥物發現及研發之豐富來源及靈感(Nicolaou及Montagnon,2008及Nicolaou,Angew,2014)。已證實該等化合物中之若干具有細胞毒性且因此可用於治療癌症。儘管該等化合物展現顯著細胞毒性，但該等化合物中之許多由於嚴重副作用而無法使其用於臨床。自研發抗體藥物偶聯物(ADC)(例如滅髓瘤®(Mylotarg®))以來，一直研發用於使用原本不能用於臨床之該等高度毒性化合物之新範例(Lee等人，1987a及Lee等人，1987b)。該等化合物可作為酬載偶聯至抗體從而將該等化合物遞送至癌症之位點(Wu及Senter,2005及Chari等人，2014)。西西季米欣A(1,圖1)係賦有極有效抗腫瘤性質之罕見海洋天然產物(針對P388白血病細胞之IC50=0.48pM)(Oku等人，2003)。由於有效抗腫瘤性質，西 西季米欣A及其類似物係抗體藥物偶聯物之有價值之潛在酬載但此潛能一直受西西季米欣匱乏之阻礙。因此，業內需要製備可用作抗癌劑或用作抗體藥物偶聯物之酬載之西西季米欣及其類似物之新方法。
本發明提供西西季米欣之類似物，其可用於治療癌症。因此，本發明提供下式化合物：
其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳基雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2，或
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R10係羥基、側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或
其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代 型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺基二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基、硝基或巰基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之 任一者之經取代型式；或A1係
其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷；條件係該化合物不為：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳基雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2，或
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、羥基、巰基、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R10係側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合； 其中A4係芳或經取代之芳，或
其中：Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧； A2係氫、雜芳、取代之雜芳或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯； n為1、2、3或4；Z2係N或CH；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；或A1係
其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷；條件係該化合物不為：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12及A2係如上文所定義。在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：R1、R3、R4、R5、R9、R11、R12及A2係如上文所定義。
在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係烷、環烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R3係NHC(O)R16，其中：R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷 氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺基二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧； A2係；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且 R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基、硝基或巰基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；或或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及Y1係如上文所定義。在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及Y1係如上文所定義。
在其他實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12及A3係如上文所定義。在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：R1、R3、R4、R5、R9、R12及A3係如上文所定義。
在一些實施例中，R1係-烷二-(S)x-A3，其中：A3係氫，烷、烯、、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係2或3。
在一些實施例中，烷二係-CH2-。在一些實施例中，A3係烷或經取代之烷。在一些實施例中，A3係甲基。在其他實施例中，A3係醯或經取代之醯。在一些實施例中，A3係乙醯基。在一些實施例中，x係2。在一些實施例中，x係3。
在一些實施例中，R2係氫。在一些實施例中，R3係NHC(O)R16，其中：R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式。在一些實施例中，R16係烷氧或經取代之烷氧。在一些實施例中，R16係烷氧。在一些實施例中，R16係甲氧基或乙氧基。在其他實施例中，R3係NHC(NH)R16，其中：R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式。在一些實施例中，R16係烷基胺或經取代之烷基胺。在一些實施例中，R16係烷基胺。在一些實施例中，R16為甲基胺基。在一些實施例中，R4係氫。在其他實施例中，R4係鹵基。在一些實施例中，R4係氟。在一些實施例中，R5係氫。在其他實施例中，R5係鹵基。在一些實施例中，R5係氟。在一些實施例中，X1係O。
在一些實施例中，A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二基(O)-A2。在一些實施例中，A1之烷二或經取代之烷二基-CH2CH2CH2CH2-。在一些實施例中，A2為：
其中：n係1或2；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，A2進一步定義為：
其中：R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，R13係羥基。
在一些實施例中，A1為：
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫； R10係羥基、側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或
其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；Z1係CR17或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷 二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺基二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧。
在一些實施例中，A1為：
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷或經取代之烷；R9係氫、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R10係側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或
其中：R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基，烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧； R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係烷氧、烷基胺或二烷基胺；R15係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧； A2係；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，X4係-O-。在其他實施例中，X4係-CH2-。在一些實施例中，R8係氫。在其他實施例中，R8係烷或經取代之烷。在一些實施例中，R8係甲基。在其他實施例中，R9係烷氧基經取代之烷氧。在一些實施例中，R9係甲氧基。在其他實施例中，R9係烷硫或經取代之烷硫。在一些實施例中，R9為-SCH3。在一些實施例中，R10係側氧基。
在一些實施例中，R10係與R11一起且係-OCHA4O-，其中： A4係芳或經取代之芳，或
其中：R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，A4係芳或經取代之芳。在一些實施例中，A4係芳。在一些實施例中，A4係苯基。在其他實施例中，A4係經取代之芳。在一些實施例中，A4係4-羥基苯基。在其他實施例中，A4係：
其中：R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，R17係羥基。在一些實施例中，R11係氫。在其他實施例中，R11係羥基。在一些實施例中，R12係氫。在其他實施例中，R12係烷氧或經取代之烷氧。在一些實施例中，R12係甲氧基。
在其他實施例中，R12係-O-烷二-烷基胺或其經取代型式。在一些實施例中，R12之烷二或經取代之烷二係-CH2CH2CH2CH2-。在一些實施例中，R12之烷基胺或經取代之烷基胺係-NHCH(CH3)2。在一些實施例中，R12係-OCH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。在其他實施例中，R12係-OC(O)-烷二-烷基胺或其經取代型式。在一些實施例中，R12之烷二 或經取代之烷二係-CH2CH2CH2-。在一些實施例中，R12之烷基胺或經取代之烷基胺係-NHCH(CH3)2。在一些實施例中，R12係-OC(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。在其他實施例中，R12係-OC(O)NH-烷二-烷基胺或其經取代型式。在一些實施例中，R12之烷二或經取代之烷二係-CH2CH2-。在一些實施例中，R12之烷基胺或經取代之烷基胺係-NHCH(CH3)2。在一些實施例中，R12係-OC(O)NHCH2CH2NHCH(CH3)2。
在其他實施例中，R12進一步定義為：
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺基二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；且R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧。在一些實施例中，R12係：
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基胺基該等基團中之任一者之經取代型式；且R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧。
在一些實施例中，R14係烷基胺或經取代之烷基胺基在一些實施例中，R14為異丙基胺基。在其他實施例中，R14係烷氧或經取代之烷氧。在一些實施例中，R14係異丙氧基。在一些實施例中，R15係氫。在其他實施例中，R15係烷氧或經取代之烷氧。在一些實施例中，R15係甲氧基。
在一些實施例中，A2係氫。在其他實施例中，A2係：
其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基、硝基或巰基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式。在一些實施例中，A2進一步定義為：
其中：X5係O、S或NR18；其中： R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷基醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，A2進一步定義為：
其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷基醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，X5係O。在其他實施例中，X5係NR18。在一些實施例中，R18係氫。在一些實施例中，R13係氫。在其他實施例中，R13係胺基。在其他實施例中，R13係羧基。在其他實施例中，R13係肼基。在其他實施例中，R13係羥基。在其他實施例中，R13係鹵基。在一些實施例中，R13係氟。在其他實施例中，R13係碘基。在其他實施例中，R13係烷或經取代之烷。在一些實施例中，R13係鹵代烷。在一些實施例中，R13係三氟甲基。在其他實施例中，R13係烷氧或經取代之烷氧。在其他實施例中，R13 係烷氧。在一些實施例中，R13係甲氧基。在其他實施例中，R13係經取代之烷氧。在一些實施例中，R13係2-胺基乙氧基、2-甲基胺基乙氧基、2-疊氮基乙氧基、羧基甲氧基或羧基乙氧基。在其他實施例中，R13係醯氧或經取代之醯氧。在一些實施例中，R13係醯氧。在一些實施例中，R13係乙醯氧基。
在其他實施例中，A1係：
其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷。
在一些實施例中，Y1係烷二。在一些實施例中，Y1係-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。在一些實施例中，X2係-O-。在一些實施例中，X3係-O-。
在一些實施例中，R6係芳或經取代之芳。在一些實施例中，R6係4-甲氧基苯基或5-碘-2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯基。在其他實施例中，R6係雜芳或經取代之雜芳。在一些實施例中，R6係：
在一些實施例中，R7係烷。在一些實施例中，R7係經取代之烷。在一些實施例中，R7係2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基或6-羥己基。
在一些實施例中，該化合物進一步定義為： 或其醫藥上可接受之鹽。
在其他實施例中，該化合物進一步定義為： 其中：a係0、1、2、3、4或5；且b係1、2、3、4或5；或其醫藥上可接受之鹽。
在再一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含：(A)本發明化合物；及(B)醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於以下方式投與：經口、脂肪內、動脈內、關節內、顱內、皮內、病灶內、肌內、鼻內、眼內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、直腸內、鞘內、氣管內、腫瘤內、臍帶內、陰道內、靜脈內、嚢泡內、玻璃體內、經脂質體、局部(locally)、經黏膜、非經腸、經直腸、結膜下、皮下、舌下、局部(topically)、經頰、經皮、經陰道、於乳膏中、於脂質組合物中、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部遞送或經由局部灌注。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為單位劑量。
在再一態樣中，本發明提供治療患者之疾病或病症之方法，其 包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明化合物或組合物。在一些實施例中，該疾病或病症係癌症。在一些實施例中，該癌症係癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。在其他實施例中，該癌症係膀胱癌、血液癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、胃腸道癌、生殖器癌、生殖泌尿道癌、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌、頸癌、口腔或鼻腔黏膜癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，該方法包含與第二治療劑一起投與該化合物或組合物。在一些實施例中，該第二治療劑係手術、第二化學治療劑、放射療法或免疫療法。在一些實施例中，該患者係哺乳動物，例如人類。在一些實施例中，該化合物係投與一次。在其他實施例中，該化合物係投與兩次或更多次。
在再一態樣中，本發明提供抗體-藥物偶聯物，其包含：A-L-(X)y (VIII)
其中：A係抗體或奈米粒子；L係共價鍵或二官能連接體；X係本發明化合物或組合物；且y係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20之整數。
在再一態樣中，本發明提供製備下式化合物之方法：
其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳基雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH，或X1係經保護羰基，其中該經保護羰基係式-O(CH2)cO-之基團，其中c係1、2、3或4；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2；或A1係：
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基； R10係羥基、側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或
其中：Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、經基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中： Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺基二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式，或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；或A1係
其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中： R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷；該方法包含使下式化合物：
其中：X1、R1、R2、R3、R4及R5係如上文所定義；與下式化合物：
其中：X4、A2、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且Y2係氫或活化基團；或與下式化合物：
其中：Y1、X2、X3、R6及R7係如上文所定義；且Y3係脫離基；與下式化合物：Y4-烷二-C(O)-A2或Y4-取代之烷二-C(O)-A2； 其中：Y4係脫離基；在路易斯酸(Lewis acid)存在下反應。
在一些實施例中，該化合物進一步定義為：
其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳基雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH，或X1係經保護羰基，其中該經保護羰基係式-O(CH2)cO-之基團，其中c係1、2、3或4；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2；或A1係：
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、羥基、巰基、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R10係側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或
其中：Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷基烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；Z2係N或CH；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；或A1係
其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中： R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷；該方法包含使下式化合物：
其中：X1、R1、R2、R3、R4及R5係如上文所定義；與下式化合物：
其中：X4、A2、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且Y2係氫或活化基團；或與下式化合物：
其中：Y1、X2、X3、R6及R7係如上文所定義；且Y3係脫離基；與下式化合物：Y4-烷二-C(O)-A2或Y4-取代之烷二-C(O)-A2； 其中：Y4係脫離基；在路易斯酸存在下反應。在一些實施例中，路易斯酸係硼化合物。在一些實施例中，路易斯酸係三氟化硼合乙醯。在一些實施例中，該方法進一步包含一或多個去保護步驟。在一些實施例中，該方法進一步包含：(A)在鹼存在下對R1基團實施去保護以形成以下基團：-烷二基H或-經取代之烷二-SH；及(B)使自由巰基與下式之基團反應：R20-(S)y-R21 (XII)
其中：R20係活化基團；y為1或2；且R21係氫、烷、環烷、烯、炔、芳基雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；以形成式I之化合物，其中R1係：-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳基雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係2或3。
在一些實施例中，該活化基團係鄰苯二甲醯亞胺基團。在一些實施例中，該方法包含一或多個去保護步驟。
在再一態樣中，本發明提供製備下式化合物之方法：
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、經取代之烷、環烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺基 二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧；A2係： 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；該方法包含：(A)使下式化合物：
其中：X4、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且 R19係羥基或經保護羥基；或下式化合物：
其中：X4、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且R19係羥基或經保護羥基；與下式化合物：
其中：X5、n、Z2及R13係如上文所定義；且R18係鹵基；在有機鋰試劑存在下反應以形成下式化合物；
其中：n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13及R19係如上文所定義；(B)使式(XVA或XVB)之化合物在氧化劑存在下反應以生成式XIIA或XIIB之化合物。
在一些實施例中，該等化合物進一步定義為：
其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷或經取代之烷；R9係氫、羥基、巰基、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或
其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺基該等基團中之任一者之經取代型式或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；A2係： 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯 ；n為1、2、3或4；Z2係N或CH；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；該方法包含：(A)使下式化合物：
其中：X4、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且R19係羥基或經保護羥基；或下式化合物：
其中：X4、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且R19係羥基或經保護羥基；與下式化合物：
其中：X5、n、Z2及R13係如上文所定義；且R18係鹵基； 在有機鋰試劑存在下反應以形成下式化合物；
其中：n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13及R19係如上文所定義；(B)使式(XVA或XVB)之化合物在氧化劑存在下反應以生成式XIIA或XIIB之化合物。
在一些實施例中，有機鋰試劑係丁基鋰。在一些實施例中，有機鋰試劑係第三丁基鋰。在一些實施例中，式XIV之化合物係在式XIII化合物之前添加。在一些實施例中，氧化劑係超價碘化物試劑。 在一些實施例中，氧化劑係戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)。在一些實施例中，該方法包含一或多個去保護步驟。
在再一態樣中，本發明提供製備下式化合物之方法：
其中：R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R23係二價經保護胺基；且R24及R24 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R24及R24 '係一起且係側氧基；條件係當R24及R24 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分且當R24及R24 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R24及R24 '為側氧基； R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；該方法包含：(A)使下式化合物：
其中：R2、R24及R24 '係如上文所定義；且R22係烷或經取代之烷；在鐵源及質子化胺及隨後二價胺保護劑存在下反應以形成下式化合物：
其中：R2、R22、R24及R24 '係如上文所定義；且R23係二價經保護胺基；(B)使式XVIII之化合物與強鹼在路易斯酸存在下反應以獲得式XVI之化合物。
在一些實施例中，鐵源係金屬鐵。在一些實施例中，質子化胺係一級質子化胺。在一些實施例中，質子化胺係氯化銨。在一些實施例中，二價胺保護劑係鄰苯二甲醯氯。在一些實施例中，強鹼係二矽基醯胺。在一些實施例中，強鹼係雙(三甲基矽基)醯胺鋰。在一些實施例中，路易斯酸係兩種或更多種金屬鹽之混合物。在一些實施例中，路易斯酸包含第一金屬鹽及第二金屬鹽之混合物。在一些實施例 中，第一金屬鹽係鑭鹽。在一些實施例中，第一金屬鹽係LaCl3。在一些實施例中，第二金屬鹽係鋰鹽。在一些實施例中，第二金屬鹽係氯化鋰。在一些實施例中，第一金屬鹽及第二金屬鹽係以約1：4至約4：1之比率存在。在一些實施例中，第一金屬鹽對第二金屬鹽之比率為1：2。在一些實施例中，該方法進一步包含一或多個去保護步驟。
在再一態樣中，本發明提供製備下式化合物之方法：
其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、烯、炔、芳、雜芳基芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；且R24及R24 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R24及R24 '係一起且係側氧基；條件係當R24及R24 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分且當R24及R24 '所結合之原子為雙鍵之一部分時， 則R24及R24 '為側氧基；A1係氫或羥基保護基團；該方法包含以下步驟：(A)使下式化合物：
其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24及R24 '係如本文所定義；與還原劑在過渡金屬添加劑存在下反應以形成下式化合物：
其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24及R24 '係如本文所定義；(B)使式XXI之化合物與活化劑反應以形成下式化合物：
其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24及R24 '係如本文所定義；且R20係脫離基；及(C)使式XXIII之化合物與式HSR21之化合物在及偶氮化合物存在下反應以形成式XIX之化合物，其中R21係烷、烯基炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式。
在一些實施例中，該還原劑係硼化合物。在一些實施例中，該 還原劑係硼氫化鈉。在一些實施例中，過渡金屬添加劑係鑭系元素。在一些實施例中，過渡金屬添加劑係鈰化合物。在一些實施例中，過渡金屬添加劑係CeCl3或其水合物。在一些實施例中，過渡金屬添加劑係CeCl3‧7H2O。在一些實施例中，活化劑係三甲基氰矽烷。在一些實施例中，R21係醯或經取代之醯。在一些實施例中，R21為乙醯基。在一些實施例中，R21係H3CC(O)SH。在一些實施例中，係三苯基膦。在一些實施例中，偶氮化合物係偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二異丙基酯。在一些實施例中，偶氮化合物係偶氮二甲酸二乙基酯。
在再一態樣中，本發明提供製備下式化合物之方法：
其中：R1及R2係氫或羥基保護基團；R3及R3 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R3及R3 '係一起且係側氧基；條件係當R3及R3 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分且當R3及R3 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R3及R3 '為側氧基；該方法包含使下式化合物：
其中R1、R2、R3及R3 '係如上文所定義；在式R4OCl之化合物存在下在溶劑中反應；其中：R4係烷或經取代之烷；以形成式XXV之化合物。
在一些實施例中，R4係烷。在一些實施例中，R4係第三丁基。在一些實施例中，溶劑係芳香族溶。在一些實施例中，溶劑係苯。
在再一態樣中，本發明提供製備下式化合物之方法：
其中：R1及R2係氫或羥基保護基團；R3及R3 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R3及R3 '係一起且係側氧基；條件係當R3及R3 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分且當R3及R3 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R3及R3 '為側氧基；R4係氫、烷基矽或經取代之烷基矽；該方法包含使下式化合物：
其中R2、R3及R3 '係如上文所定義；與下式化合物：
其中：R4係如上文所定義；在有機鋰化合物及金屬鹽、隨後添加親電子化合物存在下反應。
在一些實施例中，有機鋰化合物係強鋰鹼。在一些實施例中， 有機鋰化合物係雙(三甲基矽基)醯胺鋰。在一些實施例中，金屬鹽係金屬鹽之混合物。在一些實施例中，金屬鹽之混合物係第一金屬鹽或第二金屬鹽。在一些實施例中，第一金屬鹽係鑭系元素金屬鹽。在一些實施例中，第一金屬鹽係LaCl3。在一些實施例中，第二金屬鹽係鋰鹽。在一些實施例中，第二金屬鹽係氯化鋰。在一些實施例中，親電子化合物係水。在其他實施例中，親電子化合物係二醯酸酐。在一些實施例中，親電子化合物係乙酸酐。
在一些實施例中，該方法進一步包含一或多個去保護步驟。在其他實施例中，該方法進一步包含一或多個純化步驟。
本發明涵蓋，本文所述任一方法或組合物可根據本文所述任一其他方法或組合物來實施。舉例而言，可使用藉由一種方法合成之化合物來根據不同方法製備最終化合物。
在申請專利範圍及/或說明書中，詞語「一(a或an)」之使用在與術語「包含」結合使用時可能意指「一個」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或一個以上」之含義一致。詞語「約」意指所述數值之±5%。
自以下詳細說明將明瞭本發明之其他目標、特徵及優點。然而，應瞭解，當指示本發明之具體實施例時，詳細說明及具體實例僅以闡釋方式給出，此乃因熟習此項技術者由該詳細說明可明瞭本發明精神及範圍內之各種變化及修改。
以下附圖形成本說明書之一部分且經包括在內以進一步論證本發明之某些態樣。可藉由參照該等附圖中之一或多者結合詳細說明來更好地理解本發明。
圖1-西西季米欣A之逆合成。TBS=第三丁基二甲基矽基；TES=三乙基矽基；Ac=乙醯基；Alloc=烯丙基氧基羰基；Bz= 苯甲醯基；MEM=(2-甲氧基乙氧基)甲基；Nap=2-萘基甲基；NB=鄰硝基苄基。
圖2A至圖2C-西西季米欣A及類似物對MES SA細胞(圖2A)、MES DX細胞(圖2B)及293T細胞(圖2C)之細胞毒性之繪圖。
圖3A至圖3C-西西季米欣A類似物(KCN-LL-3、KCN-LL-4及KCN-LL-5以及陽性對照N-乙醯基卡奇黴素(N-acetyl calicheamicin))對MES SA細胞(圖3A)、MES DX細胞(圖3B)及293T細胞(圖3C)之細胞毒性之繪圖。
圖4A至圖4C-西西季米欣類似物(KCN-LL-3、KCN-LL-4及KCN-LL-5)對MES SA細胞(圖4A)、MES DX細胞(圖4B)及293T細胞(圖4C)之細胞毒性之繪圖。
本發明係關於可用於治療癌症或另一過度增殖疾病之西西季米欣之新穎類似物。在一些實施例中，三硫部分已經二硫化物替代。在一些實施例中，該等化合物用於可用於治療癌症之抗體藥物偶聯物中。
I. 化合物及其調配物 A. 化合物
本發明所提供之化合物顯示於(例如)發明內容部分中及於下文實例及申請專利範圍中。其可使用概述於實例部分中之方法來製備。本文所闡述之西西季米欣類似物可根據(例如)下文實例部分中所闡述之方法來合成。該等方法可使用如由熟習此項技術者施用之有機化學之原則及技術進一步改良及最佳化。該等原則及技術教示於(例如)March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中，其係以引用方式併入本文中。
本文所闡述之西西季米欣類似物可含有一或多個經不對稱取代 之碳或氮原子，且可以光學活性或外消旋形式分離。因此，除非明確指出具體立體化學或異構物形式，否則意欲涵蓋化學式之所有對掌性、非鏡像異構、外消旋形式、差向異構形式及所有幾何異構形式。化合物可作為外消旋物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別非鏡像異構物存在。在一些實施例中，獲得單一非鏡像異構物。本發明化合物之對掌性中心可具有S或R構型。
用於表示本文所闡述之西西季米欣類似物之化學式通常將僅顯示可能的若干不同互變異構物中之一者。舉例而言，已知許多類型之酮基團與相應烯醇基團相平衡存在。類似地，許多類型之亞胺基團與烯胺基團相平衡存在。無論針對給定化合物繪示何種互變異構物，且無論何種最為普遍，均意欲涵蓋給定化學式之所有互變異構物。
本文所闡述之西西季米欣類似物亦可具有以下優點：較先前技術中已知用於本文所述適應症中抑或其他之化合物，其可更有效、毒性更低、作用時間更長、更有力、產生更少副作用、更易於被吸收及/或具有更好藥物代謝動力學特性(例如，更高口服生物利用度及/或更低清除率)，及/或具有其他有用之藥理學、物理或化學性質。
另外，構成本文所闡述之西西季米欣類似物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。如本文所用同位素包括彼等具有相同原子數但質量數不同之原子。藉助一般實例且並不加以限制，氫同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括13C及14C。
本文所闡述之西西季米欣類似物亦可以前藥形式存在。由於已知前藥可增強醫藥劑之多種期望品質(例如，溶解性、生物利用度、製造等)，故本發明之一些方法中所採用之化合物(若期望)可以前藥形式遞送。因此，本發明涵蓋本發明化合物之前藥以及遞送前藥之方法。本文所闡述之西西季米欣類似物之前藥可藉由修飾該化合物中所存在之官能基以使該等修飾在常規操縱中或在活體內裂解成親代化合 物來製備。因此，前藥包括(例如)本文所述之化合物，其中羥基、胺基或羧基鍵結至任一基團以在將前藥投與給個體時，裂解以分別形成羥基、胺基或羧基。
應認識到，形成本文所提供化合物之任一鹽形式之一部分之特定陰離子或陽離子並不重要，只要該鹽整體上藥理學可接受即可。醫藥上可接受之鹽及其製備方法及用途之其他實例呈現於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,and Use(2002)中，其係以引用方式併入本文中。
熟習有機化學之技術者將瞭解，許多有機化合物可與溶劑形成複合物，在該等複合物中該等有機化合物進行反應或該等有機化合物自該等複合物沈澱或結晶。該等複合物稱為「溶劑合物」。舉例而言，具有水之複合物稱為「水合物」。本文所闡述之西西季米欣類似物之溶劑合物在本發明之範圍內。熟習有機化學之技術者亦將瞭解許多有機化合物均可以一種以上結晶型之存在。舉例而言，結晶型可在溶劑合物之間變化。因此，本文所闡述之西西季米欣類似物之所有結晶型皆在本發明之範圍內。
B. 調配物
在本發明之一些實施例中，化合物包括在醫藥調配物中。用於製備微球體及/或微膠囊之材料係(例如)生物可降解/生物蝕解性聚合物，例如聚泌乳素、聚-(氰基丙烯酸異丁基酯)、聚(2-羥乙基-L-麩醯胺酸)及聚(乳酸)。當調配受控釋放非經腸調配物時可使用之生物相容性載劑係碳水化合物(例如，聚葡萄糖)、蛋白質(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗體。用於植入物中之材料可係生物不可降解的(例如，聚二甲基矽氧烷)或生物可降解的(例如，聚(己內酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或其組合)。
用於經口使用之調配物包括在具有非毒性之醫藥上可接受之賦 形劑之混合物中含有活性成份(例如，本文所闡述之西西季米欣類似物)之錠劑。該等調配物為熟習此項技術者已知。賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；造粒劑及崩解劑(例如，纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、交聯羧甲纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸)；結合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯樹膠(acacia)、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或聚乙二醇)；及潤滑劑、助流劑及抗黏著劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石)。其他醫藥上可接受之賦形劑可為著色劑、矯味劑、塑化劑、保濕劑、緩衝劑及諸如此類。
錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包覆以視情況延遲在胃腸道中之崩解及吸收且由此提供持續較長時間之作用。包衣可經適應以便以預定型式釋放活性藥物(例如，以便達成受控釋放調配物)或其可經適應以不釋放活性藥物直至穿過胃後為止(腸溶包衣)。包衣可為糖包衣、薄膜包衣(例如，基於羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇及/或聚乙烯基吡咯啶酮)或腸溶包衣(例如，基於甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、蟲膠及/或乙基纖維素)。此外，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。
II. 癌症及其他過度增殖疾病
儘管過度增殖疾病可能與導致細胞開始不受控地繁殖之任一疾 病相關，但典型實例係癌症。癌症之關鍵要素之一為細胞正常凋亡週期被中斷，且因此中斷細胞之生長之藥劑作為治療該等疾病之治療劑至關重要。在本發明中，本文所闡述之西西季米欣類似物可用於引起細胞計數減少且因此可潛在地用於治療各種類型之癌症細胞系。在一些態樣中，預計本文所闡述之西西季米欣類似物實際上可用於治療任一惡性病。
可利用本發明化合物處理之癌細胞包括(但不限於)來自膀胱、血液、骨、骨髓、腦、乳房、結腸、食道、胃腸、牙齦、頭、腎、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、胰臟、睪丸、舌、子宮頸或子宮之細胞。另外，癌症特定而言可具有以下組織學類型，但其並非限於該等類型：惡性贅瘤；癌；未分化癌；巨型及梭狀細胞癌；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛髮基質癌；移行細胞癌；乳突移行細胞癌；腺癌；惡性胃泌素瘤；膽道癌；肝細胞癌；合併之肝細胞癌及膽道癌；小樑腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉內腺癌；家族性結腸息肉病腺癌；實體癌；惡性類癌腫瘤；原位肺腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸性球癌；嗜酸性腺癌；嗜鹼性球癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡性腺癌；乳突及濾泡性腺癌；非包圍性硬化性癌；腎上腺皮質癌；內膜樣癌；皮膚附屬器癌；頂漿腺癌；皮脂腺癌；盯聹腺癌；黏液表皮樣癌；囊腺癌；乳突囊腺癌；乳突漿液性囊腺癌；黏液囊腺癌；黏液腺癌；戒環細胞癌；浸潤性導管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；佩吉特氏病(Paget's disease)，乳房；腺泡細胞癌；腺鱗狀癌；腺癌w/鱗狀轉移瘤；胸腺瘤，惡性；卵巢基質瘤，惡性；卵泡膜細胞瘤，惡性；粒層細胞瘤，惡性；雄胚瘤，惡性；塞特利氏細胞癌(sertoli cell carcinoma)；萊迪希氏細胞瘤(Leydig cell tumor)，惡性；脂質細胞瘤，惡性；副神經節瘤，惡性；乳房外副神經節瘤，惡性；嗜鉻細胞瘤；血管球肉瘤；惡 性黑色素瘤；無黑色素瘤；表淺擴散性黑色素瘤；巨形色素痣內惡性黑色素瘤；上皮樣細胞黑色素瘤；藍色痣，惡性；肉瘤；纖維肉瘤；纖維性組織細胞瘤，惡性；黏液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎型橫紋肌肉瘤；小泡型橫紋肌肉瘤；基質肉瘤；混合瘤，惡性；苗勒氏混合瘤(Mullerian mixed tumor)；腎胚細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；間葉瘤，惡性；布倫納瘤(Brenner tumor)，惡性；葉狀瘤，惡性；滑膜肉瘤；間皮瘤，惡性；惡性胚胎瘤；胚胎性癌；畸胎瘤，惡性；甲狀腺腫樣卵巢瘤，惡性；絨毛膜癌；中腎瘤，惡性；血管肉瘤；血管內皮瘤，惡性；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；血管外皮細胞瘤，惡性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；近皮質骨肉瘤；軟骨肉瘤；軟骨胚細胞瘤，惡性；間葉型軟骨肉瘤；骨巨細胞瘤；尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；齒源性腫瘤，惡性；釉質母細胞牙肉瘤；成釉細胞瘤，惡性；釉質母細胞纖維肉瘤；松果體瘤，惡性；脊索瘤；神經膠質瘤，惡性；室管膜瘤；星細胞瘤；原生質星細胞瘤；原纖維性星細胞瘤；星狀胚細胞瘤；神經膠母細胞瘤；寡樹突神經膠細胞瘤；成少突神經膠質細胞瘤；原始神經外胚層；小腦肉瘤；節細胞性神經胚細胞瘤；神經胚細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅覺神經瘤；腦脊髓膜瘤，惡性；神經纖維肉瘤；神經鞘瘤，惡性；顆粒細胞瘤，惡性；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)；類肉芽腫；惡性淋巴瘤，小淋巴球性；惡性淋巴瘤，大細胞，彌漫性；惡性淋巴瘤，濾泡性；蕈樣黴菌病；其他規定之非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織球增生症；多發性骨髓瘤；肥胖細胞肉瘤；免疫增生性小腸疾病；白血病；淋巴性白血病；漿細胞白血病；紅血球性白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；類骨髓性白血病；嗜鹼性球性白血病；嗜酸性球性白血病；單核球性白血病；肥胖細胞白血病；巨核細胞白血病；髓樣肉瘤；及毛細胞白血病。在某些態樣中，腫瘤可包含骨肉瘤、血管肉 瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤恩氏肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤或白血病。
III. 細胞靶向部分
在一些態樣中，本發明提供直接或經由連接體結合至細胞靶向部分之化合物。在一些實施例中，化合物偶聯至細胞靶向部分可增加該化合物在治療疾病或病症中之效能。根據實施例之細胞靶向部分可為(例如)抗體、生長因子、激素、肽、適配體、小分子(例如激素)、成像劑或輔因子或細胞介素。例如，根據實施例之細胞靶向部分可結合至肝癌細胞(例如Hep3B細胞)。已論證gp240抗原在各種黑色素瘤中但並非在正常組織中表現。因此，在一些實施例中，本發明化合物可用於具有針對由癌細胞表現但並非在正常組織中表現之特異性抗原之抗體的偶聯物中。
在某些其他實施例中，設想癌細胞靶向部分結合至多種類型之癌細胞。舉例而言，8H9單株抗體及自其衍生之單鏈抗體結合至表現於乳癌、肉瘤及神經胚細胞瘤上之醣蛋白(Onda等人，2004)。另一實例係闡述於美國專利公開案第2004/005647號及於Winthrop等人(2003)中之細胞靶向劑，該細胞靶向劑結合至MUC-1(表現於各種癌症類型上之抗原)。因此，將瞭解在某些實施例中，根據實施例之細胞靶向構築體可靶向複數種癌症或腫瘤類型。
另外，某些細胞表面分子高度表現於腫瘤細胞中，包括激素受體，例如人類絨毛膜促性腺激素受體及促性腺激素釋放激素受體(Nechushtan等人，1997)。因此，可在癌症療法中使用相應激素作為細胞特異性靶向部分。另外，可使用之細胞靶向部分可包括輔因子、糖、藥物分子、成像劑或螢光染料。已知許多癌細胞過表現葉酸鹽受體，且因此可使用葉酸或其他葉酸鹽衍生物作為偶聯物來在本發明之偶聯物與細胞之間觸發細胞特異性相互作用(Campbell等人，1991； Weitman，等人，1992)。
由於已在各種譜系之造血細胞中鑑別出大量細胞表面受體，故可使用特異於該等受體之配體或抗體作為細胞特異性靶標部分。亦可使用IL-2作為嵌合蛋白質中之細胞特異性靶標部分以靶向IL-2R+細胞。或者，可使用諸如B7-1、B7-2及CD40等其他分子特異地靶向經活化T細胞(The Leucocyte Antigen Facts Book,1993,Barclay等人(編輯),Academic Press)。此外，B細胞表現CD19、CD40及IL-4受體且可由結合該等受體(例如CD40配體、IL-4、IL-5、IL-6及CD28)之部分靶向。諸如T細胞及B細胞等免疫細胞之消除尤其可用於治療淋巴瘤。
可用於靶向特定細胞子集之其他細胞介素包括介白素(IL-1至IL-15)、顆粒球-群落刺激因子、巨噬細胞-群落刺激因子、顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子、白血病抑制因子、腫瘤壞死因子、轉變生長因子、表皮生長因子、胰島素樣生長因子及/或纖維母細胞生長因子(Thompson(編輯),1994,The Cytokine Handbook,Academic Press,San Diego)。在一些態樣中，靶向多肽係結合至Fn14受體之細胞介素(例如TWEAK)(例如，參見Winkles,2008；Zhou等人，2011及Burkly等人，2007，其係以引用方式併入本文中)。
熟習此項技術者認識到存在各種已知細胞介素，包括造血素(四螺旋束)(例如EPO(促紅血球生成素)、IL-2(T細胞生長因子)、IL-3(多群落CSF)、IL-4(BCGF-1、BSF-1)、IL-5(BCGF-2)、IL-6、IL-4(IFN-β2、BSF-2、BCDF)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-13(P600)、G-CSF、IL-15(T細胞生長因子)、GM-CSF(顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)、OSM(OM，製瘤素M)及LIF(白血病抑制因子))；干擾素(例如IFN-γ、IFN-α及IFN-β)；免疫球蛋白超家族(例如B7.1(CD80)及B7.2(B70,CD86))；TNF家族(例如TNF-α(惡病質素)、TNF-β(淋巴毒素，LT,LT-α)、LT-β、CD40配體(CD40L)、Fas配體(FasL)、CD27配體 (CD27L)、CD30配體(CD30L)及4-1BBL))；及未分配至具體家族之彼等(例如TGF-β、IL 1α、IL-1β、IL-1 RA、IL-10(細胞介素合成抑制劑F)、IL-12(NK細胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)及/或IL-18(IGIF，干擾素-γ誘導因子))。此外，可使用抗體之重鏈之Fc部分靶向Fc受體表現細胞，例如使用IgE抗體之Fc部分靶向肥胖細胞及嗜鹼性球。
此外，在一些態樣中，細胞靶向部分可為肽序列或環狀肽。本文所述實施例可使用之細胞及組織靶向肽之實例提供於(例如)美國專利第6,232,287號、第6,528,481號、第7,452,964號、第7,671,010號、第7,781,565號、第8,507,445號及第8,450,278號中，該等專利中之每一者均以引用方式併入本文中。
因此，在一些實施例中，細胞靶向部分係抗體或高親和性多聚體(avimer)。可生成抗體及高親和性多聚體以抵抗實際上任一細胞表面標記物，由此提供靶向地將GrB遞送至實際上任一目標細胞群之方法。下文詳述生成可用作細胞靶向部分之抗體之方法。生成結合至給定細胞表面標記物之高親和性多聚體之方法詳述於美國專利公開案第2006/0234299號及第2006/0223114號中，每一者均以引用方式併入本文中。
另外，預計本文所闡述之化合物可結合至奈米粒子或其他奈米材料。奈米粒子之一些非限制性實例包括金屬奈米粒子(例如金或銀奈米粒子)或聚合奈米粒子(例如聚-L-乳酸或聚(乙二醇)聚合物)。可結合至本發明化合物之奈米粒子及奈米材料包括闡述於美國專利公開案第2006/0034925號、第2006/0115537號、第2007/0148095號、第2012/0141550號、第2013/0138032號及第2014/0024610號及PCT公開案第2008/121949號、第2011/053435號及第2014/087413號中之彼等，每一者均以引用方式併入本文中。
IV. 療法 A. 醫藥調配物及投與途徑
倘若涵蓋臨床應用，則將有必要製備呈適於預期應用之形式之醫藥組合物。在一些實施例中，涵蓋具有本發明化合物之該調配物。通常，此將必需製備基本上不含熱原以及可能有害於人類或動物之其他雜質之組合物。
人們通常將期望採用適當鹽及緩衝液以賦予遞送載體穩定性且容許由靶細胞攝取。當將重組細胞引入患者中時，亦將採用緩衝液。本發明之水性組合物包含溶解或分散於醫藥上可接受之載劑或水性介質中之有效量之載體或細胞。該等組合物亦稱作接種物。片語「醫藥上或藥理學上可接受」係指在投與動物或人類時不產生不利反應、過敏反應或其他不利反應之分子實體及組合物。本文所用之術語「醫藥上可接受載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與本發明之載體或細胞不相容之習用介質或藥劑以外，本發明涵蓋其於治療組合物中之用途。亦可將補充活性成份納入組合物中。
本發明之活性組合物可包括經典醫藥製劑。本發明之該等組合物將經由任一常用途徑投與，只要經由該途徑可及靶標組織即可。該等途徑包括經口、經鼻、經頰、經直腸、經陰道或局部途徑。或者，投與可藉由正位、真皮內、皮下、肌內、腫瘤內、腹膜內、顱內、鞘內或靜脈內注射進行。該等組合物通常可作為醫藥上可接受之組合物來投與，如上文文獻所闡述。
活性化合物亦可以非經腸或腹膜內方式投與。可在適宜地混合有表面活性劑(例如羥丙基纖維素)之水中製備作為游離鹼或藥理學上可接受鹽之活性化合物之溶液。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及 其混合物中及在油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有情形下，該形式必須無菌且其流動程度必須使其具有易注射性。其在製造及儲存條件下必須穩定且必須進行防腐以抵抗諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。載劑可為溶劑或分散液介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)、其適宜混合物及植物油。可(例如)藉由使用塗層(例如卵磷脂)、在分散液之情形下藉由維持所需粒徑且藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑或抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在許多情形下，其較佳將包括等滲劑，例如，糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
無菌可注射溶液可藉由以下方式進行製備：將所需量活性化合物納入視需要具有上文所列舉之各種其他成份之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。通常，分散液係藉由以下方式進行製備：將各種經滅菌活性成份納入含有基本分散介質及來自上文所列舉成份之所需其他成份之無菌媒劑中。在使用無菌粉末製備無菌可注射溶液之情形中，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其可自預先經無菌過濾之溶液產生由活性成份加上任一所期望額外成份之粉末。
本文所用術語「醫藥上可接受載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥活性物質之該等介質及藥劑之使用為業內所熟知。除任何與活性成份不相容之習用介質或藥劑以外，本發明涵蓋其於治療組合物中之用途。亦可將補充活性成份納入組合物中。
對於經口投與，本文所闡述之西西季米欣類似物可與賦形劑一起納入且係以非可攝取漱口劑及潔牙劑形式使用。可藉由將所需量活性成份納入適當溶劑(例如硼酸鈉溶液(多貝爾溶液(Dobell's Solution)))製備漱口劑。或者，可將活性成份納入含有硼酸鈉、甘油及碳酸氫鉀之消毒劑洗滌劑中。亦可將活性成份分散於潔牙劑(包括：凝膠、膏糊、粉末及漿液)中。可將活性成份以治療有效量添加至膏糊潔牙劑中，該潔牙劑可包括水、黏合劑、研磨劑、矯味劑、發泡劑及保濕劑。
可將本發明組合物調配成中性或鹽形式。醫藥上可接受鹽包括酸加成鹽(使用蛋白質之游離胺基形成者)且其係使用無機酸(例如，鹽酸或磷酸)或有機酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸及諸如此類)形成。使用游離羧基形成之鹽亦可衍生自無機鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵)或有機鹼(例如異丙胺、三甲胺、組胺酸或普魯卡因(procaine)及諸如此類)。
在調配後，溶液將以與劑量調配物相容之方式且以(例如)治療有效之量投與。該等調配物易於以各種劑型(例如可注射溶液、藥物釋放膠囊及諸如此類)投與。為以水溶液形式進行非經腸投與，例如，該溶液應適宜地經緩衝(若需要)且首先利用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。該等具體水溶液尤其適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內投與。就此而言，熟習此項技術者根據本發明將得知可採用之無菌水性介質。舉例而言，可將一個劑量溶解於1ml等滲NaCl溶液中且將其添加至1000ml皮下灌注流體中或在所建議輸注位點進行注射(例如參見「Remington's Pharmaceutical Sciences,」第15版，第1035頁至第1038頁及第1570頁至第1580頁)。將必需端視所治療個體之病況而對劑量作出一些變化。負責投與者將在任一事件中決定適於個別個體之劑量。此外，對於人類投與，製劑應滿足如FDA生物製品標準辦公室 (FDA Office of Biologics Standards)所要求之無菌、致熱原性、一般安全性及純度標準。
B. 治療方法
具體而言，本文揭示可用於治療個體(例如，人類個體)之微生物感染及癌症之組合物。上文所闡述之組合物較佳以有效量(亦即能夠在所治療個體中產生合意結果之量(例如，引起癌細胞之細胞凋亡或殺死細菌細胞))投與哺乳動物(例如，齧齒類動物、人類、非人類靈長類動物、犬、牛、綿羊、馬、貓等)。可藉由標準醫藥程序測定用於本發明方法中之組合物之毒性及治療效能。如在醫學及獸醫業界所熟知，針對任一種動物之劑量取決於許多因素，包括個體大小、體表面積、體重、年齡、欲投與之具體組合物、投與時間及途徑、整體健康狀況、感染或癌症之臨床症狀及同時投與之其他藥物。如本文所闡述之組合物通常以抑制細菌細胞之生長或增殖、抑制生物膜生長或誘導癌細胞死亡(例如，誘導癌細胞細胞凋亡)之劑量進行投與，如藉由鑑別血液學參數(全血球計數-CBC)或癌症細胞生長或增殖之降低所分析。在一些實施例中，用於抑制細菌生長或誘導癌細胞細胞凋亡之西西季米欣類似物之量經計算為約0.01mg/天至約10,000mg/天。在一些實施例中，該量為約1mg/天至約1,000mg/天。在一些實施例中，可基於具體患者之生物因素(例如藥物之增加或減少之代謝分解或若經口投與消化道之減少之攝取)降低或增加該等劑量。另外，西西季米欣之衍生物可能更有效且因此達成類似效應需要更小劑量。此一劑量通常係每天投與一次並保持數週或直至達成癌細胞充分減少為止。
本發明之治療方法(其包括預防性治療)通常包括將治療有效量之本文所述組合物投與有需要之個體，包括哺乳動物，尤其人類。該治療將適宜地投與罹患疾病、病症或其症狀、具有該疾病、病症或其症狀、易患該疾病、病症或其症狀或具有該疾病、病症或其症狀之風險 的個體，尤其人類。可藉由診斷測試或個體或健康照護提供者之意見之任一客觀或主觀確定(例如，遺傳測試、酶或蛋白質標記物、標記物(如本文所定義)、家族史及諸如此類)確定彼等「具有風險」之個體。
在一個實施例中，本發明提供監測治療進展之方法。該方法包括以下步驟：在已投與治療量之如本文所述組合物且罹患或易患與癌症相關之病症或其症狀(例如，白血病)之個體中，測定血液學參數之變化量及/或利用細胞表面蛋白作為診斷標記物(其可包括但不限於(例如)CD34、CD38、CD90及CD117)進行癌症幹細胞(CSC)分析或進行診斷量測(例如，篩選、分析)。可將在該方法中測定之標記物含量與在健康正常對照中或在其他受折磨患者中之標記物之已知含量相比較，以確定個體之疾病狀態。在較佳實施例中，在晚於測定第一含量之時間點測定個體中標記物之第二含量，並將兩個含量相比較以監測疾病之病程或療法之效能。在某些較佳實施例中，在開始根據本文所述方法之治療前測定個體中標記物之預治療含量；然後可在開始治療後將標記物之此預治療含量與個體中標記物之含量相比較，以測定治療之效能。
C. 組合療法
設想本文所闡述之西西季米欣類似物可在組合療法中與一或多種癌症療法或減輕患者所經歷副作用中之一或多者之化合物一起使用。在癌症療法領域中通常組合治療模式。以下係可結合本發明療法使用之療法之一般論述。
為使用本發明之方法及組合物治療癌症，人們通常可能使腫瘤細胞或個體與化合物及至少一種其他療法接觸。該等療法可以有效降低一或多個疾病參數之合併量提供。此過程可涉及使細胞/個體與兩種藥劑/療法同時接觸，例如，使用包括兩種藥劑之單一組合物或藥 理學調配物，或藉由使細胞/個體與兩種不同組合物或調配物同時接觸，其中一種組合物包括化合物且另一種包括另一藥劑。
或者，可在另一治療之前或之後施用本文所闡述之西西季米欣類似物，間隔在數分鐘至數週範圍內。人們通常可確保有效時間段不會在每一遞送時間之間失效，使得療法仍可能夠對細胞/個體發揮有利的合併效應。在該等情形下，預計人們可在彼此間隔約12小時至24小時內、在彼此間隔約6小時至12小時內或以僅約1小時至2小時之延遲時間使細胞與兩種形式接觸。在一些情形下，可合意地顯著延長治療時間段；然而，其中在各別投與之間有若干天(2天、3天、4天、5天、6天或7天)至若干週(1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週或8週)失效。
亦可設想將期望超過一次的投與化合物或另一療法。倘若本發明化合物係「A」且另一療法係「B」，則可採用各種組合，如下文所例示： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
本發明亦涵蓋其他組合。以下係可與本發明化合物組合使用之癌症療法之一般論述。
1. 化學療法
術語「化學療法」係指使用藥物治療癌症。「化學治療劑」用於意指在治療癌症中投與之化合物或組合物。該等藥劑或藥物係藉由其在細胞內之活性模式來分類，例如，其是否影響細胞週期及其在哪個階段影響細胞週期。或者，可基於使DNA直接交聯、插入DNA中或藉由影響核酸合成來誘導染色體及有絲分裂畸變之能力表徵藥劑。大多數化學治療劑屬以下類別：烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生 素、有絲分裂抑制劑及亞硝基脲。
化學治療劑之實例包括烷基化劑，例如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及派泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；伸乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin)(尤其係布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其係念珠藻素1及念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，例如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺(環phosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺、鹽酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)；曲磷胺(trofosfarnide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其係卡奇黴素γ1及卡奇黴素ω1；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A、尤昔拉黴素(uncialamycin)及其衍生 物；雙膦酸鹽，例如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新製癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)(包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozotocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如甲胺蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺素，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸 補充劑，例如亞葉酸；乙醯葡醛酸內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；百思布希(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；地磷醯胺(defosfamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫派達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多醣複合物；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細格孢氮雜酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其係T-2毒素、疣皰菌素A(verracurin A)、桿孢菌素(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；派泊溴烷(pipobroman)；噶薩托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉烷(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑配位複合物，例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴 素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊利替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；順鉑(CDDP)、卡鉑、丙卡巴肼、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、喜樹鹼、異環磷醯胺、美法侖、氯芥苯丁酸、白消安、亞硝基脲、放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、博萊黴素、普卡黴素、絲裂黴素、依託泊苷(VP16)、他莫昔芬(tamoxifen)、他莫昔芬(raloxifene)、雌激素受體結合劑、紫杉醇(taxol)、太平洋紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、諾維本(navelbine)、法呢基蛋白轉移酶抑制劑(farnesyl-protein tansferase inhibitor)、反鉑(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、長春新鹼、長春鹼及甲胺蝶呤；及上述藥劑中之任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
2. 放射療法
放射療法(radiotherapy)亦稱為輻射療法，其係使用離子化輻射來治療癌症及其他疾病。離子化輻射沈積能量，從而因損害所治療區域之細胞之遺傳物質而損傷或破壞該等細胞，使得該等細胞無法繼續生長。儘管輻射損害癌細胞及正常細胞，但正常細胞能夠自我修復並適當運行。
根據本發明使用之輻射療法可包括(但不限於)使用γ射線、X射線及/或將放射性同位素定向遞送至腫瘤細胞。亦涵蓋DNA損害因素之其他形式，例如微波及UV-輻照。最可能的是所有該等因素皆誘導對DNA、對DNA之前體、對DNA之複製及修復及對染色體之組裝及維持寬範圍之損害。X射線之劑量範圍在以下範圍內：50倫琴(roentgen)至200倫琴之日劑量達延長之時間段(3wk至4wk)，至2000倫琴至6000倫琴之單一劑量。放射性同位素之劑量範圍變化很大，且取決於同位素之半衰期、所發射輻射之強度及類型及贅瘤細胞之攝取。
放射療法可包含使用放射標記之抗體將輻射劑量直接遞送至癌症位點(放射免疫療法)。抗體係由身體因應抗原(由免疫系統識別為外來之物質)之存在產生之高特異性蛋白質。一些腫瘤細胞含有觸發腫瘤特異性抗體產生之特異性抗原。大量該等抗體可在實驗室中製備且附接至放射活性物質(該過程稱為放射標記)。在注射至身體中後，抗體主動搜尋癌細胞，該等癌細胞係由輻射之殺細胞(細胞毒性)作用破壞。此方法可使輻射損害健康細胞之風險降至最低。
適形放射療法使用與正常放射療法治療相同之放射療法機器、線性加速器，但將金屬塊置於x射線束之路徑以改變其形狀以匹配癌症之形狀。此確保較高輻射劑量給予腫瘤。健康周圍細胞及附近結構接收較低劑量之輻射，故此降低副作用之可能性。已研發出稱為多葉準直儀之裝置且其可用作金屬塊之替代。多葉準直儀由安裝至線性加速器之大量金屬薄片組成。可調節每一層以使得放射療法束之形狀可適於治療區域而無需金屬塊。放射療法機器之精密定位對於適形放射療法治療極為重要，且可在每一治療開始使用專門掃描機器檢查內部器官之位置。
高解析強度調節之放射療法亦使用多葉準直儀。在此治療期間，當給出治療時移動多葉準直儀之各層。此方法可能使得治療束之成形甚至更精密且容許放射療法之劑量在整個治療區域內恆定。
儘管調查研究已顯示適形放射療法及強度調節之放射療法可降低放射療法治療之副作用，但使治療區域如此精密地成形可使僅在所破壞治療區域外部之顯微癌細胞停止。此意味著癌症在將來恢復之風險可能高於該等專門放射療法技術。
科學家亦正在尋找增加輻射療法之有效性之方式。正研究兩種類型之研究中新藥對經歷輻射之細胞之效應。放射致敏劑使得腫瘤細胞更可能受損，且放射保護劑保護正常組織免受輻射之效應。亦正研 究體溫過高(使用熱)在經受輻射之致敏組織中之有效性。
3. 免疫療法
在癌症治療之背景下，免疫治療通常依賴於使用免疫效應細胞及分子來靶向並破壞癌細胞。曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平TM(HerceptinTM))係此一實例。免疫效應物可為(例如)特異於腫瘤細胞表面上之一些標記物之抗體。該抗體可單獨用作療法之效應物或其可使其他細胞恢復以實際上影響細胞殺傷。該抗體亦可結合至藥物或毒素(化學治療劑、放射性核種、蓖麻毒蛋白A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)且僅用作靶向劑。或者，效應物可為攜載與腫瘤細胞靶標直接或間接相互作用之表面分子之淋巴球。各種效應細胞包括細胞毒性T細胞及NK細胞。治療模式之組合(亦即，直接細胞毒性活性及ErbB2之抑制或降低)可在治療過表現ErbB2之癌症中提供治療益處。
在免疫療法之一個態樣中，腫瘤細胞必須具有適於靶向(亦即於大多數其他細胞上不存在)之某種標記物。存在許多腫瘤標記物且該等中之任一者在本發明之背景下可適於靶向。常見腫瘤標記物包括癌胚抗原、前列腺特異性抗原、泌尿腫瘤相關抗原、胚胎抗原、酪胺酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化路易斯抗原(Sialyl Lewis Antigen)、MucA、MucB、PLAP、雌激素受體、層黏蛋白受體、erb B及p155。免疫療法之替代態樣係組合抗癌效應與免疫刺激效應。亦存在免疫刺激分子，包括：細胞介素(例如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN)、趨化介素(例如MIP-1、MCP-1、IL-8)及生長因子(例如FLT3配體)。組合免疫刺激分子(作為蛋白質或使用基因遞送)與腫瘤抑制劑已顯示可增強抗腫瘤效應(Ju等人，2000)。此外，可使用抵抗該等化合物中之任一者之抗體來靶向本文所論述之抗癌劑。
目前正處於研究中或正在使用之免疫療法之實例係免疫佐劑，例如，牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、二硝基氯苯及芳香族化合物(美國專利5,801,005及5,739,169；Hui及Hashimoto,1998；Christodoulides等人，1998)、細胞介素療法(例如，干擾素α、β及γ；IL-1、GM-CSF及TNF)(Bukowski等人，1998；Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)、基因療法(例如，TNF、IL-1、IL-2、p53)(Qin等人，1998；Austin-Ward及Villaseca,1998；美國專利5,830,880及5,846,945)及單株抗體(例如，抗神經節苷酯GM2、抗HER-2、抗p185)(Pietras等人，1998；Hanibuchi等人，1998；美國專利5,824,311)。預計一或多種抗癌症療法可與本文所闡述之基因沉默療法一起使用。
在活性免疫療法中，通常與不同細菌佐劑一起投與抗原性肽、多肽或蛋白質或自體或同種異體腫瘤細胞組合物或「疫苗」(Ravindranath及Morton,1991；Morton等人，1992；Mitchell等人，1990；Mitchell等人，1993)。
在過繼免疫療法中，患者之循環淋巴球或腫瘤浸潤之淋巴球係在活體外分離，由諸如IL-2等淋巴激素活化或利用針對腫瘤壞死之基因進行轉導，及再投與(Rosenberg等人，1988；1989)。
4. 手術
患癌者之約60%將經歷一些類型之手術，該手術包括預防性、診斷性或分期、治癒性及姑息性手術。治癒性手術係可結合其他療法(例如本發明之治療、化學療法、放射療法、激素療法、基因療法、免疫療法及/或替代療法)使用之癌症治療。
治癒性手術包括其中所有或一部分癌組織以物理方式去除、切除及/或破壞之切除術。腫瘤切除術係指物理去除至少一部分腫瘤。除腫瘤切除術以外，藉由手術之治療包括雷射手術、冷凍手術、電手術及顯微鏡控制之手術(莫氏手術(Mohs’ surgery))。進一步預計本發明可結合表淺性癌症、初癌或附帶量之正常組織之去除使用。
在切除一部分或所有癌細胞、組織或腫瘤後，可在體內形成空腔。可藉由與另一抗癌療法一起進行灌注、直接注射或局部施加該區域來實現治療。該治療可加以重複，例如，每1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或每1週、2週、3週、4週及5週或每1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。該等治療亦可具有各種劑量。
在一些具體實施例中，在去除腫瘤後，據信利用本發明化合物之輔助治療在降低腫瘤之復發方面尤其有效。另外，本發明化合物亦可用於新輔助療法情形中。
5. 其他藥劑
預計本發明可與其他藥劑一起使用。該等其他藥劑包括免疫調節劑、影響細胞表面受體及GAP接合之上調之藥劑、細胞生長抑制劑及分化劑、細胞黏著之抑制劑、增加過度增殖細胞對凋亡誘導物之敏感性之藥劑或其他生物劑。免疫調節劑包括腫瘤壞死因子；干擾素α、β及γ；IL-2及其他細胞介素；F42K及其他細胞介素類似物；或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES及其他趨化介素。進一步預計細胞表面受體或其配體(例如Fas/Fas配體、DR4或DR5/TRAIL(Apo-2配體))之上調可因建立對過度增殖細胞之自分泌或旁分泌效應而賦予本發明凋亡誘導能力。藉由提高GAP接合之數量來增加細胞間信號傳導可增加對鄰近過度增殖細胞群之抗過度增殖效應。在其他實施例中，細胞生長抑制劑或分化劑可與本發明一起使用來改良該等治療之抗過度增殖效能。預計細胞黏著之抑制劑可改良本發明之效能。細胞黏著抑制劑之實例係點狀黏著激酶(FAK)抑制劑及洛伐他汀(Lovastatin)。進一步預計增加過度增殖細胞對細胞凋亡之敏感性之其他藥劑(例如抗體c225)可與本發明組合使用來改良治療效能。
在引入細胞毒性化學治療劑藥物後，癌症療法已有許多進展。 然而，化學療法之結果之一係發展出/獲得耐藥表型及發展出多重抗藥性。耐藥性之發展為該等腫瘤之治療中之主要障礙，且因此，業內顯然需要替代方法(例如基因療法)。
結合化學療法、輻射療法或生物療法使用之另一形式之療法包括體溫過高，其係其中使患者之組織暴露於高溫(高達106℉)之程序。外部或內部加熱裝置可涉及施加局部、區域性或全身體溫過高。局部體溫過高涉及將熱施加至小的區域，例如腫瘤。可利用來自身體外部裝置之靶向腫瘤之高頻波在外部生成熱。內部熱可涉及無菌探針，包括加熱細線或填充有溫水之中空管、植入式微波天線或射頻電極。
對於區域性療法而言加熱患者之器官或四肢，此可使用產生高能量之裝置(例如磁鐵)來實現。或者，可將患者之一些血液在灌注至將在內部加熱之區中之前進行去除及加熱。在癌症遍佈全身之情形下，亦可執行全身加熱。可使用溫水覆蓋層、熱蠟、有感線圈及熱室用於此目的。
熟習此項技術者可參考「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版，第33章，具體而言第624頁至第652頁。將必需端視所治療個體之病況而對劑量作出一些變化。負責投與者將在任一事件中決定適於個別個體之劑量。此外，對於人類投與，製劑應滿足FDA生物製品標準辦公室所要求之無菌、致熱原性、一般安全性及純度標準。
亦應指出上述療法中之任一者均可證實本身可用於治療癌症。
V. 合成方法
在一些態樣中，可使用如本申請案中所闡述之有機化學之方法合成本發明化合物。該等方法可使用如由熟習此項技術者施用之有機化學之原則及技術進一步改良及最佳化。該等原則及技術教示於(例如)March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中，其係以引用方式併入本文中。
A. 製程擴大
本文所闡述之合成方法可經進一步改良及最佳化以使用如由熟習此項技術者施用之製程化學之原則及技術進行製備型、中試規模或大規模生產(分批或連續)。該等原則及技術教示於(例如)Practical Process Research & Development(2000)中，其係以引用方式併入本文中。本文所闡述之合成方法可用於生產製備規模量之本文所闡述之西西季米欣類似物。
B. 化學定義
在化學基團之背景下使用時：「氫」意指-H；「羥基」意指-OH；「側氧基」意指=O；「羰基」意指-C(=O)-；「羧基」意指-C(=O)OH(亦寫為-COOH或-CO2H)；「鹵基」獨立地意指-F、-Cl、-Br或-I；「胺基」意指-NH2；「羥基胺基」意指-NHOH；「硝基」意指-NO2；亞胺基意指=NH；「氰基」意指-CN；「異氰酸酯」意指-N=C=O；「疊氮基」意指-N3；「肼」意指-NHNH2；在單價背景中，「磷酸酯」意指-OP(O)(OH)2或其去質子化形式；在二價背景中，「磷酸酯」意指-OP(O)(OH)O-或其去質子化形式；「巰基」意指-SH；且「硫基」意指=S；「羥基磺醯基」意指-SO3H，「磺醯基」意指-S(O)2-；且「亞磺醯基」意指-S(O)-。
在化學式之背景中，符號「-」意指單鍵，「=」意指雙鍵，且「≡」意指三鍵。符號「----」代表可選鍵，其若存在則係單鍵或雙 鍵。符號「」代表單鍵或雙鍵。因此，例如，式包括、 、、及。且應理解，沒有一個此種環原子形成一個以上雙鍵之一部分。此外，應注意，共價鍵符號「-」當連接一個或兩個立體性原子時，並不指示任何較佳立體化學。反而，其涵蓋所有 立體異構物以及其混合物。符號「」當經繪製垂直地穿過鍵(例如，對於甲基)時指示基團之附接點。應注意，通常僅以此方式鑑別較大基團之附接點以幫助讀者明確地鑑別附接點。符號「」意指其中附接至楔形粗端之基團「在頁面外部」之單鍵。符號「」意指其中附接至楔形粗端之基團「在頁面內部」之單鍵。符號「」意指其中關於雙鍵之幾何結構(例如，E或Z)未定義之單鍵。因此，預期兩種選擇以及其組合。此應用中所示結構之原子上的未定義化合價暗含地代表鍵結至彼原子之氫原子。碳原子上之圓點指示附接至碳之氫經定向在紙平面外部。
當基團「R」繪示為環系統上之「漂浮基團」時，例如在下式中： 則R可替代附接至環原子中之任一者之任一氫原子，包括所繪示、暗指或明確定義之氫，只要形成穩定結構即可。當基團「R」繪示為稠合環系統上之「漂浮基團」時，例如在下式中： 則除非另有說明，否則R可替代附接至任一稠合環之環原子中任一者之任一氫。可替代氫包括所繪示氫(例如，在上式中附接至氮之氫)、暗示氫(例如，在上式中未顯示但理解為存在之氫)、明確定義之氫及其存在取決於環原子之身份的可選氫(例如，附接至基團X之氫，當X等於-CH-時)，只要形成穩定結構即可。在所繪示實例中，R可定位於稠合環系統之5員或6員環上。在上式中，緊跟著基團「R」且括於括號中之下標字母「y」代表數值變量。除非另有說明，否則此變量可為0、1、2或大於2之任一整數，唯一受限於環或環系統中可替代 氫原子之最大數量。
對於下文之基團及類別，以下括號中之下標進一步定義基團/類別如下：「(Cn)」定義基團/類別中碳原子之精確數量(n)。「(Cn)」定義基團/類別中可存在碳原子之最大數量(n)，其中所討論基團之最小數量應儘可能小，例如，應瞭解基團「烯」或類別「烯烴中碳原子之最小數量為2。舉例而言，「烷氧」命名彼等具有1至10個碳原子之烷氧基。(Cn-n')定義基團中碳原子的最小數量(n)及最大數量(n')。同樣地，「烷基(C2-10)」命名彼等具有2至10個碳原子之烷基。
如本文所用術語「飽和」意指如此修飾之化合物或基團不具有碳-碳雙鍵且沒有碳-碳三鍵，唯下文所提及者例外。在飽和基團之經取代型式中，可存在一或多個碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。且當此一鍵存在時，則不排除可作為酮-烯醇互變異構現象或亞胺/烯胺互變異構現象之一部分存在之碳-碳雙鍵。
術語「脂肪族」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時，表示如此修飾之化合物/基團係非環或環狀、但非芳香族烴化合物或基團。在脂肪族化合物/基團中，碳原子可一起接合成直鏈、具支鏈或非芳香族環(脂環族)。脂肪族化合物/基團可為飽和的(即由單鍵接合)(烷烴/烷基)或不飽和的，其具有一或多個雙鍵(烯烴/烯基)或具有一或多個三鍵(炔烴/炔基)。
術語「烷基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有碳原子作為附接點之單價飽和脂肪族基團，其為直鏈或具支鏈、環、環狀或非環結構，且不存在除碳及氫以外之原子。基團-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、 i Pr或異丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(第二丁基)、-CH2CH(CH3)2(異丁基)、-C(CH3)3(第三丁基(tert-butyl)、第三 丁基(t-butyl)、t-Bu或 t Bu)及-CH2C(CH3)3(新戊基)係烷基之非限制性實例。術語「烷二基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有一或兩個飽和碳原子作為附接點之二價飽和脂肪族基團，其為直鏈或具支鏈非環狀結構，不存在碳-碳雙鍵或三鍵，且不存在除碳及氫以外之原子。基團-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-及-CH2CH2CH2-係烷二基之非限制性實例。術語「亞烷基」當在無「經取代」修飾詞下使用時係指其中R及R'獨立地係氫或烷基之二價基團=CRR'。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2、=CH(CH2CH3)及=C(CH3)2。「烷烴」係指化合物H-R，其中R係烷基，此術語係如上文所定義。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。以下實例係經取代烷基之非限制性實例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。術語「鹵代烷基」係經取代烷基之子集，其中一或多個氫原子已經鹵基取代且除碳、氫及鹵素以外不存在其他原子。基團-CH2Cl係鹵代烷基之非限制性實例。術語「氟烷基」係經取代烷基之子集，其中一或多個氫已經氟基團取代且除碳、氫及氟以外不存在其他原子。基團-CH2F、-CF3及-CH2CF3係氟烷基之非限制性實例。
術語「環烷基」當在無「經取代」修飾詞之情形下使用時係指具有碳原子作為附接點之單價飽和脂肪族基團，該碳原子形成一或多個非芳香族環結構之一部分，該基團為環或環狀結構，不存在碳-碳雙鍵或三鍵，且不存在除碳及氫以外之原子。環烷基之非限制性實例 包括：-CH(CH2)2(環丙基)、環丁基、環戊基或環己基。術語「環烷二基」當在無「經取代」修飾詞之情形下使用時係指具有一或兩個碳原子作為附接點之二價飽和脂肪族基團，該(等)碳原子形成一或多個非芳香族環結構之一部分，該基團為環或環狀結構，不存在碳-碳雙 鍵或三鍵，且不存在除碳及氫以外之原子。、、 或係環烷二基之非限制性實例。「環烷烴」係指化合物H-R，其中R係環烷基，此術語正如上文所定義。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。以下基 團係經取代環烷基之非限制性實例：-C(OH)(CH2)2、或
術語「烯基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有碳原子作為附接點之單價不飽和脂肪族基團，其為直鏈或具支鏈非環狀結構，具有至少一個非芳香族碳-碳雙鍵、無碳-碳三鍵且不存在除碳及氫以外之原子。烯基之非限制性實例包括：-CH=CH2(乙烯基)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(烯丙基)、-CH2CH=CHCH3及-CH=CHCH=CH2。術語「烯二基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有兩個碳原子作為附接點之二價不飽和脂肪族基團，其為直鏈或具支鏈、環、環狀或非環結構，具有至少一個非芳香族碳-碳雙鍵，不存在碳-碳三鍵且不存在除碳及氫以外 之原子。基團-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-及-CH=CHCH2-係烯二基之非限制性實例。應注意，儘管烯二基係脂肪族，但一旦在兩個末端連接，則不排除此基團形成芳香族結構之一部分。術語「烯烴」係指具有式H-R之化合物，其中R係烯基，此術語正如上文所定義。「末端烯烴」係指僅具有一個碳-碳雙鍵之烯烴，其中彼鍵在分子之一端形成乙烯基。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基團-CH=CHF、-CH=CHCl及-CH=CHBr係經取代烯基之非限制性實例。
術語「炔基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有碳原子作為附接點之單價不飽和脂肪族基團，其為直鏈或具支鏈非環狀結構，具有至少一個碳-碳三鍵，且不存在除碳及氫以外之原子。如本文所用，術語炔基並不排除一或多個非芳香族碳-碳雙鍵之存在。基團-C≡CH、-C≡CCH3及-CH2C≡CCH3係炔基之非限制性實例。「炔烴」係指化合物H-R，其中R係炔基。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
術語「芳基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有芳香族碳原子作為附接點之單價不飽和芳香族基團，該碳原子形成一或多個6員芳香族環結構之一部分，其中環原子皆為碳，且其中該基團不由除碳及氫以外之原子組成。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。如本文所用，術語並不排除存在一或多個附接至 第一芳香族環或所存在之任一其他芳香族環之烷基或芳烷基(碳數限制允許)。芳基之非限制性實例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基以及衍生自聯苯之單價基團。術語「芳烴二基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有兩個芳香族碳原子作為附接點之二價芳香族基團，該碳原子形成一或多個6員芳香族環結構之一部分，其中環原子皆為碳，且其中該單價基團不由除碳及氫以外之原子組成。如本文所用，術語並不排除存在一或多個附接至第一芳香族環或所存在之任一其他芳香族環之烷基、芳基或芳烷基(碳數限制允許)。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。未稠合環可經由以下中之一或多者連接：共價鍵、烷二基或烯二基(碳數限制允許)。芳烴二基之非限制性實例包括：
「芳烴」係指化合物H-R，其中R係芳基，該術語正如上文所定義。苯及甲苯係芳烴之非限制性實例。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
術語「芳烷基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指單價基團-烷二基-芳基，其中術語烷二基及芳基各自以與上文所提供之定義一致之方式使用。芳烷基之非限制性實例係：苯基甲基(苄基、Bn)及2-苯基-乙基。當術語芳烷基與「經取代」修飾詞一起使用時，來自烷二基及/或芳基之一或多個氫原子已經以下替代：-OH、- F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。經取代芳烷基之非限制性實例係：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
術語「雜芳基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指具有芳香族碳原子或氮原子作為附接點之單價芳香族基團，該碳原子或氮原子形成一或多個芳香族環結構之一部分，其中至少一個環原子係氮、氧或硫，且其中雜芳基不由除碳、氫、芳香族氮、芳香族氧及芳香族硫以外之原子組成。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。如本文所用，術語並不排除存在一或多個附接至芳香族環或芳香族環系統之烷基、芳基及/或芳烷基(碳數限制允許)。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。如本文所用術語，術語雜芳基包括嘧啶鹼及鹼類似物。術語「N-雜芳基」係指具有氮原子作為附接點之雜芳基。術語「雜芳烴二基「當在無」經取代「修飾詞之情況下使用時係指具有兩個芳香族碳原子、兩個芳香族氮原子或一個芳香族碳原子及一個芳香族氮原子作為兩個附接點之二價芳香族基團，該等原子形成一或多個芳香族環結構之一部分，其中至少一個環原子係氮、氧或硫，且其中二價基團不由除碳、氫、芳香族氮、芳香族氧及芳香族硫以外之原子組成。若存在一個以上環，則該等環可經稠合或未經稠合。未稠合環可經由以下中之一或多者連接：共價鍵、烷二基或烯二基(碳數限制允許)。如本文所用，術語並不排除存在一或多個附接至芳香族環或芳香族環系統之烷基、芳基及/或芳烷基(碳數限制允許)。雜芳烴二基之非限制性實例包括：
「雜芳烴」係指化合物H-R，其中R係雜芳基。吡啶及喹啉係雜芳烴之非限制性實例。當該等術語與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
術語「醯基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指基團-C(O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，彼等術語正如上文所定義。基團-CHO、-C(O)CH3(乙醯基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)係醯基之非限制性實例。「硫醯基」係以類似方式定義，唯基團-C(O)R之氧原子已經硫原子替代-C(S)R。術語「醛」對應於如上文所定義之烷烴，其中至少一個氫原子已經-CHO基團替代。「酸酐」係式ROR'之基團，其中R及R'係如上文所定義之醯基。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子(包括直接附接羰基或硫基羰基(若有)之氫原子)經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基團-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(胺甲醯基)及-CON(CH3)2係經取代醯基之非限制性實例。
術語「烷基胺基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指基團-NHR，其中R係烷基，該術語正如上文所定義。烷基胺基之非 限制性實例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。術語「二烷基胺基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指基團-NRR'，其中R及R'可各自獨立地為相同或不同的烷基，或R及R'可一起代表烷二基。二烷基胺基之非限制性實例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)及N-吡咯啶基。術語「烷氧基胺基」、「環烷基胺基」、「烯基胺基」、「環烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜環烷基胺基」及「烷基磺醯基胺基」當在無「經取代」修飾詞之情形下使用時係指定義為-NHR之基團，其中R分別係烷氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基及烷基磺醯基。芳基胺基之非限制性實例係-NHC6H5。術語「醯胺基」(醯基胺基)當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指基團-NHR，其中R係醯基，該術語正如上文所定義。醯胺基之非限制性實例係-NHC(O)CH3。術語「烷基亞胺基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指二價基團=NR，其中R係烷基，該術語正如上文所定義。術語「烷基胺基二基」係指二價基團-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基團-NHC(O)OCH3及-NHC(O)NHCH3係經取代醯胺基之非限制性實例。
術語「烷氧基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指基團-OR，其中R係烷基，該術語正如上文所定義。非限制性實例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(異丙氧基)及-OC(CH3)3(第三丁氧基)。術語「環烷氧基」、「烯基氧基」、「炔基氧基」、「芳基氧基」、「芳烷氧 基」、「雜芳基氧基」、「雜環烷氧基」及「醯氧基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指定義為-OR之基團，其中R分別係環烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環烷基及醯基。術語「烷氧基二基」係指二價基團-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。術語「烷基硫基」及「醯基硫基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時係指基團-SR，其中R分別係烷基及醯基。術語「烷基硫基二基」係指二價基團-S-烷二基-、-S-烷二基-S-或-烷二基-S-烷二基-。術語「醇」對應於如上文所定義之烷烴，其中至少一個氫原子已經羥基替代。術語「醚」對應於如上文所定義之烷烴或環烷烴，其中至少一個氫原子已經烷氧基或環烷氧基替代。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
術語「烷基矽基」當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時分別係指基團-SiR3，其中R係烷基，該術語正如上文所定義。術語「烯基矽基」、「炔基矽基」、「芳基矽基」、「芳烷基矽基」、「雜芳基矽基」及「雜環烷基矽基」係以類似方式定義。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
術語「膦」及「磷烷」在本文中係同義使用。當在無「經取代」修飾詞之情況下使用時，該等術語係指式PR3化合物，其中每一R獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、芳基或芳烷基，彼等術語正如上文所定義。非限制性實例包括PMe3、PPh3及PCy3(三環己基膦)。 術語「三烷基膦」及「三烷基磷烷」亦係同義的。該等基團係膦之子集，其中每一R均為烷基。術語「二膦」當在無「經取代」修飾詞之情形下使用時係指式R2-P-L-P-R2化合物，其中每一R獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、芳基或芳烷基，且其中L係烷二基、環烷二基、烯二基或芳烴二基。當該等術語中之任一者與「經取代」修飾詞一起使用時，附接至碳原子之一或多個氫原子已獨立地經以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
如上文在一些態樣中所指示，細胞-靶標部分係抗體。如本文所用術語「抗體」意欲包括免疫球蛋白及其片段，該等蛋白及其片段對指定蛋白質或肽或其片段具有特異反應性。適宜抗體包括(但不限於)人類抗體、靈長類源化抗體、去免疫化抗體、嵌合抗體、雙特異性抗體、人類化抗體、結合抗體(即，抗體結合或稠合至其他蛋白質、放射標記、細胞毒素)、小分子免疫醫藥(「SMIPsTM」)、單鏈抗體、橢圓狀抗體、類抗體分子(例如，模擬抗體(anticalin))及抗體片段。如本文所用術語「抗體」亦包括完整單株抗體、多株抗體、單域抗體(例如，鯊魚單域抗體(例如，IgNAR或其片段))、自至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望之生物活性即可。本文所使用之抗體多肽可具有任一類型(例如，IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)。通常，IgG及/或IgM較佳，乃因其在生理狀態下係最常見抗體且乃因其在實驗室環境中最易於製得。如本文所用術語抗體亦涵蓋抗體片段，例如完整抗體之一部分，例如抗體之抗原結合或可變區域。抗體片段之實例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc及Fv片段；雙鏈抗體；四鏈抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及自抗 體片段形成之多特異性抗體。術語「抗體片段」亦包括任一合成或遺傳改造蛋白質，其因結合至特定抗原形成複合體而表現的像抗體一樣。舉例而言，抗體片段包括經分離片段、由重鏈及輕鏈之可變區組成之「Fv」片段、其中輕鏈及重鏈可變區係藉由肽連接體連接之重組體單鏈多肽分子(「ScFv蛋白質」)，及由模擬超變區之胺基酸殘基組成之最小識別單位。氧連接之抗體係具有化學官能基使得在抗體與連接體或化合物之間之鍵聯係經由氧原子接合之抗體。類似地，氮連接之抗體係具有化學官能基使得在抗體與連接體或化合物之間之鍵聯係經由氮原子接合之抗體。
「活化劑」在本申請案之背景下係增強化合物之反應性之試劑。在一些實施例中，活化劑係引入脫離基由此將具有極少反應性至沒有反應性之基團轉化成可藉助置換反應置換之反應性基團之化合物或複合物。活化劑之一些非限制性實例包括二羧酸酯、含有氰化物之化合物、羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺、2-甲基-6-硝基苯甲酸酐或苯并三唑鏻試劑(例如BOP及PyBOP)。術語「脫離基」係官能基與活化劑反應之所得產物。
「鹼」在本申請案之背景下係具有可接受質子之孤對電子之化合物。鹼之非限制性實例可包括三乙胺、金屬氫氧化物、金屬烷氧化物、金屬氫化物或金屬烷烴。烷基鋰或有機鋰係式烷-Li之化合物。含氮鹼係烷基胺、二烷基胺基、三烷基胺、含有氮之雜環烷烴或雜芳烴，其中該鹼可接受質子以形成正電荷物質。例如(但不限於)，含氮鹼可為4,4-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、二異丙基乙胺或三乙胺。金屬烷氧化物係其中為連接點之氧原子具有額外電子及因此負電荷之烷氧基，該負電荷係由金屬離子進行電荷平衡。舉例而言，金屬烷氧化物可為第三丁醇鈉或甲醇鉀。如本文所用術語「強鹼」指示具有大於20之pKa之鹼。
「親電子化合物」在本申請案之背景下係具有可經歷親核攻擊之極化鍵之化合物。親電子化合物之一些非限制性實例包括水、酸酐或路易斯酸。
「氧化劑」在本申請案之背景下係藉由接受電子而使得化合物氧化之化合物。氧化劑之一些非限制性實例係氧氣、過氧化物、綠泥石、次氯酸鹽、超價碘化物複合物或鉻化合物(例如吡啶鎓氯鉻酸鹽)或氫溴酸。
「還原劑」在本申請案之背景下係藉助供給電子而使得化合物還原之化合物。軟還原劑係含有電子移位配體從而削弱氫化物之親核強度之還原劑。還原劑之一些非限制性實例係硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、氫氣或金屬氫化物。
「金屬」在本申請案之背景下係過渡金屬或第I或II族之金屬。其亦可為第13族之元素，例如(但不限於)硼及鋁。
「路易斯酸」係可接受電子對之原子或官能基。在一些實施例中，路易斯酸係金屬原子。不限於任一理論，路易斯酸增加藉由增加鍵之極化而附接之一或多個基團之反應性。路易斯酸之一些非限制性實例包括金屬鹽或硼化合物。
「連接體」在本申請案之背景下係可用於使一或多個分子接合至本發明化合物之二價化學基團。連接體亦可為其中羧基及胺基末端用作連接體之附接點之胺基酸鏈。在一些實施例中，連接體在每一端含有反應性官能基，例如羧基、醯胺、胺、羥基、巰基、醛或酮，該官能基可用於使一或多個分子接合至本發明化合物。在一些非限制性實例中，-CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、-OCH2CH2NH-,-NHCH2CH2NH-及-(OCH2CH2)n-(其中n在1至1000之間)係連接體。
業內充分瞭解「胺保護基團」。胺保護基團係防止胺基團在改 質分子之一些其他部分之反應期間發生反應且可易於去除以生成期望胺之基團。胺保護基團可至少參考Greene及Wuts,1999，其係以引用方式併入本文中。胺基保護基團之一些非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰-硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及諸如此類；磺醯基，例如苯磺醯基、對-甲苯磺醯基及諸如此類；烷氧基-或芳基氧基羰基(其與經保護胺形成胺基甲酸酯)，例如苄基氧基羰基(Cbz)、對-氯苄基氧基羰基、對-甲氧基苄基氧基羰基、對-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、對-溴苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(對-聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α--二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、第三丁基氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽基乙基氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基基羰基(Fmoc)、環戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫代羰基及諸如此類；芳烷基，例如苄基、三苯基甲基、苄基氧基甲基及諸如此類；及矽基，例如三甲基矽基及諸如此類。另外，「胺保護基團」可為使得一級胺上之兩個氫原子經單一保護基團替代之二價保護基團。在此一情形下，胺保護基團可為酞醯亞胺(phth)或其經取代衍生物，其中術語「經取代」係如上文所定義。在一些實施例中，鹵化酞醯亞胺衍生物可為四氯酞醯亞胺(TCphth)。在本文中使用時，「經保護胺基」係式PGMANH-或PGDAN-之基團，其中PGMA係單價胺保護基團，其亦可闡 述為「單價經保護胺基」，且PGDA係如上文所闡述之二價胺保護基團，其亦可闡述為「二價經保護胺基」。
業內充分瞭解「羥基保護基團」。羥基保護基團係防止羥基在改質分子之一些其他部分之反應期間發生反應且可易於去除以生成期望羥基之基團。羥基保護基團可至少參見Greene及Wuts,1999，其係以引用方式併入本文中。羥基保護基團之一些非限制性實例包括醯基例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰-硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及諸如此類；磺醯基，例如苯磺醯基、對-甲苯磺醯基及諸如此類；醯氧基，例如苄基氧基羰基(Cbz)、對-氯苄基氧基羰基、對-甲氧基苄基氧基羰基、對-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、對-溴苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(對-聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、第三丁基氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽基乙基氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基基羰基(Fmoc)、環戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫代羰基及諸如此類；芳烷基，例如苄基、三苯基甲基、苄基氧基甲基及諸如此類；及矽基，例如三甲基矽基及諸如此類。在本文中使用時，經保護羥基係式PGHO-之基團，其中PGH係如上文所闡述之羥基保護基團。
業內充分瞭解「硫醇保護基團」。硫醇保護基團係防止巰基在 改質分子之一些其他部分之反應期間發生反應且可易於去除以生成期望巰基之基團。硫醇保護基團可至少參見Greene及Wuts,1999，其係以引用方式併人本文中。硫醇保護基團之一些非限制性實例包括醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰-硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及諸如此類；磺醯基，例如苯磺醯基、對-甲苯磺醯基及諸如此類；醯氧基，例如苄基氧基羰基(Cbz)、對-氯苄基氧基羰基、對-甲氧基苄基氧基羰基、對-硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、對-溴苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(對-聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、第三丁基氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽基乙基氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基基羰基(Fmoc)、環戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫代羰基及諸如此類；芳烷基，例如苄基、三苯基甲基、苄基氧基甲基及諸如此類；及矽基，例如三甲基矽基及諸如此類。在本文中使用時，經保護硫醇基係式PGTS-之基團，其中PGT係如上文所闡述之硫醇保護基團。
「立體異構物」或「光學異構物」係其中相同原子鍵結至相同的其他原子但該等原子之構形在三個維度中不同之給定化合物之異構物。「鏡像異構物」係給定化合物之立體異構物，其係彼此之鏡像，如左手及右手。「非鏡像異構物」係給定化合物不為鏡像異構物之立 體異構物。對掌性分子含有對掌性中心，亦稱為立體中心或立體性中心，其係分子承載基團中使得任兩個基團之交換產生立體異構物之任一點，未必係一個原子。在有機化合物中，對掌性中心通常係碳、磷或硫原子，但在有機及無機化合物中其他原子亦可能為立體中心。分子可具有多個立體中心，此使其產生許多立體異構物。在立體異構現象係由於四面體立體性中心(例如，四面體碳)之化合物中，假設可能之立體異構物總數將不超過2n，其中n係四面體立體中心之數量。具有對稱性之分子經常具有少於最大可能數量之立體異構物。鏡像異構物之50：50混合物稱為外消旋混合物。或者，鏡像異構物之混合物可係鏡像異構富集的，以使得一種鏡像異構物以大於50%之量存在。通常，可使用業內已知之技術拆分或分離鏡像異構物及/或非鏡像異構物。預計對於尚未定義立體化學之任何立構中心或對掌性軸，該立構中心或對掌性軸可以其R形式、S形式或以R及S形式之混合物(包括外消旋及非外消旋混合物)形式存在。本文所用片語「實質上不含其他立體異構物」意味著組合物含有15%、更佳10%、甚至更佳5%或最佳1%之另一立體異構物。
VI. 實例
本發明包括以下實例以證明本發明之較佳實施例。熟悉此項技術者應瞭解，以下實例中揭示之技術代表本發明者發現在實踐本發明中運行良好之技術，且因此可認為構成其實踐之較佳方式。然而，彼等熟悉此項技術者借助於本發明應瞭解，可對所揭示特定實施例作出多種改變且仍獲得相同或相似結果，此並不背離本發明之精神及範圍。
實例1-西西季米欣及類似物之合成
西西季米欣A(1)(Oku等人，2003)與卡奇黴素γ1 I(Lee等人，1987a及Lee等人，1987b)之相似性自其共同烯二炔部分延伸至其涉及 雙鏈DNA裂解之基於Bergman環合芳構化之作用機制(Jones及Bergman,1972)。然而，其結構在其五環DNA結合域之構成方面實質上不同，該五環DNA結合域包括於西西季米欣A而言咔啉系統及於卡奇黴素γ1 I而言完全取代之碘苯基環，兩者為已知DNA結合結構基序(Xiao等人，2001及Gomez Paloma等人，1994)。西西季米欣A(1)之合成路線圖係基於顯示於圖1中之逆合成分析研發。因此，在逆合成意義上酚(TBS)、胺基(Alloc)及第三羥基(TES)基團之保護及靶標分子之甲基三硫醚轉變為硫代乙酸酯部分使得其經保護烯二炔硫代乙酸酯2作為潛在前體。使硫代乙酸酯前體2之烯二炔結構域與其五環附屬連接之醣苷鍵之斷開揭露烯二炔硫代乙酸酯片段4及三氯乙醯亞胺酯3作為潛在高級中間體用於在合成方向上偶合。將烯二炔硫代乙酸酯片段4追溯至現有關鍵構建區塊5，其先前用於卡奇黴素γ1 I之總合成中(Nicolaou等人，1992；Groneberg等人，1993；Smith等人，1993及Nicolaou等人，1993)。在將咔啉結構基序橋接至二醣結構域之所指示碳-碳鍵處進一步斷開五環高級中間體3，供給碘咔啉6及二醣醛7[在將三氯乙醯亞胺酯基團改製為光不穩定之鄰硝基苄基(NB)醚保護基團時]作為潛在前體。最後，將碘咔啉6追溯至色胺衍生物8，同時將二醣7斷開成其明顯單糖單元9(受體)及10(供體)作為構建區塊(Nicolaou等人，2011)。
如方案1中所顯示繼續進行所需烯二炔硫代乙酸酯前體4自構建區塊5(Smith等人，1993)之合成。此途徑代表在卡奇黴素γ1 I之總合成中使用之硫代乙酸酯烯二炔4之苯甲酸酯對應體之最初合成之改進及改良型式(19個步驟，自5之總體產率為21%，相比之下，21個步驟，自5之總體產率為1.7%)(Nicolaou等人，1992；Groneberg等人，1993；Smith等人，1993及Nicolaou等人，1993)。亦應注意硫代乙酸酯4係為西西季米欣A及卡奇黴素γ1 I所需之甲基三硫醚單元之更高級 前體，因此將後偶合順序之步驟保存至最終目標。因此，且如方案1中所顯示，在涉及t-BuOCl之改良條件下將肟5氧化成相應腈-氧化物(5a)，隨後使後一中間體進行自發[3+2]偶極環加成(參見5a，方案1)，以81%總體產率及10：1dr產生11(如與在先前途徑中51%產率及約4：1dr相比)(Smith等人，1993)。如先前所報導順利的繼續進行後一化合物至酮12(去保護/氧化)之轉化(兩個步驟，92%總體產率)(Smith等人，1993)。然而，藉由在LaCl3‧2LiCl存在下使用LiHMDS改良12與烯二炔片段13之後續偶合(Krasovskiy等人，2006a)，在原位乙醯化後以90%總體產率得到期望烯二炔14(如與在最初使用之條件下69%產率相比)(Smith等人，1993)。自14去除MEM基團，隨後Swern氧化所得二級醇，並將異噁唑啉伴隨氧化為異噁唑部分供給之酮-異噁唑15(85%總體產率，對於兩個步驟而言)。後一中間體極好的用作僅後續E-選擇性HWE烯化作用之基質(15a：(MeO)2P(O)CH2CO2Me,LiHMDS)，以96%產率產生E-α,β-不飽和甲基酯16。然後藉助涉及去除乙酸酯基團(K2CO3)、裂解TIPS部分(TBAF)及矽烷化(TESOTf)之順序使TIPS-乙炔乙酸酯16以94%總體產率轉變為末端乙炔TES-醚17。然後藉助使用於EtOH：H2O中之Fe(83%)較之前更便捷且有效地達成17內異噁唑部分之斷裂(Smith等人，1993)，且在吡啶存在下藉由鄰苯二甲醯氯(PhthCl)捕獲所得胺基醛，從而得到N-酞內酯醛18(81%)。在THF中利用LiHMDS-LaCl3‧2LiCl(Krasovskiy等人，2006)以85%產率將末端乙炔醛18直接且立體選擇性的環化為環狀烯二炔19(經由中間體18a，參見方案1)代表優於需要在甲苯中藉助使用KHMDS反轉自相同基質(18)獲得之C8處之相對構形之先前所用三步驟順序之改良(Smith等人，1993)。然後藉由與MeNHNH2發生反應使環狀烯二炔19之N-酞內酯部分轉化為期望胺基甲酸甲酯基團，隨後如先前所報導在吡啶及MeOH存在下使所得胺暴露於三光氣(Smith等人，1993)，以81%總體 產率得到烯二炔內酯20。藉助使用NaBH4-CeCl3‧7H2O在一個步驟中且以92%產率達成20內之內酯部分之還原(如與在最初途徑中兩個步驟及84%總體產率相比)(Smith等人，1993)，額外改良至烯二炔二醇21之總體順序。最後，藉由利用過量TMSCN(雙-矽烷化)、AcOH(選擇性一級TMS裂解)、Ph3P-DEAD-AcSH(光延反應(Mitsunobu reaction)、硫代乙酸酯形成)及HF‧py(二級TMS裂解)依序處理將21以95%總體產率有效轉化為目標烯二炔硫代乙酸酯片段4。
方案1：烯二炔硫代乙酸酯片段4之合成. 試劑及條件：a)t- BuOCl(3.0當量)，苯，25℃,30min,81%；b)13(3.0當量),LiHMDS(2.8當量),LaCl3‧2LiCl(5.0當量),THF,-78℃,30min；然後12,-78℃,30min；然後Ac2O(10.0當量),-78至25℃,2h,90%；c)TMSCl(4.0當量),NaI(2.0當量),MeCN,0至25℃,30min；d)(COCl)2(4.0當量),DMSO(8.0當量),CH2Cl2,-78℃,30min；然後Et3N(10.0當量)，-78至25℃,1.5h，對於兩個步驟85%；e)(MeO)2P(O)CH2CO2Me(15a,2.0當量),LiHMDS(1.5當量),THF,-78至25℃,1.5h,96%；f)K2CO3(1.0當量),MeOH：THF(1：1),0至25℃,3h；g)TBAF(1.0當量),THF,0℃,10min；h)TESOTf(1.5當量),2,6-lut.(2.0當量),CH2Cl2,0至25℃,2h,對於三個步驟94%；i)Fe(25當量),NH4Cl(50當量),EtOH：H2O(1：1),60℃,8h,83%；j)PhthCl(1.5當量),py(4.0當量),MeNO2,0℃,30min,81%；k)LiHMDS(2.0當量),LaCl3‧2LiCl(3.0當量),THF,-78℃,1h,85%；l)NaBH4(2.0當量),CeCl3‧7H2O(3.0當量),MeOH,25℃,2h,92%；m)TMSCN(純淨),25℃,30min；然後去除過量TMSCN；然後溶解於THF：H2O(5：1)中，AcOH(5.0當量),0℃,30min；n)PPh3(5.0當量),DEAD(5.0當量),AcSH(5.0當量),THF,0℃,5min，對於兩個步驟96%；o)HF‧py：THF(1：20),0℃,30min,99%。LiHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺鋰；TMS=三甲基矽基；DMSO=二甲亞碸；TBAF=四-正丁基氟化銨；2,6-lut.=2,6-二甲吡啶；Phth=鄰苯二甲醯基；py=吡啶；DEAD=偶氮二甲酸二乙酯。
方案2概述碘咔啉6(方案2A)及二醣醛7之構築(方案2B)。因此，矽烷化咔啉22(方案2A，藉助已知三步驟式順序以52%總體產率自市售5-甲氧基色胺8製備)(Schott等人，2006)(TBSOTf,Et3N,97%產率)，從而得到23，將該化合物轉化為胺基甲酸酯24(KHMDS,ClCO2Me,98%產率)。使後一化合物與2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基氯化鎂‧氯化鋰複合物(TMPMgCl‧LiCl)(Krasovskiy等人，2006b)及I2反應，以83%產 率供給期望碘咔啉6。
方案2：碘咔啉6(a)及二醣7(b)之合成。試劑及條件：a)TBSOTf(1.05當量),Et3N(3.0當量),DMF,0℃,30min,97%；b)ClCO2Me(1.1當量),KHMDS(1.05當量),THF,0℃,30min,98%；c)TMPMgCl‧LiCl(4.0當量),THF,-78至25℃,4h；然後I2(5.0當量),THF,-78至0℃,30min,83%；d)BzCl(1.05當量),Et3N(1.1當量),CH2Cl2,0℃,30min,97%；e)過硫酸氫鉀複合鹽(Oxone®)(5.0當量),NaHCO3(25當量)，丙酮：H2O：CH2Cl2(1：3：4),25℃,4h；然後o-NBOH(3.0當量),ZnCl2(1.5當量),4Å MS,THF,-78至25℃,4h,54%；f) TBSOTf(1.05當量),Et3N(1.1當量),CH2Cl2,0℃,30min；g)NaOMe(10.0當量),MeOH,40℃,24h；h)DMP(1.2當量),CH2Cl2,0至25℃,1h，對於三個步驟89%；i)TMSSMe(2.5當量),TMSOTf(1.5當量)，甲苯，-20至0℃,30min,61%；j)TMSCN(3.5當量),SnCl4(1.5當量),CH2Cl2,0℃,3h,87%(約9：1dr)；k)TBAF(5.0當量),NH4F(10.0當量),THF,0℃,1h,95%；l)10(2.2當量),AgClO4(2.5當量),SnCl2(2.5當量),4Å MS,THF,-78至25℃,12h,85%；m)DIBAL-H(3.0當量),CH2Cl2,-78℃,45min,87%。KHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺鉀；TMP=2,2,6,6-四甲基六氫吡啶基；DMDO=二甲基二環氧乙烷；o-NBOH=鄰-硝基苄醇；DMP=戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane)；DIRAL-H=二異丁基氫化鋁。
所需二醣7係自現有的葡萄糖毒醛25(Tanaka等人，2010)及醣苷基氟化物10(Nicolaou等人，2011及Badalassi等人，1997)合成，如方案2B中所繪示。因此，苯甲醯化25之自由羥基(BzCl,Et3N,97%產率)，隨後利用原位生成之DMDO及鄰-硝基苄醇(o-NBOH)依序處理所得苯甲酸酯葡萄糖毒醛26，經由相應環氧化物中間體以54%總體產率供給羥基-鄰硝基苄基醚27(Halcomb及Danishefsky,1989)。將後一化合物之新近生成之羥基轉化為其TBS醚(TBSOTf,Et3N)，得到28，自該化合物裂解苯甲酸酯部分(NaOMe)，以得到醇29。此中間體之DMP氧化自27以89%總體產率(對於三個步驟)產生酮30。在TMSOTf存在下酮30與TMSSMe之反應供給相應甲硫基縮酮(Nicolaou等人，2011及Evans等人，1977)，該甲硫基縮酮在暴露於TMSCN及SnCl4後經歷立體選擇性氰化(Reetz及Starke,1984)，從而得到腈31及4-epi-31(約9：1dr，對於兩個步驟53%產率)。自腈31去除TBS基團(TBAF,NH4F)(Fürstner及Weintritt,1998)，得到碳水化合物受體9(95%產率)，其在AgClO4及SnCl2存在下順利地繼續進行與碳水化合物供體10之偶合 (Nicolaou等人，2011及Badalassi等人，1997)，從而以85%產率立體選擇性地得到期望α-醣苷32。最後，32內腈基團之DIBAL-H還原以87%產率產生目標醛7。
經由碘咔啉6之鋰-衍生物(利用t-BuLi在-78℃下生成)繼續進行碘咔啉6及二醣醛7之偶合且產生醇33(86%產率，約1：1dr，無關緊要)，如方案3中所顯示。利用於EtOH中之NaOH處理咔啉胺基甲酸酯33產生相應游離胺，該胺利用DMP進行氧化經兩個步驟以68%產率得到酮34。自後一化合物光解裂解(Nicolaou等人，1993)鄰硝基苄基醚部分，隨後利用DDQ(去除萘基)及Cl3CCN-NaH(形成三氯乙醯亞胺酯)依序處理，使得立體選擇性地形成期望之三氯乙醯亞胺酯3(53%總體產率，僅β-變旋異構物)。
方案3：使碘咔啉6及醛7偶合並將產物製成三氯乙醯亞胺酯3.試劑及條件：a)6(3.0當量),t-BuLi(6.0當量),THF,-78℃,30min；然後7,-78℃至-35℃,40min,86%(約1：1dr)，基於7；b)NaOH(3.0當量), EtOH,0至25℃,2.5h；c)DMP(1.1當量),CHCl3,0至35℃,10min，對於兩個步驟68%；d)hν,THF：H2O(10：1),4.5h；e)DDQ(2.5當量),CH2Cl2：H2O(10：1),30℃,1.5h；f)NaH(2.0當量),Cl3CCN：CH2Cl2(1：2),25℃,5min，對於三個步驟53%。DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
在組裝兩種高級中間體三氯乙醯亞胺酯3及羥基烯二炔4後，下一個目標變成其偶合及將所得產物製成西西季米欣A(1)。方案4繪示如何實現此具有挑戰性之任務。實際上，在相當多之實驗後，兩種片段(例如3及4)藉助BF3‧Et2O之作用接合，選擇性地得到β-醣苷2(26%產率)。注意，證實相應萘基醚三氯乙醯亞胺酯對醣苷化具有抗性，假定係由嚴重立體阻礙引起的，亦假定該效應負責在3與4之間觀察到之相當低之反應產率。藉助利用於MeOH中之KOH(乙酸酯裂解)及N-甲基二硫酞醯亞胺(PhthNSSMe(Harpp及Ash,1971),50%總體產率)依序處理經由硫醇衍生物35，將烯二炔硫代乙酸酯2轉變為西西季米欣A之經保護形式前體36。利用HF‧py將36去矽化供給高級中間體37(80%產率)，藉由暴露於Pd(PPh3)4觸媒自該中間體去除Alloc保護基團，產生西西季米欣A倒數第二種前體縮酮38(91%產率)。最後，自前體38裂解縮酮部分，以73%產率得到目標天然產物西西季米欣A(1)。合成1之物理數據與針對天然物質報導之彼等相匹配(Oku等人，J.Am.Chem.Soc.,125：2044-2045,2003)。
方案4：片段3及4之偶合及西西季米欣A(1)之總合成。試劑及條件：a)BF3‧OEt2(3.5當量),4Å MS,CH2Cl2,-78℃至-40℃,1h,26%基於3；b)KOH(10.0當量),MeOH,-5℃,1.5h；然後AcOH(10.0當量)；c)PhthNSSMe(6.0當量),CH2Cl2,0℃,15min，對於兩個步驟50%；d)HF‧py：THF(1：20),0至25℃,4h,80%；e)Pd(PPh3)4(0.5當量)，嗎啉(15當量),THF,0℃,45min,91%；f)p-TSA(3.0當量),THF：丙酮：H2O(20：20：1),25℃,48h,73%.p-TSA=對甲苯磺酸。
單糖類似物45(KCN-LL-4)係如方案5中所概述來製備。自改質醣39開始，使用碘甲烷在強鹼(例如NaH)存在下以68%產率甲基化自由 羥基以生成甲基化醣40。利用DIBAL-H還原甲基化醣40以生成醛41。利用 t BuLi使醛41與碘咔啉6反應以77%產率生成偶合產物醇42a及42b(呈非鏡像異構物)。在鹼後處理後，利用戴斯-馬丁過碘烷氧化非鏡像異構物混合物42a及42b以63%產率生成酮43。在四個步驟中使醛43與烯二炔單元4偶合，且對醣上之一些羥基實施去保護，以10%產率生成烯二炔硫代乙酸酯44。在三個步驟中使烯二炔硫代乙酸酯44與經活化二甲基二硫反應並利用氟化物及酸使其經受去保護，以42%產率生成單糖西西季米欣類似物45(KCN-LL-4)。
方案5：單糖衍生物KCN-LL-4(45)之合成
自酮34開始，對低碳醣中之二級胺實施去保護且然後使用乙酸酐進行乙醯基化以78%產率生成N-乙醯基衍生物46。在去保護後，經四個步驟使烯二炔組份4與N-乙醯基衍生物46偶合，以7.4%產率生成烯二炔硫代乙酸酯47，在鹼性條件下將其轉化為相應三硫化物類似物 48，隨後使用氟化物及酸實施去保護。
方案6：西西季米欣A類似物KCN-LL-3(48)之合成
利用羰基49開始，藉由TMSSMe及TMS三氟甲磺酸酯之反應以94%產率將羰基轉化為二甲硫基化合物50。使二甲硫基化合物50與TMS氰化物在氯化錫(IV)存在下反應以獲得氰基化合物51。使用三丁基錫氫化物在自由基起始劑AIBN存在下使此化合物反應以99%產率及1.4：1非鏡像異構物比率獲得經還原氰基化合物52。在四個步驟中且以63%產率自氰基化合物17製備變旋異構氰基化合物53。利用LiOH以71%產率去除化合物53中之特戊醯基保護基團以獲得羥基54。藉由與氯化錫(II)及過氯酸銀偶合以95%產率使醣10偶合至羥基54以生成二醣55。利用DIBAL-H還原55之氰基以85%產率獲得醛56。使碘咔啉6與二醣56在第三丁基鋰存在下偶合以獲得非鏡像異構物醇57a及57b。對咔啉實施去保護隨後氧化醇生成羰基58，經兩個步驟之產率為70%。在去保護及活化後，在三個步驟中且以15%產率使烯二炔單元4偶合至羰基58以生成烯二炔硫代乙酸酯59。在去除乙醯基後，生成甲基三硫化醚60。在使用氟化物、然後鈀(0)及最後酸對甲基三硫醚60 實施去保護後，生成西西季米欣類似物61(KCN-LL-5)。
方案7：西西季米欣A類似物KCN-LL-5(61)之合成
實例2-一般方法及材料
除非另有說明，否則所有反應皆在無水條件下在氬氣氛下利用無水溶劑實施。無水乙腈(MeCN)、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷 (CH2Cl2)、四氫呋喃(THF)及甲苯係藉由使市售預乾燥之無氧調配物通過經活化氧化鋁管柱獲得。無水苯、丙酮、氯仿(CHCl3)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)及硝基甲烷(MeNO2)係購自商業供應商且在氬下儲存。除非另有說明，否則產率係指在層析上及在光譜上(1H NMR)均質之材料。除非另有說明，否則試劑係以最高商業品質購得且不經進一步純化即使用。反應係藉由在S-2 0.25mm E上實施之薄層層析(TLC)來監測。默克矽膠板(Merck silica gel plate)(60F-254)使用UV光作為可視化劑及磷鉬酸之乙醇溶液、硫酸鈰之水溶液或過錳酸鉀之鹼水溶液作為顯影劑。使用E.Merck矽膠(60，粒徑0.040-0.063mm)進行急速管柱層析。NMR光譜係在Bruker DRX-600儀器上記錄且係使用殘餘未氘化溶劑(CDCl3,δH=7.26ppm,δC=77.16ppm；C6D6,δH=7.16ppm,δC=128.06ppm；CD3OD,δH=3.31ppm,δC=49.00ppm；)作為內部參考進行校準。使用以下縮寫來指定多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，quint=五重峰，m=多重峰，br=寬峰。紅外(IR)光譜係在Perkin-Elmer 100 FT-IR光譜儀上記錄。高解析質譜(HRMS)係在Agilent ESI-TOF(飛行時間)質譜儀上使用MALDI(基質輔助之雷射脫附離子化)或ESI(電噴霧離子化)記錄。旋光度係在POLARTRONIC M100旋光計上在589nm下記錄且係以10-1(deg cm2 g-1)之單位來報告。
實例3-化合物表徵
苯甲酸酯11：在25℃下向醛肟5(18.5g,45.2mmol,1.0當量)於苯(1800mL)中之攪拌溶液中添加t-BuOCl(14.8g,15.4mL,136mmol,3.0當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min，之後利用飽和 NaHCO3水溶液(500mL)及Na2S2O3(100mL)將其淬滅並利用CH2Cl2(3×500mL)萃取。使用鹽水(300mL)洗滌合併之有機層並經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發溶劑後，藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：3→1：1)純化殘餘物，以得到無色油狀苯甲酸酯11(14,9g,36.6mmol,81%)。11：R f =0.42(矽膠，EtOAc：己烷=1：1)；[α]20 D=-26.2(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2894,1720,1451,1314,1273,1196,1177,1110,1071,1036,858,713cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.01(d,J=7.2Hz,2 H),7.58(t,J=7.4Hz,1 H),7.45(t,J=7.8Hz,2 H),5.48(ddd,J=12.1,9.5,4.7Hz,1 H),4.88(d,J=7.2Hz,1 H),4.69(dd,J=10.9,8.7Hz,1 H),4.68(d,J=7.2Hz,1 H),4.35(dd,J=10.8,8.6Hz,1 H),4.23(td,J=7.2,5.2Hz,1 H),4.14(ddd,J=7.6,6.5,5.1Hz,1 H),4.06(q,J=6.9Hz,1 H),3.95(q,J=7.1Hz,1 H),3.85(t,J=9.7Hz,1 H),3.72-3.68(m,1 H),3.64(q,J=10.1Hz,1 H),3.54-3.51(m,1 H),3.50-3.45(m,2 H),3.35(s,3 H),2.44(dd,J=13.2,4.7Hz,1 H),2.11(dd,J=13.2,12.1Hz,1 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=165.4,155.2,133.5,129.8,129.8,128.7,102.6,96.1,81.3,74.2,73.1,71.6,67.8,66.1,64.9,59.2,51.7,39.3ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C20H25NO8Na+計算之[M+Na]+430.1472，實驗值430.1459。
酮12：酮12係如先前所闡述自苯甲酸酯11來製備(Smith等人，1993)。物理及光譜數據與所報導之彼等一致(Smith等人，1993)。
TIPS-烯二炔13：TIPS-烯二炔13係如先前所闡述來製備(Lu等人，1995)。物理及光譜數據與所報導之彼等一致(Lu等人，1995)。
烯二炔14：在-78℃下向烯二炔13(11.5g,49.5mmol,3.0當量)於THF(150mL)中之攪拌溶液中依序添加LaCl3‧2LiCl(138mL,0.6M於THF中，82.5mmol,5.0當量)及LiHMDS(46.2mL,1.0M於THF中，46.2mmol,2.8當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min。在-78℃下將酮12(4.99g,16.5mmol,1.0當量)於THF(50mL)中之溶液逐滴添加至上述反應混合物中。30min後，在-78℃下，添加Ac2O(16.8g,15.6mL,165mmol,10.0當量)，去除冷卻浴，並使反應混合物升溫至25℃並在此溫度下攪拌2h。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)將其淬滅並利用EtOAc(3×200mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：4→1：1)純化粗製產物，以得到無色油狀烯二炔14(8.58g,14.9mmol,90%)。14：R f =0.38(矽膠，EtOAc：己烷=1：1.5)；[α]20 D=-4.5(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2943,2892,2866,1751,1463,1365,1238,1213,1118,1092,1038,1011,882,678cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=5.88(d,J=11.2Hz,1 H),5.81(d,J=11.2Hz,1 H),5.13(d,J=7.4Hz,1 H),4.80(d,J=7.4Hz,1 H),4.65(dd,J=10.7,8.5Hz,1 H),4.29(dd,J=10.4,8.6Hz,1 H),4.16-4.12(m,1 H),4.06-4.02(m,1 H),3.97-3.91(m,3 H),3.80-3.75(m,2 H),3.61-3.57(m,1 H),3.53(t,J=4.6Hz,2 H),3.41(d,J=15.5Hz,1 H),3.37(s,3 H),2.18(d,J=15.5Hz,1 H),2.09(s,3 H),1.09(s,21 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=169.6,155.0,120.8,118.3,103.4,102.0,100.5,97.1,93.3,84.2,84.2,75.6,73.5,71.7,68.1,65.3, 65.2,59.3,50.2,41.2,22.0,18.8,18.8,11.4ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C30H45NO8SiNa+計算之[M+Na]+ 598.2807，實驗值598.2789。
酮-異噁唑15：在0℃下向烯二炔MEM-醚14(7.94g,13.8mmol,1.0當量)於MeCN(200mL)中之攪拌溶液中添加NaI(4.14g,27.6mmol,2.0當量)及TMSCl(6.00g,7.01mL,55.2mmol,4.0當量)。使所得混合物升溫至25℃並在此溫度下攪拌30min，之後使其冷卻至0℃並用MeOH(10mL)淬滅。添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)並利用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。使用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層並經無水Na2SO4乾燥。在過濾及蒸發溶劑後，如此獲得之粗製醇不經進一步純化即用於下一步驟中。在-78℃下向(COCl)2(7.01g,4.74mL,55.2mmol,4.0當量)於CH2Cl2(100mL)中之攪拌溶液中添加DMSO(8.59g,7.81mL,110mmol,8.0當量)於CH2Cl2(20mL)中之溶液。將該溶液在此溫度下攪拌30min，且然後逐滴添加於CH2Cl2(30mL)中之上述粗製醇。將反應混合物在-78℃下攪拌30min且然後添加Et3N(14.0g,19.2mL,138mmol,10.0當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min且然後使其升溫至25℃並再攪拌1h。利用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅反應混合物。在利用EtOAc(3×100mL)萃取後，利用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：10→1：4)純化殘餘物，以得到無色油狀酮-異噁唑15(5.68g,11.7mmol,對於兩個步驟85%)。15：R f =0.44(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+64.3(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2943,2894,2865,1744, 1721,1581,1465,1368,1229,1168,1122,1060,997,949,881,678cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.01(s,1 H),5.93(d,J=11.1Hz,1 H),5.84(d,J=11.1Hz,1 H),4.35(td,J=7.0,5.5Hz,1 H),4.24(t,J=6.5Hz,2 H),4.10(q,J=7.1Hz,1 H),3.51(d,J=13.8Hz,1 H),2.67(d,J=13.8Hz,1 H),2.11(s,3 H),1.10(s,21 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=181.1,169.5,162.1,161.6,122.1,118.4,115.8,103.3,101.2,100.7,89.8,87.6,77.1,65.5,65.4,43.7,21.3,18.8,11.3ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C26H33NO6SiNa+計算之[M+Na]+ 506.1969，實驗值506.1967。
E-α,β-不飽和甲基酯16：在-78℃下向(MeO)2P(O)CH2CO2Me(4.26g,3.79mL,23.4mmol,2.0當量)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS(17.6mL,1.0M於THF中，17.6mmol,1.5當量)。在此溫度下逐滴添加酮-異噁唑15(5.68g,11.7mmol,1.0當量)於THF(30mL)中之溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌30min且然後使其升溫至25℃並在此溫度下攪拌1h。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅所得混合物。在利用EtOAc(3×100mL)萃取後，利用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：30→1：5)純化殘餘物，以得到無色油狀E-α,β-不飽和甲基酯16(6.04g,11.2mmol,96%)。16：R f =0.48(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+40.7(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2945,2894,2865,1758,1721,1644,1465,1365,1228,1206,1183,1056,1010,948,882,678,661cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz) δ=9.59(s,1 H),6.84(s,1 H),5.97(d,J=11.1Hz,1 H),5.94(d,J=11.1Hz,1 H),4.35-4.28(m,2 H),4.16-4.07(m,2 H),3.76(s,3 H),3.45(d,J=15.0Hz,1 H),2.59(d,J=15.0Hz,1 H),1.93(s,3 H),1.06(s,21 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=169.1,166.3,161.9,160.5,138.5,121.5,119.6,118.4,111.6,103.3,100.8,100.5,91.4,87.8,76.7,65.6,65.1,51.9,44.4,21.9,18.8,11.3ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C29H37NO7SiNa+計算之[M+Na]+ 562.2232，實驗值562.2211。
末端乙炔17：在0℃下向甲基酯16(5.45g,10.1mmol,1.0當量)於THF(50mL)及MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(1.40g,10.1mmol,1.0當量)。使該混合物升溫至25℃並在此溫度下攪拌3h。用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅所得混合物並利用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並將如此獲得之殘餘物溶解於THF(50mL)中。在0℃下將TBAF(10.1mL,1.0M於THF中，10.1mmol,1.0當量)逐滴添加至攪拌溶液中。在此溫度下將反應混合物攪拌10min，之後利用飽和NaHCO3水溶液(100mL)將其淬滅並利用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並將如此獲得之殘餘物溶解於CH2Cl2(50mL)中。在0℃下向此攪拌溶液中依序添加2,6-二甲吡啶(2.16g,2.34mL,20.2mmol,2.0當量)及TESOTf(4.02g,3.44mL,15.2mmol,1.5當量)。使所得混合物升溫至25℃並在此溫度下攪拌2h。利用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅反應混合物並利用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用鹽水 (50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：20→1：5)純化殘餘物，以得到無色固體狀末端乙炔17(4.31g,9.46mmol，對於三個步驟94%)。17：R f =0.31(矽膠，EtOAc：己烷=1：10)；[α]20 D=-5,8(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3299,2955,2877,1720,1645,1471,1199,1119,1057,1009,747cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.50(s,1 H),6.70(s,1 H),5.90(dd,J=11.0,0.6Hz,1 H),5.84(dd,J=11.0,2.3Hz,1 H),4.38-4.31(m,2 H),4.18-4.11(m,2 H),3.76(s,3 H),3.28(dd,J=2.3,0.7Hz,1 H),2.72(d,J=14.2Hz,1 H),2.62(d,J=14.2Hz,1 H),0.92(t,J=7.9Hz,9 H),0.70(q,J=7.9Hz,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=166.8,161.4,161.1,144.0,120.4,120.2,114.9,112.3,100.9,96.0,85.6,85.5,80.4,72.0,65.1,64.9,51.8,50.0,7.0,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C24H30NO6Si+計算之[M+H]+ 456.1837，實驗值456.1829。
游離胺17a-SI：向異噁唑17(105mg,0.230mmol,1.0當量)於EtOH(3.5mL)及H2O(3.5mL)中之攪拌溶液中添加NH4Cl(615mg,11.5mmol,50當量)及Fe(128mg,2.30mmol,10.0當量)。在60℃下攪拌所得懸浮液並每兩小時添加Fe(63.7mg,1.15mmol,5.0當量)(總共3個部分)。將反應混合物再攪拌2h且然後藉助矽藻土®(Celite®)過濾並用EtOH(3×10mL)洗滌殘餘物。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：5→1：1)純化殘餘物，以得到無色油狀游離胺17a-SI(87.3mg,0.191mmol,83%)。17a-SI：R f =0.41(矽膠， EtOAc：己烷=1：1)；[α]20 D=-32.2(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3397,3275,2954,2910,2876,1704,1644,1599,1498,1434,1371,1218,1164,1077,1003,745cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.23(s,1 H),6.30(s,1 H),5.90(dd,J=11.0,0.5Hz,1 H),5.83(dd,J=10.9,2.3Hz,1 H),4.09-4.04(m,4 H),3.69(s,3 H),3.34(dd,J=2.2,0.5Hz,1 H),2.51(d,J=14.0Hz,1 H),2.37(d,J=14.0Hz,1 H),0.95(t,J=7.9Hz,9 H),0.71(q,J=7.8Hz,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=190.3,167.9,158.2,153.1,120.6,119.9,110.0,103.5,102.8,98.2,85.5,83.5,80.6,70.7,65.6,65.6,51.4,49.7,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C24H31NO6SiNa+計算之[M+Na]+ 480.1813，實驗值480.1808。
N-酞內酯醛18：在0℃下向游離胺17a-SI(4.51g,9.86mmol,1.0當量)於MeNO2(200mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(3.12g,3.19mL,39.4mmol,4.0當量)及鄰苯二甲醯氯(3.00g,2.13mL,14.8mmol,1.5當量)。在此溫度下攪拌30min後，用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅所得混合物並利用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並將殘餘物溶解於CH2Cl2(50mL)中。將矽膠(20g)添加至此溶液中並將所得懸浮液在25℃下攪拌2h，之後將其濃縮至乾燥並用於EtOAc中之15% MeOH(100mL)洗滌。將濾液溶解於Ac2O(30mL)中並在25℃下攪拌1h。在減壓下去除過量Ac2O並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：5→1：1)純化殘餘物，以得到無色油狀N-酞內酯醛18(4.70g,7.99 mmol,81%)。18：R f =0.36(矽膠，EtOAc：己烷=1：1.5)；[α]20 D=-3.8(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2955,2877,1731,1367,1273,1215,1181,1144,1107,1001,951,882,716cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.40(s,1 H),7.95-7.89(m,2 H),7.78-7.75(m,2 H),6.65(s,1 H),6.08(d,J=11.0Hz,1 H),5.88(dd,J=11.0,2.4Hz,1 H),3.96-3.91(m,2 H),3.85-3.76(m,2 H),3.69(s,3 H),3.32(dd,J=2.4,1.0Hz,1 H),2.61(d,J=13.7Hz,1 H),2.51(d,J=13.7Hz,1 H),1.00(t,J=7.9Hz,9 H),0.85-0.75(m,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=185.4,166.5,166.5,166.4,148.2,137.7,137.0,134.5,134.4,132.3,132.2,124.2,124.0,120.8,119.7,118.0,105.5,95.6,85.5,85.3,80.8,71.2,65.9,65.9,52.1,51.1,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C32H33NO8SiNa+計算之[M+Na]+ 610.1868，實驗值610.1860。
內酯19：在-78℃下向N-酞內酯醛18(2.17g,3.69mmol,1.0當量)於THF(150mL)中之攪拌溶液中添加LaCl3‧2LiCl(18.5mL,0.6M於THF中，11.1mmol,3.0當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min，之後逐滴添加LiHMDS(7.38mL,1.0M於THF中，7.38mmol,2.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌1h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(100mL)將其淬滅。在利用EtOAc(3×100mL)萃取後，利用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：5→1：1)純化殘餘物，以得到無色油狀內酯19(1.74g,3.13mmol,85%)。19：R f =0.42(矽膠， EtOAc：己烷=1：1)；[α]20 D=-364.8(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2957,2877,1789,1732,1467,1368,1273,1240,1181,1114,1018,1004,951,880,840,753,718cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=7.97-7.91(m,2 H),7.82-7.79(m,2 H),6.27(s,1 H),6.07(d,J=9.7Hz,1 H),5.91(dd,J=9.7,1.7Hz,1 H),5.74(d,J=1.7Hz,1 H),3.97-3.87(m,3 H),3.58(q,J=7.2Hz,1 H),2.55(d,J=13.5Hz,1 H),2.50(d,J=13.5Hz,1 H),1.02(t,J=7.9Hz,9 H),0.84-0.72(m,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=166.5,165.9,161.8,153.2,134.9,134.9,134.8,131.9,131.8,126.0,125.6,124.3,124.3,123.3,111.9,105.9,99.0,95.1,91.8,91.0,69.7,68.1,65.8,65.6,46.6,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C31H29NO7SiNa+計算之[M+Na]+ 578.1606，實驗值578.1590。
胺基甲酸甲酯20：在25℃下向內酯19(2.25g,4.05mmol,1.0當量)於苯(150mL)中之攪拌溶液中添加MeNHNH2(1.87g,2.14mL,40.5mmol,10.0當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min。在真空下去除溶劑及過量MeNHNH2並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：2→2：1)純化殘餘物，以得到相應游離胺。在0℃下向如此獲得之游離胺於CH2Cl2(200mL)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(4.81g,4.92mL,60.8mmol,15當量)及三光氣(3.62g,12.2mmol,3.0當量)。將反應混合物於此溫度下攪拌1h且然後用MeOH(25mL)處理。將所得混合物在此溫度下再攪拌1h且然後用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。在利用CH2Cl2(3×100mL)萃取後，利用鹽水(50mL)洗滌合併之有機 層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：3→1：1)純化殘餘物，以得到無色油狀胺基甲酸甲酯20(1.59g,3.28mmol，對於兩個步驟81%)。20：R f =0.36(矽膠，EtOAc：己烷=1：1)；[α]20 D=-632.3(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3290,2957,2911,2877,1722,1670,1505,1459,1325,1298,1250,1226,1181,1112,1090,1017,1003,835,746,739cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=6.18(s,1 H),6.11(br s,1 H),5.92(d,J=9.6Hz,1 H),5.89(br s,1 H),5.83(dd,J=9.5,1.7Hz,1 H),4.20(ddd,J=7.5,5.9,4.0Hz,1 H),4.10(ddd,J=7.6,5.8,3.9Hz,1 H),4.01-3.93(m,2 H),3.76(s,3 H),2.46(d,J=13.6Hz,1 H),2.27(d,J=13.6Hz,1 H),1.00(t,J=7.9Hz,9 H),0.82-0.69(m,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=162.7,154.6,154.2,128.2,124.8,123.6,111.0,105.0,99.4,96.5,90.9,88.1,69.4,68.9,66.1,65.5,53.5,45.6,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C25H29NO7SiNa+計算之[M+Na]+ 506.1606，實驗值506.1598。
二醇21：在25℃下向胺基甲酸甲酯20(202mg,0.418mmol,1.0當量)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液中添加CeCl3‧7H2O(466mg,1.25mmol,3.0當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min，之後使其冷卻至0℃。在此溫度下添加NaBH4(31.6mg,0.836mmol,2.0當量)並使所得混合物升溫至25℃並再攪拌2h，之後用EtOAc(50mL)及H2O(50mL)將其稀釋。分離有機層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去 除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：1→3：1)純化殘餘物，以得到無色油狀二醇21(188mg,0.385mmol,92%)。21：R f =0.52(矽膠，EtOAc)；[α]20 D=-311.4(c=0.5,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3357,2952,2911,2876,1714,1626,1497,1470,1372,1318,1235,1192,1164,1151,1086,1018,823,739cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=6.17(t,J=6.4Hz,1 H),5.95(d,J=9.4Hz,1 H),5.85(dd,J=9.4,1.6Hz,1 H),5.61(d,J=0.8Hz,1 H),4.27(d,J=6.3Hz,2 H),4.10-4.07(m,1 H),3.97-3.94(m,1 H),3.91-3.87(m,1 H),3.84-3.80(m,1 H),3.69(s,3 H),2.52(d,J=13.2Hz,1 H),2.09(d,J=13.2Hz,1 H),1.03(t,J=7.9Hz,9 H),0.83-0.74(m,6 H)ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ=137.8,128.5,125.1,123.9,106.9,102.8,86.4,86.1,72.8,66.7,66.3,63.9,62.4,54.2,53.1,49.6,7.4,7.2ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C25H33NO7SiNa+計算之[M+Na]+ 510.1919，實驗值510.1924。
硫代乙酸酯21a-SI：在25℃下將二醇21(188mg,0.385mmol,1.0當量)於TMSCN(1.0mL)中之溶液攪拌30min。在減壓下去除過量TMSCN並將殘餘物溶解於THF(10mL)中。在0℃下將AcOH之溶液(1.93mL,1.0M於H2O中，1.93mmol,5.0當量)添加至上述反應混合物中。在此溫度下攪拌30min(去除一級TMS基團)，用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅所得混合物並利用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並過濾。在真空下去除溶劑且所得一級醇不經進一步純化即用於下一步驟中。在0℃下 向PPh3(506mg,1.93mmol,5.0當量)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(336mg,303μL,1.93mmol,5.0當量)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min，之後在0℃下依序添加AcSH(147mg,136μL,1.93mmol,5.0當量)及於THF(2.0mL)中之如此獲得之一級醇。在此溫度下攪拌5min後，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅所得混合物並利用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：5→1：2)純化如此獲得之殘餘物，以得到無色油狀TMS保護之二級醇21a-SI(229mg,0.370mmol，對於三個步驟96%)。21a-SI：R f =0.58(矽膠，EtOAc：己烷=1：1.5)；[α]20 D=-206.0(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3355,2955,2877,1737,1689,1493,1252,1224,1191,1166,1152,1114,1084,1014,870,845,741cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=6.01(dd,J=9.2,6.4Hz,1 H),5.86(d,J=9.3Hz,1 H),5.79(br s,1 H),5.77(dd,J=9.4,1.5Hz,1 H),4.09-4.06(m,1 H),3.99-3.85(m,4 H),3.78(dd,J=13.9,9.3Hz,1 H),3.73(s,3 H),2.47(d,J=13.3Hz,1 H),2.31(s,3 H),2.06(d,J=13.3Hz,1 H),0.97(t,J=7.9Hz,9 H),0.72(q,J=7.8Hz,6 H),0.23(s,9 H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ=195.9,137.4,129.0,124.3,124.2,123.0,105.9,102.1,101.9,100.1,85.6,84.5,71.7,65.6,65.3,64.0,53.1,52.8,30.7,30.5,7.2,6.4,0.4ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C30H43NO7SSi2Na+[M+Na]+計算之640.2191，實驗值640.2183。
硫代乙酸酯4：在0℃下向TMS保護之硫代乙酸酯21a-SI(229mg, 0.370mmol,1.0當量)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加HF‧py(0.5mL，於吡啶中之30% HF)。將所得混合物在此溫度下攪拌30min且然後用飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅。在利用EtOAc(3×20mL)萃取後，利用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥並過濾。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：3→1：1)純化殘餘物，以得到無色油狀硫代乙酸酯4(200mg,0.366mmol,99%)。4：R f =0.46(矽膠，EtOAc：己烷=1：1)；[α]20 D=-394.7(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3386,2955,2911,2876,1723,1685,1498,1458,1414,1353,1319,1297,1259,1233,1192,1164,1151,1111,1008,963,976,950,743cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=6.43(br s,1 H),6.13(t,J=8.4Hz,1 H),5.85(d,J=9.5Hz,1 H),5.82(dd,J=9.4,1.3Hz,1 H),5.69(d,J=6.4Hz,1 H),4.00-3.90(m,6 H),3.75(s,3 H),3.69(br s,1 H),2.49(d,J=13.9Hz,1 H),2.31(s,3 H),2.17(d,J=13.9Hz,1 H),0.98(t,J=7.9Hz,9 H),0.78-0.68(m,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=196.3,155.2,138.8,132.0,130.3,124.0,123.7,123.4,105.1,103.6,100.5,86.6,85.4,70.3,65.6,65.3,63.9,53.4,51.2,30.5,30.0,7.2,6.3ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C27H35NO7SSiNa+計算之[M+Na]+ 568.1796，實驗值568.1776。
第三丁基二甲基矽基醚23：在0℃下向6-羥基-β-咔啉22(Schott等人，2006)(5.30g,20.0mmol,1.0當量)於DMF(45mL)中之攪拌溶液中緩慢添加Et3N(6.07g,8.36mL,60.0mmol,3.0當量)，隨後在相同溫度下緩慢添加TBSOTf(4.67g,3.80mL,21.0mmol,1.05當量)。將反應混合物在0℃下再攪拌30min之後，利用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)將其淬滅。利用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物併合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：2→100% EtOAc)純化殘餘物，從而得到淺黃色固體狀TBS-醚23(5.77g,19.3mmol,97%)，其係自CH2Cl2結晶。23：R f=0.16(矽膠，EtOAc)；m.p.=166-167℃(CH2Cl2)；FT-IR(純淨)νmax=3132,3051,2955,2929,2885,2857,2741,1603,1578,1560,1493,1463,1440,1306,1272,1259,1197,1162,1035,941,885,838,813,780cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.88(s,1 H),8.43(d,J=5.2Hz,1 H),8.30(br s,1 H),7.90(d,J=5.2Hz,1 H),7.54(d,J=2.3Hz,1 H),7.37(d,J=8.7Hz,1 H),7.11(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H),1.04(s,9 H),0.24(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=149.7,139.1,136.8,135.8,134.0,128.9,122.6,122.4,114.8,112.1,111.6,25.9,18.4,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C17H23N2OSi+計算之[M+H]+ 299.1574，實驗值299.1566。
N-甲氧基基羰基-β-咔啉24：在0℃下向第三丁基二甲基矽基醚23(5.04g,16.9mmol,1.0當量)於THF(60mL)中之攪拌溶液中添加KHMDS(17.7mL,1.0M於甲苯中，17.7mmol,1.05當量)。將反應混合物在此溫度下攪拌30min，之後在此溫度下添加ClCO2Me(1.76g,1.45mL,18.6mmol,1.1當量)。所得混合物在0℃下攪拌30min且然後用飽和NaHCO3水溶液(30mL)淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：4→1：1)純化所得殘餘物，從而得到黃色固體狀N-甲氧基基羰基-β-咔啉24(5.88g,16.5 mmol,98%)。24：R f=0.41(矽膠，EtOAc：己烷=1：1)；m.p.=64-66℃(EtOAc)；FT-IR(純淨)νmax=3040,2955,2930,2886,2857,1734,1595,1567,1484,1468,1441,1427,1355,1318,1290,1247,1197,1162,1062,1031,937,895,832,780cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.50(br s,1 H),8.56(d,J=5.1Hz,1 H),8.18(br s,1 H),7.77(dd,J=5.1,1.1Hz,1 H),7.40(d,J=2.4Hz,1 H),7.11(dd,J=9.0,2.5Hz,1 H),4.14(s,3 H),1.02(s,9 H),0.24(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=152.4,152.3,143.2,138.5,135.1,133.7,132.0,125.1,122.9,117.3,114.1,111.3,54.0,25.8,18.4,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C19H25N2O3Si+計算之[M+H]+ 357.1629，實驗值357.1630。
碘咔啉6：在-78℃下向β-咔啉24(494mg,1.39mmol,1.0當量)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加剛剛製備之TMPMgCl‧LiCl(5.60mL,1.0M於THF中，5.60mmol,4.0當量)(Krasovskiy，等人，2006b)。使所得紅色溶液升溫至25℃，並攪拌4h。然後使反應混合物冷卻至-78℃，隨後緩慢添加I2溶液(6.95mL,1.0M於THF中，6.95mmol,5.0當量)。經30min使反應混合物升溫至0℃，之後利用飽和水性Na2S2O3(15mL)將其淬滅。添加EtOAc(20mL)並使兩個層分開。利用EtOAc(3×30mL)萃取水層併合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：15→1：10)純化所得殘餘物，從而得到無色油狀碘咔啉6(559mg,1.15mmol,83%)。6：R f=0.51(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；FT-IR(純淨)νmax=3041,2953,2929,2885,2857,1742,1622,1584,1540,1473,1437,1418,1397, 1335,1304,1241,1218,1202,1162,1046,947,894,833,802,780,734cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.32(d,J=5.0Hz,1 H),8.03(d,J=8.9Hz,1 H),7.75(d,J=5.0Hz,1 H),7.37(d,J=2.4Hz,1 H),7.13(dd,J=9.0,2.5Hz,1 H),4.10(s,3 H),1.02(s,9 H),0.23(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=152.8,151.3,143.7,139.0,135.4,134.7,124.3,123.7,116.4,113.7,111.3,105.1,54.1,25.8,18.4,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C19H24IN2O3Si+計算之[M+H]+ 483.0595，實驗值483.0585。
苯甲酸酯26：在0℃下向葡萄糖毒醛25(Tanaka等人，2010)(13.5g,50.0mmol,1.0當量)於CH2Cl2(250mL)中之攪拌溶液中依序添加Et3N(5.56g,7.66mL,55.0mmol,1.1當量)及苯甲醯氯(7.38g,6.10mL,52.5mmol,1.05當量)。將混合物在相同溫度下攪拌30min，之後用飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅。分離有機層並使用CH2Cl2(3×100mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：20→1：12)純化所得殘餘物，從而得到白色發泡體狀苯甲酸酯26(18.2g,48.6mmol,97%)。26：R f=0.58(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=-74.6(c=0.2,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3061,2983,2935,2872,1721,1646,1602,1509,1451,1387,1334,1315,1266,1249,1176,1111,1069,1027,1000,952,856,817,748,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.05-7.99(m,2 H),7.79-7.75(m,1 H),7.72(s,1 H),7.71-7.68(m,2 H),7.61-7.55(m,1 H),7.46-7.41(m,4 H),7.39(dd,J=8.4,1.7Hz,1 H),6.47(dd,J=6.2,1.4Hz,1 H),5.40(dd,J=7.5,5.7Hz,1 H),4.96(dd,J=6.2,3.0Hz,1 H),4.83(d,J=12.2Hz,1 H),4.75(d,J= 12.2Hz,1 H),4.28-4.23(m,1 H),4.21(五重峰，J=6.8Hz,1 H),1.39(d,J=6.6Hz,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=165.7,145.1,135.8,133.4,133.3,133.1,130.0,129.9,128.6,128.3,128.0,127.8,126.6,126.1,125.9,125.9,100.0,72.9,72.9,72.3,70.3,16.8ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C24H22O4Na+計算之[M+Na]+ 397.1410，實驗值397.1398。
鄰硝基苄基-β-吡喃醣苷醇27：向苯甲酸酯26(9.45g,25.2mmol,1.0當量)於CH2Cl2(60mL)中之攪拌溶液中依序添加丙酮(11.9g,15.0mL,204mmol,8.0當量)、NaHCO3(53.0g,631mmol,25當量)及H2O(45mL)，隨後緩慢添加過硫酸氫鉀複合鹽®(38.8g,126mmol,5.0當量)。將混合物劇烈攪拌4h直至不存在起始材料(TLC)。利用H2O(100mL)及CH2Cl2(100mL)分配反應混合物。分離有機層，並使用CH2Cl2(3×50mL)萃取水層。合併有機層且在真空下蒸發揮發物。將如此獲得之粗製環氧化物溶解於THF(100mL)中，隨後在攪拌下添加鄰-硝基苄醇(11.6g,75.5mmol,3.0當量)及4Å分子篩(50g)。使所得混合物冷卻至-78℃並攪拌30min，之後在此溫度下緩慢添加ZnCl2溶液(38.0mL,1.0M於THF中，38.0mmol,1.5當量)。經4h使反應混合物升溫至25℃且然後用飽和NaHCO3水溶液(100mL)淬滅。藉助矽藻土®層過濾所得混合物並利用H2O(100mL)及CH2Cl2(100mL)分配。分離有機層並使用CH2Cl2(3×60mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：7→1：3)純化如此獲得之殘餘物，從而得到白色固體狀醇27(7.41g,13.6mmol,54%)。27：R f=0.16(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；m.p.=132-134℃(CH2Cl2)；[α]20 D=-36.4(c=0.5,CHCl3)；FT-IR(純淨) νmax=3498,3059,2982,2924,2857,1722,1602,1578,1523,1450,1340,1314,1266,1171,1113,1080,1068,1037,1026,979,942,901,857,819,790,753,728,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.08(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.98-7.92(m,2 H),7.89-7.84(m,1 H),7.72-7.68(m,1 H),7.67(td,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.64-7.60(m,2 H),7.58-7.53(m,2 H),7.50-7.45(m,1 H),7.43-7.37(m,4 H),7.29-7.26(m,1 H),5.29(d,J=14.6Hz,1 H),5.19-5.08(m,2 H),4.94(d,J=11.9Hz,1 H),4.88(d,J=11.9Hz,1 H),4.53(d,J=7.7Hz,1 H),3.82(dd,J=9.1,7.7Hz,1 H),3.75(t,J=9.2Hz,1 H),3.64(dq,J=9.7,6.2Hz,1 H),2.49(s,1 H),1.26(d,J=6.2Hz,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=165.6,147.5,135.6,134.0,133.9,133.4,133.3,133.0,129.9,129.8,129.3,128.6,128.5,128.3,128.0,127.8,127.0,126.1,126.1,125.9,124.8,102.5,81.3,75.2,75.0,74.7,70.7,68.2,17.6ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C31H29NO8Na+計算之[M+Na]+ 566.1785，實驗值566.1763。
第三丁基二甲基矽基醚28：在0℃下向醇27(1.59g,2.93mmol,1.0當量)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液中添加Et3N(326mg,0.449mL,3.23mmol,1.1當量)及TBSOTf(812mg,0.661mL,3.07mmol,1.05當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30min，之後利用飽和NaHCO3水溶液(20mL)將其淬滅。分離有機層並使用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾，並在真空下濃縮。如此獲得之粗製TBS-醚28不經進一步純化即用於下一步驟中。28： R f=0.56(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=-67.0(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3060,2954,2929,2894,2856,1725,1602,1578,1525,1472, 1462,1451,1387,1340,1264,1168,1112,1093,1068,1042,1026,987,940,902,856,838,817,780,729,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.12(dd,J=8.2,1.2Hz,1 H),7.97(d,J=7.8Hz,1 H),7.86-7.81(m,2 H),7.69-7.66(m,1 H),7.66-7.63(m,1 H),7.63-7.60(m,1 H),7.54(s,1 H),7.50(d,J=8.4Hz,1 H),7.48-7.43(m,2 H),7.41-7.36(m,2 H),7.28(t,J=7.7Hz,2 H),7.22(d,J=8.4Hz,1 H),5.30(d,J=15.3Hz,1 H),5.18-5.11(m,2 H),4.94(d,J=11.4Hz,1 H),4.75(d,J=11.4Hz,1 H),4.55(d,J=7.5Hz,1 H),3.82(t,J=8.1Hz,1 H),3.74(t,J=9.0Hz,1 H),3.67-3.58(m,1 H),1.21(d,J=6.2Hz,3 H),0.90(s,9 H),0.12(s,3 H),0.09(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=165.6,147.0,135.6,134.8,133.8,133.2,133.2,132.9,129.7,129.6,129.3,128.4,128.1,128.0,128.0,127.7,126.6,126.0,125.9,125.7,124.8,103.3,83.4,75.7,75.7,75.5,70.5,68.1,26.1,18.3,17.6,-4.0,-4.0ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C37H43NO8SiNa+計算之[M+Na]+ 680.2650，實驗值680.2626。
二級醇29：在25℃下向粗製TBS-醚苯甲酸酯28(1.95g,2.96mmol,1.0當量)於MeOH(35mL)中之攪拌溶液中添加NaOMe(1.60g,29.6mmol,10.0當量)。將反應混合物在40℃下攪拌24h且然後用飽和NH4Cl水溶液(40mL)淬滅。在真空下濃縮反應混合物並利用CH2Cl2(50mL)及H2O(50mL)分配。分離有機層並使用CH2Cl2(3×50mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。如此獲得之粗製二級醇29不經進一步純化即用於下一步驟中。29：R f=0.36(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=-26.4(c=2.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3469,3057,2953,2928,2895,2855,1613,1578,1525,1472, 1462,1447,1357,1340,1306,1250,1158,1145,1105,1067,1013,938,895,855,837,816,778,754,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.11(dd,J=8.2,1.0Hz,1 H),7.94(d,J=7.8Hz,1 H),7.89-7.82(m,3 H),7.81(s,1 H),7.68-7.62(m,1 H),7.52-7.46(m,3 H),7.44(t,J=7.6Hz,1 H),5.27(d,J=15.4Hz,1 H),5.14(d,J=12.1Hz,1 H),5.10(d,J=15.3Hz,1 H),4.83(d,J=12.1Hz,1 H),4.45(d,J=7.6Hz,1 H),3.69(dd,J=8.9,7.6Hz,1 H),3.37(t,J=8.9Hz,1 H),3.35-3.29(m,1 H),3.29-3.22(m,1 H),1.89(d,J=2.6Hz,1 H),1.25(d,J=6.0Hz,3 H),0.92(s,9 H),0.17(s,3 H),0.10(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=147.1,136.2,134.8,133.7,133.5,133.2,129.3,128.8,128.1,128.0,127.9,126.7,126.5,126.2,125.6,124.8,103.2,86.1,75.8,75.4,75.3,71.8,67.9,26.1,18.3,17.8,-3.9,-4.1ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C30H39NO7SiNa+計算之[M+Na]+ 576.2388，實驗值576.2379。
酮30：在0℃下向粗製二級醇29(1.90g，約2.75mmol,1.0當量)於CH2Cl2(30mL)中之攪拌溶液中添加DMP(1.39g,3.27mmol,1.2當量)。使反應混合物升溫至25℃並攪拌1h，之後在攪拌下依序添加NaHCO3水溶液(10mL)及Na2S2O3(10mL)之飽和溶液。然後分離有機層並利用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。然後藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：15→1：10)純化殘餘物，從而得到白色發泡體狀酮30(1.44g,2.61mmol，自27對於三個步驟89%)。30：R f=0.54(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+30.6(c=1.5,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3058,2952,2929,2887,2856,1741,1614,1578,1525,1471,1462,1446, 1407,1359,1340,1303,1251,1163,1106,1066,1007,894,857,837,817,780,755,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.12(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.89(dd,J=7.9,1.3Hz,1 H),7.86-7.81(m,4 H),7.65(td,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.60(dd,J=8.5,1.7Hz,1 H),7.50-7.43(m,3 H),5.31(d,J=15.3Hz,1 H),5.13(d,J=15.3Hz,1 H),5.05(d,J=10.9Hz,1 H),4.83(d,J=6.8Hz,1 H),4.76(d,J=10.9Hz,1 H),4.10-4.02(m,2 H),3.97(dd,J=8.9,6.8Hz,1 H),1.34(d,J=6.5Hz,3 H),0.86(s,9 H),0.08(s,3 H),0.05(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=203.2,147.0,134.9,134.4,133.9,133.4,133.3,129.1,128.2,128.2,128.1,127.8,127.4,126.6,126.2,126.1,124.9,103.1,84.7,77.2,74.1,73.8,68.0,25.9,18.3,14.5,-4.2,-4.4ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C30H37NO7SiNa+計算之[M+Na]+ 574.2232，實驗值574.2214。
雙-(甲硫基)-縮酮30a-SI：在-20℃下向酮30(3.64g,6.61mmol,1.0當量)於甲苯(60mL)中之攪拌溶液中依序添加TMSSMe(1.98g,2.34mL,16.5mmol,2.5當量)及TMSOTf(2.22g,1.80mL,9.95mmol,1.5當量)，並使反應混合物升溫至0℃。在此溫度下添加飽和NaHCO3水溶液(5.0mL，約5.0mmol)，並將所得混合物在相同溫度下攪拌30min，之後利用飽和NaHCO3水溶液(50mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：20→1：15)純化殘餘物，從而得到淺黃色油狀雙-(甲硫基)-縮酮30a-SI(2.54g,4.03mmol,61%)。30a-SI：R f=0.61(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+38(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3056,2952,2926,2883, 2855,1613,1603,1577,1524,1471,1462,1444,1359,1339,1305,1252,1155,1114,1090,1073,1056,1010,873,857,837,814,779,755,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.10(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.99(d,J=7.8Hz,1 H),7.86-7.79(m,4 H),7.67-7.63(m,1 H),7.59(dd,J=8.4,1.6Hz,1 H),7.50-7.45(m,2 H),7.43(t,J=8.1Hz,1 H),5.27(d,J=15.5Hz,1 H),5.09(d,J=15.5Hz,1 H),5.04(q,J=11.0Hz,2 H),4.46(d,J=7.5Hz,1 H),4.32(dd,J=8.7,7.5Hz,1 H),3.77(q,J=6.4Hz,1 H),3.53(d,J=8.7Hz,1 H),2.35(s,3 H),2.17(s,3 H),1.44(d,J=6.3Hz,3 H),0.87(s,9 H),0.09(s,3 H),0.05(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=147.0,136.2,135.0,133.7,133.3,132.9,129.5,128.1,127.9,127.8,127.8,126.1,126.1,125.8,125.8,124.7,104.2,87.9,77.1,76.6,74.7,67.8,66.0,26.1,18.3,16.4,13.7,12.7,-3.8ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C32H43NO6S2SiNa+計算之[M+Na]+ 652.2193，實驗值652.2189。
腈31及4-epi-31：在0℃下向雙-(甲硫基)-縮酮30a-SI(1.13g,1.79mmol,1.0當量)於CH2Cl2(20mL)中之攪拌溶液中依序添加TMSCN(634mg,0.800mL,6.41mmol,3.5當量)及SnCl4(2.68mL,1.0M於CH2Cl2中，2.68mmol,1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌3h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(20mL)將其淬滅。藉助矽藻土®層過濾反應混合物並利用CH2Cl2(40mL)及H2O(40mL)分配。分離有機層並使用CH2Cl2(3×20mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在 真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：15→1：10)純化殘餘物，從而得到腈31及4-epi-31之混合物(946mg,1.55mmol,87%，約9：1dr)之白色發泡體狀物。31：R f=0.57(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+2.0(c=0.6,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3059,2953,2928,2885,2856,2234,1697,1612,1578,1525,1471,1462,1442,1386,1361,1340,1304,1253,1142,1107,1095,1071,1044,1008,962,938,899,854,838,817,780,755,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.11(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.91(dd,J=7.9,1.3Hz,1 H),7.87-7.82(m,4 H),7.68-7.63(m,1 H),7.57-7.53(m,1 H),7.51-7.47(m,2 H),7.45(t,J=7.6Hz,1 H),5.25(d,J=15.3Hz,1 H),5.09(d,J=15.3Hz,1 H),5.10-5.04(m,2 H),4.47(d,J=7.5Hz,1 H),4.14(dd,J=8.8,7.5Hz,1 H),3.98(q,J=6.2Hz,1 H),3.91(d,J=8.8Hz,1 H),2.43(s,3 H),1.53(d,J=6.2Hz,3 H),0.88(s,9 H),0.12(s,3 H),0.09(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=147.0,134.9,134.4,133.8,133.3,133.2,129.3,128.2,128.2,128.1,127.8,127.1,126.2,126.2(2 C),124.8,117.1,104.2,86.7,76.5,72.9,72.6,68.1,53.0,26.0,18.3,16.8,16.1,-3.9,-4.0ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C32H40N2O6SSiNa+計算之[M+Na]+ 631.2269，實驗值631.2289。4-epi-31：R f=0.54(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+60.5(c=0.4,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3057,2953,2927,2856,2236,1603,1577,1525,1471,1462,1447,1360,1340,1304,1254,1167,1154,1112,1089,1051,1009,894,857,838,816,780,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.11(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.94(dd,J=7.9,1.3Hz,1 H),7.89-7.79(m,4 H),7.68(td,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.53-7.40(m,4 H),5.30-5.08(m,4 H),4.47(d,J=7.6Hz,1 H),3.91(dd,J=9.0,7.6Hz,1 H),3.61-3.48(m,2 H),2.36(s,3 H),1.53 (d,J=6.2Hz,3 H),0.83(s,9 H),0.07(s,3 H),0.01(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=147.0,135.6,134.5,133.9,133.4,132.9,129.4,128.2,128.1,128.0,127.8,126.2,125.9,125.1,124.8,124.7,115.0,103.4,86.6,76.8,74.9,73.9,68.1,54.9,26.0,18.2,16.9,16.1,-4.0,-4.1ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C32H40N2O6SSiNa+計算之[M+Na]+ 631.2269，實驗值631.2265。
二級醇9：在0℃下向腈31(1.21g,1.99mmol,1.0當量)於THF(30mL)中之攪拌溶液中依序添加NH4F(740mg,20.0mmol,10.0當量)及剛剛製備之TBAF溶液(Fürstner及Weintritt,1998)(10.0mL,1.0M於THF中，10.0mmol,5.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1h，之後用EtOAc(30mL)將其稀釋並用飽和NH4Cl水溶液(15mL)淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×30mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：10→1：3)純化如此獲得之殘餘物，從而得到白色發泡體狀二級醇9(934mg,1.89mmol,95%)。9：R f=0.20(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=+18.5(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3496,3057,2990,2927,2869,2235,1691,1613,1577,1524,1441,1362,1340,1272,1174,1124,1091,1043,1013,960,936,895,858,820,790,755,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.06(dd,J=8.1,0.9Hz,1 H),7.88-7.82(m,4 H),7.80(d,J=7.8Hz,1 H),7.64(td,J=7.6,1.0Hz,1 H),7.56(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),7.51-7.47(m,2 H),7.46(t,J=8.0Hz,1 H),5.23(d,J=14.6Hz,1 H),5.10(dd,J=15.2,11.1Hz,2 H),5.07(d,J=14.6Hz,1 H),4.44(d,J=7.7Hz,1 H),4.16-4.10(m,1 H),3.97(q,J=6.2Hz,1 H),3.94(d,J=9.1Hz,1 H),2.47(s,3 H),2.39 (d,J=2.7Hz,1 H),1.56(d,J=6.2Hz,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=147.5,134.8,133.8,133.6,133.4,133.3,129.3,128.6,128.6,128.2,127.9,127.5,126.4,126.4,126.3,124.8,117.0,103.4,85.3,76.1,73.1,72.0,68.3,52.8,16.9,16.1ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C26H26N2O6SNa+計算之[M+Na]+ 517.1404，實驗值517.1400。
二醣腈32：藉由共沸去除苯(3×3mL)乾燥無水AgClO4(920mg,4.44mmol,2.5當量)及SnCl2(844mg,4.45mmol,2.5當量)之混合物。然後將鹽懸浮於THF(10mL)中，並添加粉末狀經活化4Å分子篩(2.0g)。將懸浮液在黑暗中在25℃下攪拌15min且然後冷卻至-78℃。將所得混合物在該溫度下攪拌30min以容許所有水分皆由分子篩吸收。在攪拌下將氟化物10 7(1.08g,3.91mmol,2.2當量)及二級醇9(880mg,1.78mmol,1.0當量)於THF(5mL)中之溶液緩慢添加至此懸浮液中，並將混合物在-78℃下攪拌1h。經12h使反應混合物緩慢升溫至25℃，用Et2O(15mL)稀釋，並藉助矽藻土®過濾。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌所得溶液，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：8→1：4)純化所得殘餘物，以得到白色發泡體狀二醣腈32(1.13g,1.51mmol，基於9之產率85%)。32：R f=0.24(矽膠，EtOAc：己烷=1：4)；[α]20 D=-11.1(c=0.8,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3058,2965,2933,2299,2234,1690,1648,1578,1525,1440,1421,1381,1363,1340,1307,1284,1257,1197,1165,1124,1094,1075,1044,992,961,936,915,858,819,791,755,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.15-8.06(m,1 H),8.02-7.89(m,1 H),7.88-7.79(m,4 H),7.63(t,J=7.6Hz,1 H),7.53-7.46(m,3 H),7.45-7.37(m,1 H),5.91-5.75(m,1 H),5.36-5.25(m,2 H),5.23-5.00(m,4 H),4.96(d,J=10.6Hz,1 H),4.67-3.72(m,10 H),3.18(s,3 H),3.14(m,1 H),2.46(br s,3 H),2.12(d,J=9.9Hz,1 H),1.55(d,J=6.2Hz,3 H),1.40(t,J=10.6Hz,1 H),1.11(br s,3 H),0.91(br s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=155.1,146.6,134.9,134.4,133.8,133.4,133.3,133.3,129.0,128.6,128.1,127.9,127.8,127.3,126.5,126.5,126.1,124.5,117.1,116.8,102.4,99.4,87.0,76.4,75.5,72.8,71.5,68.3,67.7,65.4,60.8,56.6,52.7,47.7,36.2,21.3,20.9,16.8,15.8ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C39H47N3O10SNa+計算之[M+Na]+ 772.2874，實驗值772.2861。
二醣醛7：在-78℃下向二醣腈32(1.04g,1.39mmol,1.0當量)於CH2Cl2(33mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H(4.15mL,1.0M於CH2Cl2中，4.15mmol,3.0當量)。將反應混合物在該溫度下攪拌45min，之後利用酒石酸K/Na水溶液(50mL)及EtOAc(50mL)之混合物將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×20mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：6→1：3)純化所得殘餘物，從而得到白色發泡體狀二醣醛7(908mg,1.21mmol,87%產率)。7：R f=0.33(矽膠，EtOAc：己烷=1：3)；[α]20 D=-32.8(c=0.7,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2967,2936,2844,1692,1648,1613,1577,1525,1439,1364,1340,1307,1282,1257,1197,1146,1124,1100,1060,1033,1017,963,930,909, 858,817,770,754,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.67-9.43(m,1 H),8.08(d,J=6.2Hz,1 H),8.01-7.88(m,1 H),7.86-7.77(m,3 H),7.73(s,1 H),7.59-7.44(m,3 H),7.38(d,J=6.9Hz,2 H),6.00-5.79(m,1 H),5.45-5.02(m,5 H),4.98(d,J=11.0Hz,1 H),4.91(d,J=11.0Hz,1 H),4.68(s,1 H),4.62-3.64(m,9 H),3.32-3.15(m,1 H),3.22(s,3 H),2.28-2.21(m,1 H),2.21(br s,3 H),1.50-1.40(m,1 H),1.44(br s,3 H),1.14(br s,3 H),0.95(br s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=196.6,155.3,146.7,135.5,135.1,133.8,133.4,133.3,133.1,129.1,128.4,128.1,128.0,127.9,126.4,126.3,126.2,125.7,124.5,116.9,102.0,99.3,83.6,75.7,72.6,71.8,71.7,67.9,67.4,66.2,65.5,60.8,56.7,47.5,36.3,21.4,20.9,16.7,12.4ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C39H48N2O11SNa+計算之[M+Na]+ 775.2871，實驗值775.2900。
偶合產物醇33(兩種非鏡像異構物a及b)：在-78℃下向碘咔啉6(602mg,1.25mmol,3.0當量)於THF(10mL)中之攪拌溶液中緩慢添加t-BuLi(1.47mL,1.7M於己烷中，2.50mmol,6.0當量)。將如此獲得之深色溶液在該溫度下再攪拌30min，之後緩慢添加醛7(314mg,0.417mmol,1.0當量)於THF(3.5mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌10min且然後經30min升溫至-35℃，之後在-78℃下利用AcOH(180mg,0.176mL,3.0mmol,7.2當量)將其淬滅。用EtOAc(15mL)稀釋所得混合物並用飽和NaHCO3水溶液(7mL)處理。分離有機層並用EtOAc(3×20mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下 濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：12→1：3)純化所得殘餘物，以得到呈非鏡像異構物之混合物形式之褐色發泡體狀偶合產物醇33(397mg,0.358mmol，基於7之產率86%，約1：1dr，無關緊要)。33a(極性較差)：R f=0.33(矽膠，EtOAc：己烷=1：3)；[α]20 D=-28.3(c=0.6,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3379,3057,2956,2930,2858,1726,1695,1578,1566,1526,1487,1462,1442,1382,1363,1341,1278,1259,1200,1166,1124,1067,970,884,838,825,812,782,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.83(br s,1 H),8.50(d,J=5.1Hz,1 H),8.10(br s,2 H),7.96(d,J=5.1Hz,1 H),7.74(d,J=7.9Hz,1 H),7.64(t,J=7.6Hz,1 H),7.59(d,J=8.3Hz,1 H),7.54(d,J=2.3Hz,1 H),7.51-7.36(m,4 H),7.11(s,1 H),7.06(d,J=8.3Hz,1 H),7.02-6.91(m,2 H),6.81(s,1 H),5.86-5.76(m,1 H),5.38(d,J=15.5Hz,1 H),5.34(s,1 H),5.29(q,J=6.3Hz,1 H),5.26-5.14(m,2 H),5.14-5.04(m,2 H),4.80-3.99(m,9 H),3.78(s,3 H),3.69-3.60(m,1 H),3.28-3.15(m,1 H),3.08(s,3 H),2.44(s,3 H),2.13(dd,J=12.9,4.6Hz,1 H),1.61(d,J=6.3Hz,3 H),1.44-1.37(m,1 H),1.07-1.06(m,12 H),0.89(br s,3 H),0.27(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=157.0,155.2,149.9,146.7,138.9,138.1,136.3,135.7,135.5,133.7,133.3,133.1,132.8,130.5,129.4,128.1,128.0,127.7,127.6,126.2,126.0,125.9,125.7,125.1,124.5,123.0,122.2,116.9,115.6,112.8,111.3,102.4,99.6,85.9,79.2,75.5,74.1,72.7,71.6,67.9,67.5,65.5,62.1,60.8,56.7,55.7,47.5,36.4,25.9,21.3,20.9,18.4,18.0,13.1,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C58H73N4O14SSi+計算之[M+H]+ 1109.4608，實驗值1109.4608。33b(極性較強)：R f=0.28(矽膠，EtOAc：己烷=1：3)；[α]20 D=-4.7(c=0.3,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3374,3055,2956,2929,2857,1727,1695,1579,1566,1526, 1487,1463,1442,1364,1341,1275,1200,1125,1075,964,938,893,858,838,782,750,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.90(br s,1 H),8.49(d,J=5.1Hz,1 H),8.11-8.01(m,2 H),7.90(d,J=5.1Hz,1 H),7.88-7.81(m,2 H),7.81-7.75(m,2 H),7.61(t,J=7.7Hz,1 H),7.51-7.45(m,3 H),7.42-7.34(m,2 H),6.98(br d,J=8.4Hz,1 H),6.89(br s,1 H),6.59(s,1 H),5.83(ddt,J=16.1,10.5,5.3Hz,1 H),5.36(br s,1 H),5.30(d,J=15.6Hz,1 H),5.27-5.16(m,1 H),5.15-4.95(m,4 H),4.85(br d,J=11.7Hz,1 H),4.73-4.04(m,8 H),4.01(q,J=6.2Hz,1 H),3.76(s,3 H),3.24-3.10(m,1 H),3.18(s,3 H),2.61(s,3 H),2.23(br d,J=12.7Hz,1 H),1.42-1.34(m,1 H),1.33(d,J=6.3Hz,3 H),1.10(br s,3 H),1.03(s,9 H),0.90(br s,3 H),0.23(s,3 H),0.22(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=156.4,155.2,149.9,146.6,139.4,138.1,136.7,135.9,135.8,133.7,133.5,133.3,132.9,130.8,129.3,129.0,128.0,127.8,127.6,126.2,125.9,125.6,125.4,124.6,124.4,122.9,122.3,116.8,115.3,112.6,111.2,102.4,99.6,84.7,82.2,78.7,74.7,72.5,71.7,67.9,67.5,65.5,60.8,60.7,56.7,55.6,47.5,36.3,25.9,21.3,20.9,18.4,16.4,15.2,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C58H72N4O14SSiNa+計算之[M+Na]+ 1131.4427，實驗值1131.4410。
酮34：在0℃下向偶合產物醇33(非鏡像異構物a及b之混合物，636mg,0.573mmol,1.0當量)於EtOH(12mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaOH於EtOH中之溶液(3.45mL,0.5M,1.72mmol,3.0當量)。使反 應混合物升溫至25℃並在該溫度下再攪拌2.5h，之後利用飽和NH4Cl水溶液(5mL)將其淬滅。在真空下濃縮所得混合物以去除所有揮發性並利用EtOAc(3×20mL)萃取如此獲得之殘餘物。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於CHCl3(40mL)中並在0℃下將DMP(268mg,0.630mmol,1.1當量)添加至攪拌溶液中。經5min使所得反應混合物升溫至35℃且在該溫度下繼續攪拌另一5min。用飽和水性Na2S2O3(10mL)淬滅混合物並分離有機層。用EtOAc(3×20mL)萃取水層，並將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：4→1：2)純化所得殘餘物，以得到黃色發泡體狀酮34(407mg,0.388mmol,對於兩個步驟68%)。34：R f=0.35(矽膠，EtOAc：己烷=1：3)；[α]20 D=-4.5(c=0.6,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3446,3057,2957,2930,2857,1695,1633,1578,1525,1484,1462,1420,1363,1341,1306,1283,1253,1184,1126,1098,1047,1007,993,955,888,838,812,781,753,729,709cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=10.04(br s,1 H),8.42(d,J=4.9Hz,1 H),8.19-8.06(m,2 H),7.99-7.84(m,1 H),7.64(br s,1 H),7.52-7.29(m,7 H),7.21-7.10(m,3 H),6.99(br s,1 H),6.17(br s,1 H),6.01-5.81(m,1 H),5.64(br s,1 H),5.52-4.91(m,7 H),4.80-3.63(m,8 H),3.45-3.03(m,1 H),3.23(s,3 H),2.64(br s,3 H),2.26(br s,1 H),1.46(br s,1 H),1.23-1.08(m,6 H),1.06(s,9 H),0.94(br s,3 H),0.27(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=197.5,155.2,150.3,146.6,137.2,136.2,136.1,135.6,135.5,134.9,133.8,133.3,132.7,132.5,131.9,129.4,129.0,127.7,127.3,126.0,125.8,125.6,125.4,124.6,124.4,123.3,121.5,119.2,116.8,112.5,111.6,102.9,99.5,88.4,79.1,75.0,74.1,72.3,71.7,68.2,67.5,65.5,60.8,56.8,47.6,36.4,25.9,21.3,20.9,18.4,16.5,14.9,-4.2ppm。 HRMS(ESI-TOF)針對C56H68N4O12SSiNa+計算之[M+Na]+ 1071.4216，實驗值1071.4179。
羥基三氯乙醯亞胺酯3：利用海諾威汞燈(Hanovia mercury lamp)(450W)將鄰硝基苄基醚酮34(200mg,0.191mmol,1.0當量)於THF(200mL)及H2O(20mL)中之溶液輻照4.5h。在真空下濃縮所得變深溶液且然後利用EtOAc(3×10mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，從而得到相應粗製內半縮醛(變旋異構物之約1：1混合物)，其不經進一步純化即用於下一反應。在25℃下向如上文所闡述之如此獲得之粗製內半縮醛於CH2Cl2(10mL)及H2O(1.0mL)中之劇烈攪拌之懸浮液中添加DDQ(108mg,0.477mmol,2.5當量)。將反應混合物在30℃下攪拌1.5h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(6mL)將其淬滅。用EtOAc(3×15mL)萃取所得混合物。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。將如此獲得之粗製羥基內半縮醛溶解於CH2Cl2(5.0mL)及Cl3CCN(2.5mL)中並在25℃下向劇烈攪拌之溶液逐部分添加NaH(9.2mg,0.38mmol,2.0當量)。將反應混合物在該溫度下再攪拌5min，之後藉助矽藻土®之薄層將其過濾。在真空下濃縮濾液並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷：Et3N=50：10：1→50：25：1)純化，從而得到黃色發泡體狀羥基三氯乙醯亞胺酯3(93.0mg,0.101mmol，對於三個步驟53%，僅β-變旋異構物)。3：R f=0.22(矽膠，EtOAc：己烷=1：3)；[α]20 D=-44.8(c=0.3,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3344,2957,2930,2857,1724,1670,1579,1484,1463,1364,1286,1252,1201,1126,1075,1028,999,955,888,838, 809,797,781cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=10.16(br s,1 H),8.66(br s,1 H),8.50(d,J=4.9Hz,1 H),8.13(d,J=5.0Hz,1 H),7.56(d,J=2.3Hz,1 H),7.44(d,J=8.7Hz,1 H),7.17(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),6.60(br s,1 H),6.17-5.85(m,1 H),5.82-5.60(m,1 H),5.60-5.39(m,1 H),5.36(br s,1 H),5.34-5.23(m1 H),5.18(br s,1 H),4.71-4.46(m,2 H),4.37(br s,1 H),4.30-3.31(m,6 H),3.23(s,3 H),2.45(br s,1 H),2.25(br s,3 H),1.42-1.16(m,10 H),1.04(s,9 H),0.24(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=197.8,161.6,150.6,137.6,136.5,136.2,134.6,133.4,132.6,123.8,121.6,119.5,117.3,112.7,111.8,100.6,98.5,95.7,91.8,76.5,72.7,72.5,72.0,71.2,65.9,65.5,60.7,57.1,46.6,35.4,25.9,21.2,21.0,18.4,17.3,15.6,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C40H55Cl3N4O10SSiNa+計算之[M+Na]+ 939.2366，實驗值939.2354。
烯二炔硫代乙酸酯2：藉由共沸去除苯(3×3mL)乾燥剛剛製備之羥基三氯乙醯亞胺酯3(40.0mg,0.0436mmol,1.0當量)及硫代乙酸酯4(38.0mg,0.0696mmol,1.6當量)之混合物，並將其溶解於CH2Cl2(1.0mL)中。將經活化4Å分子篩(120mg)添加至此溶液中。使混合物冷卻至-78℃並攪拌30min，之後在相同溫度下添加BF3‧OEt2(0.152mL,1.0M於CH2Cl2中，0.152mmol,3.5當量)。將紅色溶液在-78℃下攪拌30min，-60℃攪拌30min及最後-40℃攪拌10min，在該溫度下添加飽和NaHCO3水溶液之溶液(1.5mL)以淬滅反應。然後藉助矽藻土®過 濾反應混合物。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc：己烷=1：1)純化所得殘餘物，以得到黃色發泡體狀烯二炔硫代乙酸酯2(14.7mg,0.0113mmol，基於3之產率26%)。2：R f=0.25(矽膠，EtOAc：己烷=2：3)；[α]20 D=-106(c=0.2,MeOH)；FT-IR(純淨)νmax=3275,2956,2926,2875,2856,1735,1685,1676,1629,1581,1484,1460,1312,1284,1273,1253,1231,1195,1115,1082,1056,1011,976,956,887,838,827,808,780,737cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ=9.78(br s,1 H),7.96(d,J=4.9Hz,1 H),7.78(br s,1 H),7.46(d,J=2.4Hz,1 H),7.22(d,J=4.9Hz,1 H),7.08-6.97(m,1 H),6.76(br t,J=8.2Hz,1 H),6.67(d,J=8.7Hz,1 H),6.50(br s,1 H),5.94(br s,1 H),5.78(td,J=10.8,5.1Hz,1 H),5.65-4.70(m,10 H),4.69-4.23(m,5 H),4.12(br s,1 H),3.85-3.19(m,9 H),3.18-2.89(m,4 H),2.74(br s,1 H),2.60(br d,J=13.7Hz,1 H),2.42(s,3 H),1.91(s,3 H),1.84(d,J=6.2Hz,3 H),1.61(br t,J=10.4Hz,1 H),1.15(t,J=7.9Hz,9 H),1.10(s,3 H),1.07(s,9 H),0.98-0.87(m,9 H),0.18(s,6 H)ppm；13C NMR(C6D6,151MHz)δ=199.0,195.0,155.9,150.5,137.8,136.7,136.0,135.0,133.5,132.4,125.3,123.9,123.5,121.8,119.1,117.1,112.9,111.7,106.4,104.9,104.5,100.8,100.5,86.7,85.2,80.5,76.8,74.1,72.1,71.7,71.3,66.4,65.5,64.4,61.2,58.0,56.4,52.7,52.4,48.8,37.6,30.4,30.2,30.1,25.9,20.8,18.6,18.5,16.0,14.4,7.6,6.9,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C65H88N4O16S2Si2Na+計算之[M+Na]+ 1323.5068，實驗值1323.5038。
甲基三硫醚36：在-15℃下向烯二炔硫代乙酸酯2(9.2mg,0.0071mmol,1.0當量)於MeOH(2.0mL)中之攪拌溶液中添加KOH之溶液(0.14mL,0.5M於MeOH中，0.070mmol,10.0當量)。將反應混合物在-5℃下攪拌1.5h直至不存在起始材料(TLC)。在該溫度下添加AcOH(0.14mL,0.5M於MeOH中，0.070mmol,10.0當量)以中和所得溶液。在0℃下添加PhthNSSMe(9.6mg,0.043mmol,6.0當量)，並將反應混合物在此溫度下攪拌15min。在真空下濃縮如此獲得之溶液並藉由PTLC(矽膠，EtOAc：己烷=2：3)純化殘餘物，從而得到黃色發泡體狀甲基三硫醚36(4.7mg,0.0035mmol，對於兩個步驟50%)。36：R f=0.29(矽膠，EtOAc：己烷=2：3)；[α]20 D=-92.5(c=0.2,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3413,2956,2931,2877,1734,1672,1579,1556,1485,1462,1419,1363,1311,1285,1274,1252,1194,1168,1144,1123,1082,1056,1010,978,953,887,838,824,809,781,743cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ=9.80(br s,1 H),7.97(d,J=4.9Hz,1 H),7.87-7.49(m,1 H),7.47(d,J=2.4Hz,1 H),7.22(d,J=4.9Hz,1 H),7.03(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H),6.97(br s,1 H),6.67(ddd,J=8.3,5.6,2.4Hz,1 H),6.51(s,1 H),5.92(br s,1 H),5.78(br d,J=9.7Hz,1 H),5.69-4.66(m,10 H),4.66-4.27(m,5 H),4.14(br s,1 H),3.84-3.22(m,9 H),3.22-2.95(m,4 H),2.75(br d,J=12.6Hz,1 H),2.63(br d,J=13.7Hz,1 H),2.35(br s,3 H),2.29(br s,3 H),1.77(br d,J=6.4Hz,3 H),1.65-1.58(m,1 H),1.18(t,J=7.9Hz,9 H),1.14-1.09(br s,3 H),1.07(s,9 H),1.01-0.89(m,9 H),0.18(s,6 H)ppm；13C NMR(C6D6,151MHz)δ=198.8,155.8,150.5,137.7,136.7,136.0,135.1,133.5,132.4,125.6,123.8,123.7,123.5,121.8,119.1,117.1,112.9,111.6,106.4,104.7,104.2,100.8,100.4,86.8,85.3,80.3,76.9,74.0,71.9,71.7,71.5,66.3,65.5,64.5,61.2,57.9,56.4,52.9,52.4,48.8,40.1,37.3,30.2,30.2,25.9,22.5,20.9,18.5,18.4,15.9,7.6,6.9,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C64H88N4O15S4Si2Na+計算之[M+Na]+ 1359.4560，實驗值1359.4540。
酚37：在0℃下向甲基三硫醚36(4.8mg,0.0036mmol,1.0當量)於THF(1.5mL)中之溶液中添加HF‧py(75μL,70% HF於吡啶中)。使反應混合物升溫至25℃並再攪拌4h，之後用EtOAc(3mL)將其稀釋並用飽和NaHCO3水溶液(2mL)淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc：己烷=2：1)純化所得殘餘物，以得到黃色發泡體狀酚37(3.2mg,0.0029mmol,80%產率)。37：R f=0.27(矽膠，EtOAc：己烷=2：1)；[α]20 D=-47.0(c=0.1,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3358,2924,2853,1664,1555,1492,1462,1384,1313,1287,1194,1144,1123,1053,1016,911,838,774,731cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=8.44(br s,1 H),8.21(d,J=4.9Hz,1 H),7.61-7.50(m,2 H),7.14(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),6.41-6.04(m,3 H),6.06-5.63(m,5 H),5.62-5.13(m,5 H),5.08-4.91(m,1 H),4.76- 4.65(m,1 H),4.65-4.47(m,2 H),4.43-3.74(m,10 H),3.69(br s,3 H),3.56-3.35(m,1 H),3.25-3.08(m,3 H),2.61(s,3 H),2.57-2.46(m,1 H),2.47-2.24(m,4 H),2.26-2.08(m,2 H),2.07-1.98(m,1 H),1.65-1.50(m,1 H),1.31-1.12(m,9 H)ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ=198.2,157.5,153.0,139.7,138.0,137.5,136.8,136.5,134.3,133.3,130.9,130.8,125.8,125.5,125.0,123.8,122.6,120.1,120.0,117.8,114.1,106.9,106.8,102.9,100.2,90.6,87.8,84.4,79.3,74.3,74.0,73.8,73.0,71.6,71.3,67.1,66.4,62.4,62.0,58.8,53.1,51.6,41.4,37.0,36.5,33.1,28.1,26.9,23.7,23.1,17.4,15.1ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C52H60N4O15S4Na+計算之[M+Na]+ 1131.2830，實驗值1131.2838。
胺38：在0℃下向酚37(2.5mg,0.0023mmol,1.0當量)於THF(1.0mL)中之攪拌溶液中依序添加Pd(PPh3)4(1.3mg,0.0011mmol,0.5當量)及嗎啉(3.0mg,3.0μL,0.034mmol,15當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌45min，之後在真空下將其濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc：Et3N=12：1)純化如此獲得之殘餘物，以得到黃色發泡體狀游離胺38(2.1mg,0.0021mmol,91%產率)。注意：用TFA立即穩定如此獲得之游離胺38。38：R f=0.36(矽膠，EtOAc：Et3N=12：1)；[α]20 D=-55.0(c=0.1,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3352,3097,2925,2854,1675,1496,1462,1432,1380,1287,1247,1201,1137,1063,950,880,836,800,721cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=8.44(d,J=4.9 Hz,1 H),8.24(d,J=4.9Hz,1 H),7.61-7.51(m,2 H),7.15(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),6.43(dd,J=9.8,5.3Hz,1 H),5.94(d,J=9.4Hz,1 H),5.90(br s,1 H),5.86(dd,J=9.4,1.5Hz,1 H),5.68(d,J=8.9Hz,1 H),5.61(br t,J=2.9Hz,1 H),5.44(q,J=6.4Hz,1 H),4.76(d,J=7.8Hz,1 H),4.37-4.27(m,2 H),4.22(dd,J=14.8,9.8Hz,1 H),4.16-4.09(m,1 H),4.07(dd,J=14.8,5.4Hz,1 H),4.01-3.85(m,4 H),3.84-3.73(m,4 H),3.59-3.50(m,1 H),3.38(s,3 H),3.37-3.32(m,1 H),2.62(s,3 H),2.53-2.45(m,2 H),2.43(s,3 H),2.09(d,J=13.1Hz,1 H),1.63-1.55(m,1 H),1.36-1.32(m,6 H),1.21(d,J=6.4Hz,3 H)ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ=198.1,158.4,153.1,139.0,138.0,137.6,136.5,136.3,133.5,133.1,130.0,129.9,125.8,123.6,122.5,120.3,120.2,114.1,106.8,106.7,104.4,103.2,99.8,99.5,88.0,84.7,80.1,79.0,74.8,74.6,74.5,73.2,72.0,66.9,66.4,58.9,56.3,56.1,53.9,50.3,49.6,41.3,34.7,23.1,20.1,18.5,17.2,15.4ppm。HRMS(ESI-TOF)針對C48H56N4O13S4Na+計算之[M+Na]+ 1047.2624，實驗值1047.2618。
西西季米欣A(1)：向胺38(2.0mg,0.0020mmol,1.0當量)於THF(0.5mL)中之攪拌溶液中依序添加丙酮(0.5mL)及H2O(25μL)，隨後在25℃下緩慢添加p-TSA(0.1M於THF中，58μL,0.0058mmol,3.0當量)。將稍微變深之反應混合物在25℃下攪拌48h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(2mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃 取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由反相HPLC(C18,φ19×150mm,Atlantis,47.5%→含有0.05% TFA之52.5% MeCN水溶液)純化所得殘餘物，從而得到黃色發泡體狀西西季米欣A(1)(1.4mg,73%產率)。1：R f =0.13(矽膠，EtOAc：Et3N 12：1)；[α]20 D=-64.6(c=0.24,MeOH)(Lit.[α]28 D=-66(c=0.16,MeOH))8；FT-IR(純淨)νmax=3361,2921,2851,1668,1493,1461,1390,1202,1140,1065,837,801,721cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=8.42(d,J=4.9Hz,1 H),8.22(d,J=4.9Hz,1 H),7.56(d,J=2.4Hz,1 H),7.54(d,J=8.8Hz,1 H),7.14(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H),6.52(dd,J=10.1,5.2Hz,1 H),6.35(br s,1 H),6.02(d,J=9.5Hz,1 H),5.95(dd,J=9.5,1.7Hz,1 H),5.72(d,J=8.9Hz,1 H),5.52(br t,J=2.6Hz,1 H),5.48(q,J=6.4Hz,1 H),4.95(d,J=7.8Hz,1 H),4.34(dd,J=8.9,7.7Hz,1 H),4.18(dd,J=14.4,10.2Hz,1 H),4.14(br t,J=10.8Hz,1 H),3.98(dd,J=14.2,5.1Hz,1 H),3.97(dd,J=11.7,4.3Hz,1 H),3.82(td,J=9.7,4.6Hz,1 H),3.75(br s,3 H),3.53(m,1 H),3.36(s,3 H),3.30(m,1 H),3.01(d,J=17.0Hz,1 H),2.71(d,J=17.0Hz,1 H),2.57(s,3 H),2.48(ddd,J=13.2,4.6,2.3Hz,1 H),2.45(s,3 H),1.58(ddd,J=13.4,10.2,3.6Hz,1 H),1.33(d,J=6.5Hz,3 H),1.31(d,J=6.5Hz,3 H),1.18(d,J=6.3Hz,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=197.8,194.2,157.8,153.1,149.3,138.6,138.0,137.6,136.5,136.4,133.5,132.6,128.6,126.0,124.1,122.5,120.3,120.2,114.1,106.8,103.0,102.1,100.0,98.8,89.2,83.9,79.9,79.8,74.8,74.6,74.3,73.1,70.7,59.5,56.3,56.1,54.8,53.7,50.6,41.2,34.7,23.0,19.9,18.6,17.2,15.2ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C46H52N4O12S4Na+計算之[M+Na]+ 1003.2357，實驗值1003.2351。
甲醚40：在0℃下向醇39(Nicolaou，等人，2015)(170mg,0.344mmol,1.0當量)及CH3I(146mg,64μl,1.03mmol,3.0當量)於DMF(8.0mL)中之攪拌溶液中逐部分添加經洗滌氫化鈉(16.5mg,0.688mmol,2.0當量)。將紅色反應混合物在此溫度下攪拌40min，之後利用飽和NH4Cl水溶液溶液(10mL)將其淬滅。利用EtOAc(3×15mL)萃取水層，並用鹽水(15mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：7→1：5)純化殘餘物，以得到白色發泡體狀甲醚40(119mg,0.234mmol,68%產率)。40：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.10(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.91-7.79(m,5 H),7.67(td,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.58-7.53(m,1 H),7.51-7.43(m,3 H),5.28(d,J=15.1Hz,1 H),5.09(d,J=15.1Hz,1 H),5.06(d,J=10.9Hz,1 H),5.03(d,J=10.9Hz,1 H),4.46(d,J=7.7Hz,1 H),3.97-3.89(m,2 H),3.72(dd,J=9.0,7.6Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.44(s,3 H),1.55(d,J=6.2Hz,3 H)ppm。
醛41：在-78℃下向甲醚40(120mg,0.236mmol,1.0當量)於CH2Cl2(6.0mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DIBAL-H(0.708mL,1.0M於CH2Cl2中，0.708mmol,3.0當量)。將反應混合物在此溫度下再攪拌5min，之後利用飽和羅謝爾鹽(Rochelle salt)水溶液(10mL)將其淬滅。用EtOAc稀釋所得混合物，且分離有機層。利用EtOAc(3×15mL)萃取水層併合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：6→1：3)純化殘餘物，以得到白 色發泡體狀醛41(66.4mg,0.130mmol,55%產率)。41：R f =0.61(矽膠，CH2Cl2)；=-49(c=0.75,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3057,2984,2928,2860,1715,1613,1577,1524,1443,1361,1340,1156,1121,1096,1076,1035,858,819,753,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.58(s,1 H),8.10(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.88(dd,J=7.8,1.3Hz,1 H),7.85-7.79(m,4 H),7.63(td,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.50-7.40(m,4 H),5.30(d,J=15.2Hz,1 H),5.08(d,J=15.2Hz,1 H),5.02(d,J=10.7Hz,1 H),4.88(d,J=10.8Hz,1 H),4.50(d,J=7.4Hz,1 H),4.18(d,J=8.9Hz,1 H),3.85(dd,J=8.9,7.3Hz,1 H),3.70(q,J=6.5Hz,1 H),3.67(s,3 H),2.22(s,3 H),1.44(d,J=6.4Hz,3 H)ppm。
偶合產物醇42(兩種非鏡像異構物a及b)：在-78℃下向碘咔啉6(Nicolaou，等人，2015)250mg,0.518mmol,3.0當量)於THF(5.0mL)中之攪拌溶液中緩慢添加t-BuLi(0.610mL,1.7M於己烷中，1.04mmol,6.0當量)。將如此獲得之深色溶液在該溫度下攪拌30min，之後緩慢添加41(88.4mg,0.173mmol,1.0當量)於THF(1.2mL)中之溶液醛。將反應混合物在-78℃下攪拌10min且然後經30min升溫至-35℃，之後在-78℃下利用AcOH(102mg,0.100mL,1.70mmol,9.8當量)將其淬滅。用EtOAc(6mL)稀釋所得混合物並用飽和NaHCO3水溶液(7mL)處理。分離有機層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷=1：12→1：3)純化所得殘餘物，以得到呈非鏡像異構物之混合物形式之褐色發泡體狀偶合產物醇42(115mg,0.133mmol, 基於41之產率77%，約1：1無關緊要非鏡像異構物混合物)。42a(極性較差)：R f=0.41(矽膠，CH2Cl2)；=-60(c=1.0,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3396,3055,3012,2955,2929,2857,1742,1724,1567,1525,1487,1461,1442,1340,1276,1259,1200,1168,1125,1093,1061,983,884,838,811,782,755,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.66(br s,1 H),8.43(d,J=5.1Hz,1 H),8.09(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),7.92(dd,J=7.9,1.3Hz,1 H),7.90-7.88(m,1 H),7.79-7.75(m,1 H),7.68-7.63(m,2 H),7.59-7.55(m,1 H),7.51(d,J=2.3Hz,1 H),7.47-7.41(m,3 H),7.25(br s,1 H),7.12(dd,J=8.4,1.7Hz,1 H),7.02(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),6.86(d,J=8.6Hz,1 H),6.80(s,1 H),5.35(d,J=15.3Hz,1 H),5.14-5.02(m,2 H),4.89(d,J=11.2Hz,1 H),4.49(d,J=7.6Hz,1 H),4.11(dd,J=9.1,7.6Hz,1 H),3.77(d,J=9.1Hz,1 H),3.75(s,3 H),3.64(d,J=11.4Hz,1 H),3.61(s,3 H),2.47(s,3 H),1.71(d,J=6.3Hz,3 H),1.06(s,9 H),0.26(s,3 H),0.26(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=156.73,149.83,147.26,138.66,138.31,136.35,136.34,135.66,135.00,133.77,133.22,132.82,130.40,129.11,128.03,127.75,126.14,125.89,125.31,125.17,124.82,122.87,122.26,115.40,112.77,111.29,103.92,84.77,84.21,75.36,74.05,72.90,67.83,61.45,60.77,55.53,25.94,18.43,18.08,13.26,-4.20ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C46H54N3O10SiS+計算之[M+H]+ 868.3294，實驗值868.3296。42b(極性較強)：R f=0.13(矽膠，CH2Cl2)；=-71(c=0.2,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3425,3059,2955,2929,2856,1761,1735,1578,1566,1526,1487,1460,1361,1340,1274,1259,1199,1123,1090,1039,977,896,838,812,783,754,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.80(s,1 H),8.37(d,J=5.1Hz,1 H),8.11-8.02(m,2 H),7.93-7.83(m,4 H),7.81(d, J=5.1Hz,1 H),7.63(td,J=7.6,1.3Hz,1 H),7.55-7.49(m,2 H),7.46-7.39(m,2 H),7.35(dd,J=8.4,1.7Hz,1 H),6.79(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),6.56(s,1 H),6.12(d,J=8.7Hz,1 H),5.30(d,J=15.2Hz,1 H),5.20(d,J=12.7Hz,1 H),5.05(d,J=15.2Hz,1 H),4.34(d,J=7.6Hz,1 H),4.28(d,J=12.7Hz,1 H),4.08(q,J=6.3Hz,1 H),3.99(d,J=9.2Hz,1 H),3.87(dd,J=9.3,7.6Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.58(s,3 H),2.68(s,3 H),1.65(d,J=6.3Hz,3 H),1.01(s,9 H),0.20(s,3 H),0.19(s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=155.59,149.52,147.28,139.43,137.74,137.41,135.39,134.75,134.72,133.78,133.75,132.84,130.39,129.09,128.19,128.13,127.90,126.26,125.90,124.88,124.86,124.61,122.59,121.72,114.83,112.28,110.95,103.61,83.96,83.75,83.50,73.95,73.03,67.82,61.12,60.60,55.62,25.91,18.38,16.60,15.86,-4.27,-4.28ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C46H54N3O10SiS+計算之[M+H]+ 868.3294，實驗值868.3314。
酮43：在0℃下向偶合產物醇42(非鏡像異構物a及b之混合物，110mg,0.127mmol,1.0當量)於EtOH(8.0mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaOH於EtOH中之溶液(0.760mL,0.5M,0.380mmol,3.0當量)。使反應混合物升溫至25℃並在該溫度下再攪拌2.5h，之後利用飽和NH4Cl水溶液(3.0mL)將其淬滅。在真空下濃縮所得混合物以去除所有揮發性，並利用EtOAc(3×10mL)萃取如此獲得之殘餘物。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於CHCl3(15mL)中並在0℃下將DMP(59.4mg,0.140mmol,1.1當量)添加至攪拌溶液中。經5min使所得反應混合物升溫至35℃並在該溫度 下繼續攪拌另一5min。用飽和水性Na2S2O3溶液(5.0mL)淬滅混合物並分離有機層。用EtOAc(3×10mL)萃取水層，將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：4→1：2)純化所得殘餘物，以得到黃色發泡體狀酮43(64.6mg,0.0800mmol，經兩個步驟之產率63%)。43：R f=0.38(矽膠，EtOAc/己烷1：2)；=-43(c=0.4,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3443,3054,2953,2930,2857,1661,1578,1525,1483,1462,1362,1341,1282,1273,1251,1182,1131,1104，1067,1046,1008,978,950,887,839,811,782,752,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=10.02(s,1 H),8.17(d,J=4.8Hz,1 H),8.12(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H),8.02(dd,J=7.8,1.3Hz,1 H),7.75-7.67(m,2 H),7.47(t,J=7.7Hz,1 H),7.39(d,J=2.3Hz,1 H),7.36-7.32(m,2 H),7.23-7.16(m,3 H),7.15-7.10(m,3 H),6.96(dd,J=8.4,1.3Hz,1 H),5.99(d,J=9.0Hz,1 H),5.60(q,J=6.4Hz,1 H),5.40(d,J=15.3Hz,1 H),5.20(d,J=15.4Hz,1 H),4.91(d,J=7.7Hz,1 H),4.81(d,J=12.2Hz,1 H),4.34(d,J=12.2Hz,1 H),4.17(dd,J=9.0,7.7Hz,1 H),3.77(s,3 H),2.65(s,3 H),1.11(d,J=6.5Hz,3 H),1.06(s,9 H),0.28(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=197.59,150.22,147.23,137.18,136.08,136.02,135.93,135.11,134.65,133.88,132.66,132.38,131.64,129.15,128.05,127.61,127.34,127.32,126.38,125.81,125.61,125.41,124.83,123.20,121.55,118.93,112.43,111.63,104.45,86.10,74.77,73.97,72.44,68.12,61.23,25.94,18.45,16.51,15.29,-4.19ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C44H50N3O8SiS+計算之[M+Na]+ 808.3082，實驗值808.3090。
烯二炔硫代乙酸酯44：利用海諾威汞燈(450W)將鄰硝基苄基醚酮43(60.0mg,0.0743mmol,1.0當量)於THF(60mL)及H2O(6mL)中之溶液輻照4.5h。在真空下濃縮所得深色溶液且然後利用EtOAc(3×10mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，從而獲得相應粗製內半縮醛(變旋異構物之約1：1混合物)，其不經進一步純化即用於下一反應。在25℃下向如上文所闡述獲得之粗製內半縮醛於CH2Cl2(5.0mL)及H2O(0.5mL)中之劇烈攪拌之懸浮液中添加DDQ(42.1mg,0.186mmol,2.5當量)。將反應混合物在30℃下攪拌1.5h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(3mL)將其淬滅。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。將如此獲得之粗製羥基內半縮醛溶解於CH2Cl2(2.4mL)及Cl3CCN(0.8mL)中並在25℃下向劇烈攪拌之溶液中逐部分添加NaH(3.6mg,0.149mmol,2.0當量)。將反應混合物在該溫度下再攪拌5min，之後藉助矽藻土®之薄層將其過濾。在真空下濃縮濾液並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷/Et3N 50：10：1→50：25：1)純化，從而得到黃色發泡體狀羥基三氯乙醯亞胺酯(21.7mg,0.0320mmol，經三個步驟之產率43%)。此羥基三氯乙醯亞胺酯直接用於下一步驟。
藉由共沸去除苯(3×3mL)乾燥剛剛製備之羥基三氯乙醯亞胺酯(12.0mg,0.0177mmol,1.0當量)及硫代乙酸酯4(Nicolaou，等人，2015)(15.5mg,0.0284mmol,1.6當量)之混合物，並將其溶解於CH2Cl2(0.4mL)中。將經活化4Å分子篩(80.0mg)添加至此溶液中。 使混合物冷卻至-78℃並攪拌30min，之後在相同溫度下添加BF3‧OEt2(62.0μL,1.0M於CH2Cl2中，0.0620mmol,3.5當量)。將紅色溶液在-78℃下攪拌30min，-60℃攪拌30min，及最後-40℃攪拌10min，在該溫度下添加飽和NaHCO3水溶液之溶液(1.5mL)以淬滅反應。然後藉助矽藻土®過濾反應混合物。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc：己烷=1：1)純化所得殘餘物，以得到淺黃色發泡體狀烯二炔硫代乙酸酯8(4.5mg,4.2μmol,24%之產率基於羥基三氯乙醯亞胺酯)。8：R f=0.56(矽膠，EtOAc/己烷1：1)；HRMS(ESI-TOF)針對C53H69N3O12S2Si2Na+計算之[M+Na]+ 1082.3753，實驗值1082.3770。
KCN-LL-4(45)：在-15℃下向烯二炔硫代乙酸酯44(4.0mg,3.8μmol,1.0當量)於MeOH(0.5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O之溶液(0.38mL,0.4M於MeOH中，0.15mmol,40當量)。將反應混合物在此溫度下攪拌20min直至不存在起始材料(TLC)。在該溫度下添加AcOH(0.15mL,1.0M於MeOH中，0.15mmol,40當量)以中和所得溶液。在0℃下添加PhthNSSMe(4.2mg,0.019mmol,5.0當量)，並將反應混合物在此溫度下攪拌15min。在真空下濃縮如此獲得之溶液且不經進一步純化直接用於下一步驟。在0℃下向粗製甲基三硫醚於THF(0.5mL)中之溶液中添加HF‧py(30μL,70% HF於吡啶中)。使反應混合物升溫至25℃並再攪拌4h，之後用EtOAc(2mL)將其稀釋並用飽和NaHCO3水溶液(2mL)淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃取 水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，從而得到粗製酚，其直接用於下一步驟。向如此獲得之粗製酚於THF(0.3mL)中之攪拌溶液中依序添加丙酮(0.2mL)及H2O(20μL)，隨後在25℃下緩慢添加p-TSA(0.1M於THF中，0.19mL,19μmol,5.0當量)。在25℃下將稍微變深之黃色反應混合物攪拌48h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(1.0mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。純化所得殘餘物藉由PTLC，從而得到黃色發泡體狀KCN-LL-4(45,1.3mg,經三個步驟之產率42%)。45：1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=8.41(d,J=4.9Hz,1 H),8.21(d,J=4.8Hz,1 H),7.60-7.51(m,2 H),7.14(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H),6.45(dd,J=10.1,5.3Hz,1 H),6.35(d,J=1.7Hz,1 H),6.01(d,J=9.5Hz,1 H),5.94(dd,J=9.4,1.7Hz,1 H),5.66(d,J=8.8Hz,1 H),5.51(q,J=5.8Hz,1 H),5.37-5.33(m,2 H),5.16(br s,1 H),4.93(d,J=7.7Hz,1 H),3.70(s,3 H),3.03(d,J=17.0Hz,1 H),2.69(d,J=17.0Hz,1 H),2.55(s,3 H),2.49(s,3 H)ppm。
N-乙醯基二醣46：在0℃下向N-Alloc二醣34(Nicolaou，等人，2015)(165mg,0.157mmol,1.0當量)於THF(10mL)中之攪拌溶液中依序添加Pd(PPh3)4(36.0mg,0.0312mmol,0.2當量)及嗎啉(41.1mg,41.2μL,0.472mmol,3.0當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌45min，之後在真空下將其濃縮。將如此獲得之殘餘物溶解於CH2Cl2(5.0mL)中，且在0℃下依序添加Ac2O(80.2mg,78.5μL,0.787mmol,5.0當 量)、吡啶(124mg,0.135mL,1.57mmol,10.0當量)及DMAP(19.2mg,0.157mmol,1.0當量)。使反應混合物升溫至20℃並在此溫度下再攪拌48h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×15mL)萃取水層。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：5→1：3)純化殘餘物，以得到黃色發泡體狀N-乙醯基二醣46(123mg,0.122mmol,78%產率)。46：R f =0.50(矽膠，EtOAc/己烷1：2)；=+1.0(c=0.3,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3446,3057,2957,2930,2857,1726,1642,1578,1526,1484,1462,1361,1342,1284,1273,1183,1145,1126,1097,1047,1008,955,888,839,811,781,751,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz，約1.8：1比率旋轉異構物)δ=10.20-9.92(m,1 H),8.43(d,J=4.9Hz,1 H),8.19-8.02(m,2 H),7.95(d,J=4.8Hz,0.35 H),7.87(d,J=4.8Hz,0.65 H),7.73-7.57(m,1 H),7.50-7.35(m,4 H),7.34-7.28(m,2 H),7.25-7.22(m,1 H),7.17-7.10(m,3 H),7.05-6.93(m,1 H),6.27-6.08(m,1 H),5.71-5.56(m,1 H),5.49-5.38(m,1.3 H),5.35(br s,0.7 H),5.26(d,J=15.3Hz,0.65 H),5.19(d,J=15.6Hz,0.35 H),5.08(d,J=7.6Hz,0.65 H),5.03(d,J=7.4Hz,0.35 H),4.78-4.52(m,3 H),4.34-4.19(m,1 H),3.85-3.46(m,1 H),3.28-3.05(m,3 H),3.05-2.79(m,1 H),2.64(br s,3 H),2.01(s,1.1 H),1.92(s,1.9 H),1.41(br s,1.1H),1.31(d,J=6.6Hz,1.1 H),1.14(d,J=6.7Hz,1.9 H),1.13-1.08(m,1.9 H),1.06-1.03(m,9 H),1.01(d,J=6.7Hz,1.9 H),0.85(br s,1.1 H),0.27-0.23(m,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz，存在旋轉異構物)δ=197.63,171.55,170.20,150.38,150.23,146.88,137.29,137.18,136.38,136.21,136.14,136.09,135.89,135.60,135.22,134.97,134.87,134.02,133.45,132.74,132.69,132.58,132.43,132.04,131.80, 129.64,128.76,128.13,127.86,127.69,127.66,127.57,127.42,127.29,127.26,126.09,126.02,125.99,125.85,125.73,125.56,125.43,124.84,124.19,123.46,123.21,121.50,121.43,119.36,119.17,112.53,112.44,111.61,103.17,99.60,99.04,75.06,74.92,72.32,71.51,68.46,67.46,60.67,60.54,60.38,57.34,56.83,55.54,49.95,47.57,36.95,35.19,25.93,25.92,24.21,23.54,21.36,20.95,20.38,19.91,18.44,16.57,14.95,-4.20ppm。
烯二炔硫代乙酸酯47：利用海諾威汞燈(450W)將N-乙醯基二醣46(110mg,0.109mmol,1.0當量)於THF(100mL)及H2O(10mL)中之溶液輻照4.5h。在真空下濃縮所得變深溶液且然後利用EtOAc(3×20mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，從而得到相應粗製內半縮醛，其不經進一步純化即用於下一反應。在25℃下向如上文所闡述獲得之粗製內半縮醛於CH2Cl2(6.0mL)及H2O(0.6mL)中之劇烈攪拌之懸浮液中添加DDQ(61.9mg,0.273mmol,2.5當量)。將反應混合物在30℃下攪拌2h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(6.0mL)將其淬滅。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。將如此獲得之粗製羥基內半縮醛溶解於CH2Cl2(4.0mL)及Cl3CCN(1.0mL)中並在25℃下向劇烈攪拌之溶液中逐部分添加NaH(5.2mg,0.218mmol,2.0當量)。將反應混合物在該溫度下再攪拌5min，之後藉助矽藻土®之薄層將其過 濾。在真空下濃縮濾液並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc：己烷：Et3N=60：20：1→40：40：1)純化，從而得到黃色發泡體狀羥基三氯乙醯亞胺酯(54.4mg,0.0621mmol，經三個步驟之產率57%)。此羥基三氯乙醯亞胺酯直接用於下一步驟。
藉由共沸去除苯(3×3mL)乾燥剛剛製備之羥基三氯乙醯亞胺酯(28.0mg,0.0320mmol,1.0當量)及硫代乙酸酯4(Nicolaou，等人，2015)(22.7mg,0.0415mmol,1.3當量)之混合物，並將其溶解於中CH2Cl2(0.7mL)。將經活化4Å分子篩(120mg)添加至此溶液中。使混合物冷卻至-78℃並攪拌30min，之後在相同溫度下添加BF3‧OEt2(0.112mL,1.0M於CH2Cl2中，0.112mmol,3.5當量)。將紅色溶液在-78℃下攪拌30min，-60℃攪拌30min，及最後-40℃攪拌10min，在該溫度下添加飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)以淬滅反應。然後藉助矽藻土®過濾反應混合物。分離有機層並用EtOAc(3×5mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc/己烷1：1)純化所得殘餘物，以得到淺黃色發泡體狀烯二炔硫代乙酸酯12(5.2mg,4.1μmol，基於羥基三氯乙醯亞胺酯之產率13%)。12：R f=0.42(矽膠，EtOAc/己烷1：1)；HRMS(ESI-TOF)針對C63H86N4O15S2Si2Na+計算之[M+Na]+ 1281.4962，實驗值1281.4948。
KCN-LL-3(48)：在-15℃下向烯二炔硫代乙酸酯47(4.0mg,3.2μmol,1.0當量)於MeOH(0.5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O之溶液(0.400mL,0.4M於MeOH中，0.160mmol,50當量)。將反應混合物在此溫度下攪拌20min直至不存在起始材料(TLC)。在該溫度下添加AcOH(0.160mL,1.0M於MeOH中，0.160mmol,50當量)以中和所得溶液。在0℃下添加PhthNSSMe(4.3mg,0.0192mmol,6.0當量)，並將反應混合物在此溫度下攪拌15min。在真空下濃縮如此獲得之溶液且不經進一步純化即直接用於下一步驟。在0℃下向粗製甲基三硫醚於 THF(0.8mL)中之溶液中添加HF‧py(40μL,70% HF於吡啶中)。使反應混合物升溫至25℃並再攪拌4h，之後用EtOAc(2.0mL)將其稀釋並用飽和NaHCO3水溶液(2.0mL)淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×3mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，從而得到粗製酚，其直接用於下一步驟。向如此獲得之粗製酚於THF(0.3mL)中之攪拌溶液中依序添加丙酮(0.2mL)及H2O(20μL)，隨後在25℃下緩慢添加p-TSA(0.160mL,0.1M於THF中，0.0160mmol,5.0當量)。將黃色反應混合物在25℃下攪拌48h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(2.0mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×3mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC純化所得殘餘物，從而得到黃色發泡體狀KCN-LL-3(48,1.5mg,1.5μmol，經三個步驟之產率46%)。48：1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=8.47(d,J=4.9Hz,1 H),8.22(d,J=4.8Hz,1 H),7.56(d,J=2.3Hz,1 H),7.54(d,J=8.8Hz,1 H),7.14(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H),6.43(dd,J=11.1,4.1Hz,1 H),6.36(s,1 H),6.04(d,J=9.5Hz,1 H),5.95-5.91(m,1 H),5.75(d,J=8.8Hz,1 H),5.62-5.59(m,1 H),5.44(q,J=6.5Hz,1 H),4.88(d,J=7.9Hz,1 H),4.72-4.65(m,1 H),4.27(t,J=8.4Hz,1 H),4.15(dd,J=14.8,11.1Hz,1 H),4.12-4.04(m,2 H),3.76(dd,J=14.9,4.1Hz,1 H),3.63(br s,3 H),3.45-3.39(m,1 H),3.33(s,3 H),3.07-2.98(m,2 H),2.68(d,J=17.7Hz,1 H),2.51(s,3 H),2.44(s,3 H),2.37(dd,J=12.8,4.5Hz,1 H),2.16(s,3 H),1.22-1.17(m,6 H),1.14(d,J=6.3Hz,3 H)ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C48H53N4O13S4Na+計算之[M+Na]+ 1045.2462，實驗值1045.2455。
雙-(甲硫基)-縮酮50：在-20℃下向酮49(Zhao及Liu,2001)(1.37g,5.61mmol,1.0當量)於甲苯(45mL)中之攪拌溶液中依序添加TMSSMe(1.69g,1.99mL,14.0mmol,2.5當量)及TMSOTf(1.87g,1.52mL,8.41mmol,1.5當量)，並使反應混合物升溫至0℃。在此溫度下添加飽和NaHCO3水溶液(4.20mL，約4.20mmol,0.75當量)，並將所得混合物在相同溫度下攪拌15min，之後利用飽和NaHCO3水溶液(30mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×50mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：15→1：12)純化殘餘物，從而得到淺黃色油狀雙-(甲硫基)-縮酮50(1.70g,5.27mmol,94%產率)。50：R f=0.55(矽膠，CH2Cl2)；=+86(c=0.7,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2974,2937,2922,2872,2844,1790,1726,1480,1455,1395,1286,1194,1151,1076,1052,1033,1015,928,893cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=5.18(ddd,J=11.3,5.1,3.6Hz,1 H),4.78(d,J=3.6Hz,1 H),4.15(q,J=6.5Hz,1 H),3.40(s,3 H),2.17(dd,J=13.1,5.1Hz,1 H),2.13(s,3 H),2.12(s,3 H),2.15-2.10(m,1 H),1.30(d,J=6.6Hz,3 H),1.20(s,9 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=178.12,96.89,70.86,67.87,60.77,55.41,38.90,32.56,27.22,15.98,13.17,11.15ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C14H26O4S2Na+計算之[M+Na]+ 345.1165，實驗值345.1172。
α-甲硫基腈51：在0℃下向雙-(甲硫基)-縮酮50(1.70g,5.27 mmol,1.0當量)於CH2Cl2(50mL)中之攪拌溶液中依序添加TMSCN(1.56g,2.09mL,15.8mmol,3.0當量)及SnCl4(7.90mL,1.0M於CH2Cl2中，7.90mmol,1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌3h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(30mL)將其淬滅。藉助矽藻土®層過濾反應混合物並利用CH2Cl2(30mL)及H2O(20mL)分配。分離有機層並使用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：10→1：8)純化殘餘物，從而得到白色發泡體狀α-甲硫基腈51(1.51g,5.01mmol,95%產率)。51：R f=0.39(矽膠，EtOAc/己烷1：10)；=+130(c=0.5,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2980,2937,2874,2841,2232,1733,1480,1456,1385,1369,1282,1201,1149,1075,1067,1034,940,900,876cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=4.94(ddd,J=12.3,4.8,3.5Hz,1 H),4.90(d,J=3.5Hz,1 H),3.87(q,J=6.3Hz,1 H),3.39(s,3 H),2.38(ddd,J=12.6,4.8,0.9Hz,1 H),2.34(s,3 H),2.17(t,J=12.4Hz,1 H),1.43(d,J=6.3Hz,3 H),1.20(s,9 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=177.62,117.48,96.36,68.29,67.59,55.76,46.85,38.84,34.23,27.15,17.03,13.37ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C14H23NO4SNa+計算之[M+Na]+ 324.1240，實驗值324.1246。
腈52：向腈51(1.01g,3.35mmol,1.0當量)於苯(50mL)中之攪拌溶液中添加Bu3SnH(1.95g,1.77mL,6.70mmol,2.0當量)及AIBN(55.0mg,0.335mmol,0.1當量)。將反應混合物加熱至80℃並再攪拌1.5h，之後使其冷卻並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：8→1：4)純化如此獲得之殘餘物，從而得到白色發泡體 狀腈52及4-epi-52(847mg,3.31mmol,99%產率，約1.4：1dr)。52：R f=0.49(矽膠，EtOAc/己烷1：4)；=+158(c=0.5,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2977,2938,2911,2876,2842,2245,1731,1481,1460,1397,1386,1364,1322,1284,1195,1152,1096,1079,1052,1033,934,912,893,860cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=4.74(d,J=3.4Hz,1 H),4.68(ddd,J=12.0,5.0,3.4Hz,1 H),3.97(dq,J=10.2,6.2Hz,1 H),3.41(s,3 H),2.55(ddd,J=12.8,10.3,4.1Hz,1 H),2.23(q,J=12.4Hz,1 H),2.15(dt,J=12.4,4.8Hz,1 H),1.38(d,J=6.2Hz,3 H),1.19(s,9 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=177.94,118.67,96.62,67.68,64.55,55.65,38.88,34.03,27.13,26.77,19.33ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C13H21NO4Na+計算之[M+Na]+ 278.1363，實驗值278.1369。4-epi-52：R f=0.26(矽膠，EtOAc/己烷1：4)；=+224(c=0.5,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2979,2938,2875,2842,2241,1730,1481,1458,1398,1387,1366,1329,1283,1219,1187,1156,1140,1096,1053,1033,1017,954,928,898,881,856,770cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=5.00(ddd,J=12.4,5.0,3.5Hz,1 H),4.88(d,J=3.4Hz,1 H),4.02(qd,J=6.4,2.6Hz,1 H),3.39(s,3 H),2.89(dt,J=5.2,2.8Hz,1 H),2.22(td,J=12.6,4.8Hz,1 H),2.10(dddd,J=12.9,5.0,2.8,0.9Hz,1 H),1.36(d,J=6.4Hz,3 H),1.19(s,9 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=177.71,118.44,96.77,66.68,62.61,55.69,38.81,34.09,27.14,26.16,18.91ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C13H21NO4Na+計算之[M+Na]+ 278.1363，實驗值278.1364。
鄰硝基苄基醚53：在0℃下向腈52(510mg,2.00mmol,1.0當量) 於Ac2O(15.0mL)中之攪拌溶液中添加濃H2SO4(196mg,0.106mL,2.00mmol,1.0當量)。將反應混合物在此溫度下攪拌2h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(10mL)將其淬滅。利用甲苯共沸去除過量Ac2O並用鹽水(10mL)洗滌所得殘餘物。在真空下濃縮有機層，從而得到粗製乙酸酯，將其溶解於MeOH(25mL)中。在0℃下向此溶液中添加甲醇NH3(2.86mL,7.0M,20.0mmol,10.0當量)且然後將反應混合物在此溫度下攪拌2h。在真空下去除所有揮發性，以得到內半縮醛，其不經進一步純化即用於下一步驟中。在0℃下向如此獲得之內半縮醛於CH2Cl2(12mL)中之攪拌溶液中添加Cl3CCN(3.0mL)及NaH(144mg,6.00mmol,3.0當量)。使反應混合物升溫至20℃並再攪拌2h，之後藉助矽藻土®層將其過濾。在真空下去除所有揮發性，以得到粗製三氯乙醯亞胺酯，其立即用於下一步驟。藉由共沸去除苯(3×6mL)乾燥剛剛製備之羥基三氯乙醯亞胺酯及鄰-硝基苄醇(613mg,4.00mmol,2.0當量)之混合物，並將其溶解於CH2Cl2(12mL)中。將經活化4Å分子篩(1.0g)添加至此溶液中。使混合物冷卻至-78℃並攪拌30min，之後在相同溫度下添加BF3‧OEt2(426mg,0.370mL,3.0mmol,1.5當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，在該溫度下添加飽和NaHCO3水溶液之溶液(15mL)以淬滅反應。然後藉助矽藻土®過濾反應混合物。分離有機層並用EtOAc(3×30mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：5→1：4)純化所得殘餘物，以得到白色發泡體狀鄰硝基苄基醚53(474mg,1.26mmol，經四個步驟之產率63%)。53：R f=0.59(矽膠，EtOAc/己烷3：7)；=-101(c=0.3,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2977,2936,2873,2245,1733,1614,1578,1527,1480,1459,1363,1342,1284,1172,1151,1102,1063,1038,1021,886,858,823,791,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.12(dd,J=8.2,1.0 Hz,1 H),7.79(d,J=7.8Hz,1 H),7.63(t,J=7.6Hz,1 H),7.45(t,J=7.7Hz,1 H),5.27(d,J=15.3Hz,1 H),5.03(d,J=15.3Hz,1 H),4.78(ddd,J=11.3,7.8,5.2Hz,1 H),4.64(d,J=7.9Hz,1 H),3.79(dq,J=9.8,6.1Hz,1 H),2.61(ddd,J=12.8,9.8,4.1Hz,1 H),2.54(ddd,J=13.0,5.2,4.1Hz,1 H),1.87(td,J=12.9,11.3Hz,1 H),1.48(d,J=6.1Hz,3 H),1.18(s,9 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=177.39,146.85,134.27,134.02,128.61,128.27,124.91,118.25,102.08,72.96,68.22,67.71,38.98,33.79,31.39,27.16,19.53ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C19H24N2O6Na+計算之[M+Na]+ 399.1527，實驗值399.1531。
醇54：在0℃下向鄰硝基苄基醚53(330mg,0.877mmol,1.0當量)於甲醇(5.0mL)中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O(24.0mL,1.0M於MeOH中，24.0mmol,27當量)。使反應混合物升溫至20℃並再攪拌20min，之後利用飽和NH4Cl水溶液溶液(50mL)將其淬滅。在真空中去除甲醇並利用EtOAc(3×30mL)萃取所得水相。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：3→1：2)純化所得殘餘物，以得到白色發泡體狀醇54(183mg,0.626mmol,71%產率)。54：R f=0.30(矽膠，EtOAc/己烷2：3)；=+10(c=0.25,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3470,2980,2935,2873,2244,1613,1577,1525,1456,1386,1343,1195,1163,1101,1076,1060,1020,924,859,822,792,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.06(d,J=7.9Hz,1 H),7.74(d,J=7.7Hz,1 H),7.65(t,J=7.4Hz,1 H),7.48(t,J=7.7Hz,1 H),5.22(d,J=14.2Hz,1 H),5.06(d,J=14.2Hz,1 H),4.40(d,J=7.6Hz,1 H),3.74(dq,J=9.6,6.2Hz,1 H),3.59-3.48(m,1 H),2.56-2.44(m,2 H),2.31(br s,1 H),1.93-1.78(m,1 H),1.45(d,J=6.1Hz,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=147.77,133.73,133.41,129.38,128.76,124.91,118.60,104.49,72.97,68.08,67.99,34.00,33.15,19.52ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C14H16N2O5Na+計算之[M+Na]+ 315.0951，實驗值315.0953。
二醣腈55：藉由共沸去除苯(3×5mL)乾燥無水AgClO4(314mg,1.51mmol,2.5當量)及SnCl2(287mg,1.51mmol,2.5當量)之混合物。然後將鹽懸浮於THF(4.0mL)中，並添加粉末狀經活化4Å分子篩(500mg)。將懸浮液在黑暗中在25℃下攪拌15min，且然後冷卻至-78℃。將所得混合物在該溫度下攪拌30min以容許所有水分皆由分子篩吸收。在攪拌下將氟化物10(Nicolaou，等人，2011)(367mg,1.33mmol,2.2當量)及醇54(177mg,0.606mmol,1.0當量)於THF(3.0mL)中之溶液緩慢添加至中此懸浮液中，並將混合物在-78℃下攪拌1h。經12h使反應混合物緩慢升溫至25℃，用Et2O(7.0mL)稀釋，並藉助矽藻土®過濾。用飽和NaHCO3水溶液(15mL)及鹽水(10mL)洗滌所得溶液，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：4→1：2)純化所得殘餘物，以得到白色發泡體狀二醣腈55(317mg,0.579mmol，基於54之產率95%)。55：R f=0.58(矽膠，EtOAc/己烷2：3)；=-53(c=0.3,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2966,2934,2243,1693,1648,1527,1444,1364,1342,1307,1283,1258,1198,1166,1145,1123,1104,1062,1046,993,913,858,791,771,731cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.09(br s,1 H),8.03- 7.86(m,1 H),7.64(t,J=7.8Hz,1 H),7.54-7.39(m,1 H),6.03-5.75(m,1 H),5.35-5.09(m,4 H),5.09-5.01(m,1 H),4.66-3.79(m,7 H),3.73(dq,J=9.7,6.1Hz,1 H),3.63(ddd,J=11.1,7.6,5.0Hz,1 H),3.31(s,3 H),2.55(dt,J=13.0,4.5Hz,1 H),2.53-2.45(m,1 H),2.32-2.25(m,1 H),1.78(q,J=12.3Hz,1 H),1.67-1.50(m,1 H),1.43(d,J=6.1Hz,3 H),1.15(br s,3 H),1.00(br s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=155.45,147.12,134.80,133.82,133.25,129.17,128.65,128.48,128.37,127.97,125.44,124.99,124.70,118.60,117.02,102.66,102.45,94.81,72.66,71.64,70.77,70.02,67.59,67.20,65.58,60.66,56.82,47.40,36.01,33.76,31.19,26.67,21.54,20.96,20.21,19.79,19.58ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C27H37N3O9Na+計算之[M+Na]+ 570.2422，實驗值570.2408。
二醣醛56：在-78℃下向二醣腈55(313mg,0.571mmol,1.0當量)於CH2Cl2(10mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL-H(1.71mL,1.0M於CH2Cl2中，1.71mmol,3.0當量)。將反應混合物在該溫度下攪拌45min，之後利用飽和水性羅謝爾鹽溶液(10mL)及EtOAc(10mL)之混合物將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×30mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：2→1：0)純化所得殘餘物，從而得到白色發泡體狀二醣醛56(267mg,0.485mmol,85%產率)。56：R f=0.38(矽膠，EtOAc/己烷2：3)；=-57(c=0.5,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=2934,2867,1723,1694,1526,1445,1365,1342,1306,1282,1258,1198, 1165,1122,1107,1072,1046,1022,994,916,858,791,771,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=9.67(br s,1 H),8.09(d,J=8.0Hz,1 H),8.05-7.88(m,1 H),7.64(br s,1 H),7.43(br s,1 H),5.84(br s,1 H),5.40-5.00(m,6 H),4.68-3.85(m,6 H),3.89-3.75(m,1 H),3.72(ddd,J=10.6,7.2,4.8Hz,1 H),3.45-3.34(m,1 H),3.31(s,3 H),2.49-2.41(m,1 H),2.37(dt,J=13.1,4.5Hz,1 H),2.28(d,J=12.8Hz,1 H),1.57(d,J=9.7Hz,1 H),1.36(d,J=6.2Hz,3 H),1.15(br s,3 H),1.00(br s,3 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz，存在旋轉異構物)δ=200.64,155.28,147.14,135.14,133.79,133.28,129.15,128.72,128.24,127.87,124.94,124.68,117.05,102.37,102.08,94.67,71.77,71.09,67.36,67.01,65.60,60.57,56.92,54.23,54.02,47.28,35.98,27.59,27.37,21.60,20.97,20.22,19.79ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C27H38N2O10Na+計算之[M+Na]+ 573.2419，實驗值573.2415。
偶合產物醇57(兩種非鏡像異構物a及b)：在-78℃下向碘咔啉6(700mg,1.45mmol,3.0當量)於THF(15mL)中之攪拌溶液中緩慢添加t-BuLi(1.71mL,1.7M於戊烷中，2.90mmol,6.0當量)。將如此獲得之深色溶液在該溫度下攪拌30min，之後緩慢添加二醣醛56(265mg,0.481mmol,1.0當量)於THF(2.5mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌10min且然後經30min升溫至-35℃，之後在-78℃下利用AcOH(208mg,0.198mL,3.47mmol,7.2當量)將其淬滅。用EtOAc(5.0mL)稀釋所得混合物並用飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)處理。分離有機層並用EtOAc(3×20mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁 燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，丙酮/CH2Cl21：30→1：15)純化所得殘餘物，以得到呈非鏡像異構物之混合物形式之褐色發泡體狀偶合產物醇57(266mg,0.293mmol，基於56之產率61%，約3：1無關緊要非鏡像異構物混合物)。57a(極性較差)：R f=0.72(矽膠，丙酮/CH2Cl2 1：10)；=21(c=0.4,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3327,2956,2931,2858,1754,1696,1578,1567,1527,,1488,1461,1443,1363,1341,1274,1261,1200,1165,1123,1106,1072,994,978,893,838,827,783,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.72(br s,1 H),8.35(d,J=5.2Hz,1 H),8.15-8.00(m,1 H),8.02-7.91(m,1 H),7.85(br s,1 H),7.60(br s,1 H),7.53(d,J=2.3Hz,1 H),7.47-7.34(m,2 H),7.14(d,J=8.6Hz,1 H),6.23(br s,1 H),5.83(br s,1 H),5.28-4.96(m,4 H),4.91(br s,1 H),4.68-3.88(m,6 H),3.83(s,3 H),3.75-3.61(m,2 H),3.42-3.28(m,1 H),3.23(s,3 H),2.40(br s,1 H),2.29-2.05(m,2 H),1.50(d,J=6.1Hz,3 H),1.50-1.39(m,2 H),1.19-1.07(m,3 H),1.04(s,9 H),0.94(d,J=6.7Hz,3 H),0.24(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=154.91,149.91,147.11,144.98,138.01,133.73,133.26,129.09,128.70,127.80,124.76,122.99,122.09,117.08,114.66,112.38,111.37,102.33,94.27,80.60,73.44,71.82,66.90,65.61,60.28,56.94,55.59,45.89,35.68,28.64,25.92,21.60,20.93,19.99,18.42,-4.23ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C46H62N4O13SiNa+計算之[M+Na]+ 929.3975，實驗值929.3970。57b(極性較強)：R f=0.69(矽膠，丙酮/CH2Cl2 1：10)；=-3(c=0.4,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3357,2957,2931,2858,1755,1696,1578,1567,1527,1488,1462,1443,1363,1342,1275,1260,1201,1165,1122,1106,1074,1049,981,893,838,826,783,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=8.66(br s,1 H),8.40(d,J=5.2Hz,1 H), 8.08(d,J=8.1Hz,1 H),8.04-7.92(m,1 H),7.85(br s,1 H),7.62(br s,1 H),7.53(d,J=2.3Hz,1 H),7.48-7.36(m,2 H),7.14(d,J=8.8Hz,1 H),6.33(br s,1 H),5.83(br s,1 H),5.30-5.04(m,4 H),4.77(d,J=3.4Hz,1 H),4.62-4.33(m,3 H),4.34-3.88(m,3 H),3.83(s,3 H),3.79-3.67(m,1 H),3.57(ddd,J=12.1,7.3,5.1Hz,1 H),3.37-3.18(m,4 H),2.39(br s,1 H),2.21-2.08(m,1 H),1.96-1.85(m,1 H),1.77(br s,1 H),1.46(d,J=6.1Hz,3 H),1.43-1.35(m,1 H),1.19-1.09(m,4 H),1.04(s,9 H),0.94(d,J=6.9Hz,3 H),0.25(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=154.98,149.89,147.10,140.66,138.37,135.82,135.42,134.29,133.75,133.26,130.49,129.19,128.82,127.78,124.65,122.97,122.01,116.98,114.41,112.28,111.39,102.64,94.56,82.72,80.47,72.65,71.76,67.20,66.91,65.57,60.34,56.91,55.74,47.16,46.39,35.89,27.42,21.55,20.92,19.32,18.41ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C46H62N4O13SiNa+計算之[M+Na]+ 929.3975，實驗值929.3966。
酮58：在0℃下向偶合產物醇57(非鏡像異構物a及b之混合物，240mg,0.265mmol,1.0當量)於EtOH(12.0mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaOH於EtOH之溶液(1.59mL,0.5M,0.794mmol,3.0當量)。使反應混合物升溫至25℃並在該溫度下再攪拌2h，之後利用飽和NH4Cl水溶液溶液(10.0mL)將其淬滅。在真空下濃縮所得混合物以去除所有揮發物並利用EtOAc(3×20mL)萃取如此獲得之殘餘物。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。所得殘餘物溶解於CHCl3 (10.0mL)中並在0℃下將DMP(124mg,0.292mmol,1.1當量)添加至攪拌溶液中。經5min使所得反應混合物升溫至35℃且在該溫度下繼續攪拌另一5min。用飽和水性Na2S2O3溶液(5.0mL)淬滅混合物並分離有機層。用EtOAc(3×20mL)萃取水層，並將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷1：6→1：3)純化所得殘餘物，以得到黃色發泡體狀酮58(157mg,0.185mmol，經兩個步驟之產率70%)。58：R f=0.79(矽膠，EtOAc/己烷1：1)；=-40(c=0.35,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3443,2958,2931,2859,1697,1665,1578,1526,1484,1462,1379,1363,1341,1285,1259,1195,1166,1124,1091,1057,996,957,889,879,839,810,781,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ=10.16(br s,1 H),8.52(d,J=4.8Hz,1 H),8.21-8.02(m,3 H),7.67(br s,1 H),7.56(d,J=2.3Hz,1 H),7.49-7.37(m,2 H),7.15(dd,J=8.7,2.3Hz,1 H),5.85(br s,1 H),5.48-5.00(m,5 H),4.69(d,J=7.4Hz,1 H),4.60-4.34(m,3 H),4.28(br s,1 H),4.13-3.54(m,4 H),3.41(br s,1 H),3.29(s,3 H),2.55(d,J=12.3Hz,1 H),2.24(d,J=12.5Hz,1 H),1.77(br s,1 H),1.56-1.47(m,1 H),1.20(d,J=6.1Hz,3 H),1.14(br s,3 H),1.04(s,9 H),0.99(br s,3 H),0.24(s,6 H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ=204.66,150.34,147.08,138.06,136.79,136.40,135.59,134.80,133.82,133.31,131.84,129.21,128.81,128.06,127.75,124.67,123.38,121.49,119.68,117.03,112.53,111.81,102.77,94.47,73.64,71.89,71.57,67.20,66.87,65.61,60.44,57.04,47.43,32.04,25.90,21.62,20.97,19.61,18.40,-4.23ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C44H58N4O11SiNa+計算之[M+Na]+ 869.3764，實驗值869.3767。
烯二炔硫代乙酸酯59：利用海諾威汞燈(450W)將鄰硝基苄基醚酮58(150mg,0.177mmol,1.0當量)於THF(140mL)及H2O(14mL)中之溶液輻照4.5h。在真空下濃縮所得深色溶液且然後利用EtOAc(3×30mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，從而得到相應粗製內半縮醛，其不經進一步純化即用於下一反應。
將如此獲得之粗製內半縮醛溶解於CH2Cl2(4.0mL)及Cl3CCN(1.0mL)中並在20℃下向劇烈攪拌之溶液中逐部分添加NaH(8.5mg,0.35mmol,2.0當量)。將反應混合物在該溫度下再攪拌5min，之後藉助矽藻土®之薄層將其過濾。在真空下濃縮濾液並藉由急速管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷/Et3N 50：10：1→50：25：1)純化，從而得到黃色發泡體狀三氯乙醯亞胺酯(80.8mg,0.0944mmol，經兩個步驟之產率53%)。此三氯乙醯亞胺酯係直接用於下一步驟。
藉由共沸去除苯(3×3mL)乾燥剛剛製備之羥基三氯乙醯亞胺酯(27.0mg,0.0315mmol,1.0當量)及硫代乙酸酯4(Nicolaou，等人，2011)(25.0mg,0.0458mmol,1.5當量)之混合物，並將其溶解於CH2Cl2(1.0mL)中。將經活化4Å分子篩(200mg)添加至此溶液中。使混合物冷卻至-78℃並攪拌30min，之後在相同溫度下添加BF3‧OEt2(0.110mL,1.0M於CH2Cl2中，0.110mmol,3.5當量)。將紅色溶液在-78℃下攪拌30min，-60℃攪拌30min，及最後-40℃攪拌10min，在該溫度下添加飽和NaHCO3水溶液之溶液(3.0mL)以淬滅反應。然後 藉助矽藻土®過濾反應混合物。分離有機層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc/己烷1：1)純化所得殘餘物，以得到淺黃色發泡體狀烯二炔硫代乙酸酯59(11.3mg,9.12μmol，基於三氯乙醯亞胺酯之產率29%)。59：R f=0.44(矽膠，EtOAc/己烷1：1)；=-196(c=0.15,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3355,2955,2932,2877,1740,1690,1579,1484,1462,1379,1285,1227,1193,1121,1090,1058,1005,957,880,839,810,780,739cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ=10.04(br s,1 H),8.39(d,J=4.9Hz,1 H),7.57(d,J=2.3Hz,1 H),7.47(d,J=4.8Hz,1 H),7.10-7.00(m,1 H),6.71(t,J=9.8Hz,2 H),6.45(br s,1 H),5.81(br s,1 H),5.42(s,2 H),5.33-3.97(m,14 H),3.73-3.23(m,8 H),3.18(br s,3 H),3.00(br s,1 H),2.80-2.35(m,2 H),2.37-2.02(m,2 H),1.95(br s,3 H),1.53-1.38(m,4 H),1.16(t,J=7.9Hz,9 H),1.08(s,9 H),1.01-0.87(m,6 H),0.18(s,6 H)ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C64H86N4O15SSi2Na+計算之[M+Na]+ 1261.5241，實驗值1261.5249。
KCN-LL-5(61)：在-15℃下向烯二炔硫代乙酸酯59(5.0mg,4.0μmol,1.0當量)於MeOH(0.5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH‧H2O之溶液(0.200mL,0.8M於MeOH中，0.160mmol,40當量)。將反應混合物在此溫度下攪拌20min直至不存在起始材料(TLC)。在該溫度下添加 AcOH(0.160mL,1.0M於MeOH中，0.160mmol,40當量)以中和所得溶液。在0℃下添加PhthNSSMe(5.5mg,0.024mmol,6.0當量)，並將反應混合物在此溫度下攪拌15min。在真空下濃縮如此獲得之溶液，從而得到粗製甲基三硫醚60，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。在0℃下向如此獲得之粗製甲基三硫醚60於THF(0.4mL)中之溶液中添加HF‧py(25μL,70% HF於吡啶中)。使反應混合物升溫至25℃並再攪拌4h，之後用EtOAc(2.0mL)將其稀釋並用飽和NaHCO3水溶液(2.0mL)淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×10mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，從而得到粗製酚，將其溶解於THF(0.2mL)中。在0℃下向所得溶液中依序添加Pd(PPh3)4(2.8mg,2.4μmol,0.6當量)及嗎啉(5.2mg,5.3μL,0.060mmol,15當量)。將反應混合物在相同溫度下攪拌45min，之後在真空下將其濃縮。將如此獲得之殘餘物溶解於THF(0.2mL)中，向其中依序添加丙酮(0.1mL)及H2O(20μL)，隨後在20℃下緩慢添加p-TSA(0.200mL,0.1M於THF中，0.0200mmol,5.0當量)。將稍微變深之黃色反應混合物在20℃下攪拌48h，之後利用飽和NaHCO3水溶液(1.0mL)將其淬滅。分離有機層並用EtOAc(3×3mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4亁燥，過濾並在真空下濃縮。藉由PTLC(矽膠，EtOAc/Et3N 15：1)純化所得殘餘物，從而得到黃色發泡體狀KCN-LL-5(61,1.5mg,1.6μmol，經四個步驟之產率41%)。61：R f=0.61(矽膠，EtOAc/Et3N 12：1)；=-188(c=0.07,CHCl3)；FT-IR(純淨)νmax=3361,2923,1663,1490,1458,1332,1285,1259,1056,1033,1001,961,880,772,742cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ=8.46(d,J=4.9Hz,1 H),8.23(d,J=4.9Hz,1 H),7.61-7.50(m,2 H),7.14(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),6.44(dd,J=10.6,4.5Hz,1 H),6.33(br s,1 H),6.07(d,J=9.5Hz,1 H),5.98(d,J=9.5Hz,1 H),5.20-5.04(m,1 H),4.83(d,J= 7.8Hz,1 H),4.31(ddd,J=13.1,9.8,3.7Hz,1 H),4.22-4.11(m,2 H),3.89(ddd,J=11.0,7.5,4.9Hz,1 H),3.85-3.79(m,2 H),3.61(br s,3 H),3.51(td,J=9.6,4.3Hz,1 H),3.36(s,3 H),3.04(d,J=17.4Hz,1 H),2.83-2.73(m,2 H),2.70(d,J=17.4Hz,1 H),2.62-2.55(m,1 H),2.55(s,3 H),2.27-2.18(m,1 H),1.76(q,J=12.3Hz,1 H),1.54-1.47(m,1 H),1.18(d,J=6.1Hz,3 H),1.08(d,J=6.2Hz,3 H),1.03(d,J=6.3Hz,3 H)ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ=204.36,153.11,138.70,138.22,137.63,137.36,135.93,133.48,133.26,128.57,126.35,123.84,122.38,120.59,120.13,114.10,106.94,102.93,102.37,95.53,89.70,83.89,77.49,75.86,72.65,71.66,63.64,56.95,56.49,54.94,53.04,49.57,47.51,40.94,34.90,32.91,22.87,22.25,19.85ppm；HRMS(ESI-TOF)針對C45H50N4O11S3Na+計算之[M+Na]+ 941.2530，實驗值941.2536。
實例4-生物活性 i. 細胞毒性分析
將細胞在T75燒瓶中培養至約50%至80%鋪滿並將其與胰蛋白酶一起收穫至單一細胞懸浮液中。將五百個(500)細胞/孔於50μL/孔培養基中接種於組織培養板中並在37℃下培育18-24小時。將化合物在DMSO中稀釋為400×最終期望濃度。然後針對0.25%之最終DMSO濃度在培養基中稀釋於DMSO中之連續稀釋液，並將50μL/孔最終稀釋液添加至細胞中(Vf=100μL)。在平鋪及處理後，將細胞返回至培育箱中保持另外72小時。根據製造商之說明書製備CellTiter-Glo試劑且將其以100μL/孔添加至培養物中。CellTiter-Glo容許藉由對細胞內ATP濃度進行定量而對代謝活性細胞進行相對計數。在環境室溫下與CellTiter-Glo一起培育5分鐘後，將125μL/孔之Cell Titer Glo/細胞溶解產物溶液轉移至黑色分析板中，然後在30分鐘內在光度計中讀取該 等板。將自未接受任一處理之培養物(僅細胞培養基)獲得之發光讀值設為100%對照，且將所有其他發光值皆正規化至該等對照(例如，正規化之RLU，相對發光單位)。
ii. 細胞系
MES SA及MES SA/Dx細胞係子宮肉瘤。自MES SA生成MES SA Dx細胞系以達成MDR1之上調。MES-SA/Dx細胞展現對多種化學治療劑(包括道諾黴素、放線菌素、長春新鹼、紫杉醇、秋水仙鹼(colchicine))顯著之交叉耐性及對絲裂黴素C及美法侖中等之交叉耐性。293T細胞係人類胚腎細胞系。
iii. 活性
化合物之活性闡述於圖2A至圖4C中。測定化合物KCN-LL1、KCN-LL2、KCN-LL3、KCN-LL4及KCN-LL5之IC50且顯示於表1中。
藉助本發明無需過多實驗即可獲得並實施本發明所揭示及主張之所有組合物及/或方法。儘管已根據較佳實施例闡述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者將明瞭，可改變該等組合物及/或方法及本文中所闡述方法之步驟或步驟之順序，此並不背離本發明之概念、精神及範圍。更特定而言，將明瞭，某些在化學及生理上均相關之試劑可代替本文所述試劑且同時可達成相同或類似結果。對熟習此項技術者顯而易見之所有該等類似取代物及修改皆視為涵蓋於由隨附申請專利範圍所界定之本發明的精神、範圍及概念內。
V. 參考文獻
以下參考文獻以提供例示性程序或其他補充本文所闡述者之細節的程度明確地以引用方式併入本文中：Anderson, N.G., Practical Process Research & Development - A Guide For Organic Chemists，第2版，Academic Press, New York, 2012。
Badalassi等人，Tetrahedron 53, 14369-14380, 1997。
Chari等人，Angew. Chem. Int. Ed., 53:3796-3827, 2014。
Evans等人，J. Am. Chem. Soc., 99:5009-5017, 1977。
Fürstner及Weintritt, J. Am. Chem. Soc., 120:2817-2825, 1998。
Gomez Paloma等人，J. Am. Chem. Soc., 116:3697-3708, 1994。
Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry, Wuts及Greene編輯，1973。
Groneberg等人，J. Am. Chem. Soc., 115:7593-7611, 1993。
Halcomb及Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 111:6661-6666, 1989。
Harpp及Ash, Int. J. Sulfur Chem., A.部分，1:57-59, 1971。
Jones及Bergman, J. Am. Chem. Soc., 94:660-661, 1972。
Krasovskiy等人，Angew. Chem. Int. Ed., 45:2958-2961, 2006b。
Krasovskiy等人，Angew. Chem. Int. Ed., 45:497-500, 2006a。
Lee等人，J. Am. Chem. Soc., 109:3464-3466, 1987a。
Lee等人，J. Am. Chem. Soc., 109:3466-3468, 1987b。
Leonard等人，J. Am. Chem. Soc., 118:10898-10899, 1996。
Lu等人，Can. J. Chem., 73:2253-2262, 1995。
March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,2007。
Nicolaou及Montagnon, T. Molecules that changed the world, Wiley-VCH, 2008。
Nicolaou等人，A. Org. Lett., 13:3924-3927, 2011。
Nicolaou等人，J. Am. Chem. Soc., 114:10082-10084, 1992。
Nicolaou等人，J. Am. Chem. Soc., 115:7625-7635, 1993。
Nicolaou, Angew. Chem. Int. Ed., 53:9128-9140, 2014。
Nicolaou，等人，J. Am. Chem. Soc., 137:8716-8719, 2015。
Oku等人，J. Am. Chem. Soc., 125:2044-2045, 2003。
Reetz及Starke, Tetrahedr. Lett.,25:3301-3304, 1984。
Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，3:624-652, 1035-1038及1570-1580, 1990。
Schott等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 16:5840-5843, 2006。
Smith等人，J. Am. Chem. Soc., 115:7612-7624, 1993。
Tanaka等人，Chem. Asian. J. 5, 1407-1424, 2010。
Wu及Senter, Nat. Biotechnol., 23:1137-1146, 2005。
Xiao等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:437-441, 2001。
Zhao及Liu, J. Org. Chem., 66:6810-6815, 2001。

Claims (208)

  1. 一種下式之化合物， 其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔基芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2，或 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷基烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R10係羥基、側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺 或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧基烷基胺、二烷基胺、烷基磺醯基芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧基經取代之烷氧； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯； n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基、硝基或巰基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；或A1係 其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷；條件係該化合物不為： 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項之化合物1，其進一步定義為： 其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔基芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2，或 其中： X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、羥基、巰基、烷氧、經取代之烷氧基烷硫、經取代之烷硫；R10係側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或 其中：Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺基-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中： R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；Z2係N或CH；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；或A1係 其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷；條件係該化合物不為： 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12及A2係如上文所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：R1、R3、R4、R5、R9、R11、R12及A2係如上文所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係烷、環烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R3係NHC(O)R16，其中：R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯 、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺、二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧； A2係；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基、硝基或巰基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式；或或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及Y1係如上文所定義。
  7. 如請求項1、2及6中任一項之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及Y1係如上文所定義。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12及A3係如上文所定義。
  9. 如請求項1、2及8中任一項之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：R1、R3、R4、R5、R9、R12及A3係如上文所定義。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1係-烷二-(S)x-A3，其中：A3係氫，烷、烯、炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係2或3。
  11. 如請求項10之化合物，其中該烷二係-CH2-。
  12. 如請求項10或請求項11之化合物，其中A3係烷或經取代之烷。
  13. 如請求項12之化合物，其中A3係甲基。
  14. 如請求項10或請求項11之化合物，其中A3係醯或經取代之醯。
  15. 如請求項14之化合物，其中A3係乙醯基。
  16. 如請求項10至13中任一項之化合物，其中x係2。
  17. 如請求項10至13中任一項之化合物，其中x係3。
  18. 如請求項1、3、6、8及10至17中任一項之化合物，其中R2係羥基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R3係NHC(O)R16，其中：R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式。
  20. 如請求項19之化合物，其中R16係烷氧或經取代之烷氧 。
  21. 如請求項20之化合物，其中R16係烷氧。
  22. 如請求項21之化合物，其中R16係甲氧基或乙氧基。
  23. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R3係NHC(NH)R16，其中：R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式。
  24. 如請求項23之化合物，其中R16係烷基胺或經取代之烷基胺。
  25. 如請求項24之化合物，其中R16係烷基胺。
  26. 如請求項25之化合物，其中R16係甲基胺基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R4係氫。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R4係鹵基。
  29. 如請求項28之化合物，其中R4係氟。
  30. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R5係氫。
  31. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R5係鹵基。
  32. 如請求項28之化合物，其中R5係氟。
  33. 如請求項1、3、6、8、10至32中任一項之化合物，其中X1係O。
  34. 如請求項1之化合物，其中A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2。
  35. 如請求項34之化合物，其中A1之該烷二或經取代之烷二係-CH2CH2CH2CH2-。
  36. 如請求項34或請求項35之化合物，其中A2係： 其中： n係1或2；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  37. 如請求項36之化合物，其中n為1。
  38. 如請求項36或請求項37之化合物，其中A2進一步定義為： 其中：R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  39. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中R13係羥基。
  40. 如請求項1或請求項2之化合物，其中A1係： 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；Rl0係羥基、側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合； 其中A4係芳或經取代之芳，或 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；Z1係CR17或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任 一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺、二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧。
  41. 如請求項40之化合物，其中A1係： 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷或經取代之烷；R9係氫、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫；R10係側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或 其中：R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基，烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取 代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中：R14係烷氧、烷基胺或二烷基胺；R15係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧； A2係；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  42. 如請求項41之化合物，其中X4係-O-。
  43. 如請求項41之化合物，其中X4係-CH2-。
  44. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R8係氫。
  45. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R8係烷或經取代 之烷。
  46. 如請求項45之化合物，其中R8係甲基。
  47. 如請求項41至46中任一項之化合物，其中R9係氫。
  48. 如請求項41至46中任一項之化合物，其中R9係烷氧或經取代之烷氧。
  49. 如請求項48之化合物，其中R9係甲氧基。
  50. 如請求項41至46中任一項之化合物，其中R9係烷硫或經取代之烷硫。
  51. 如請求項50之化合物，其中R9為-SCH3。
  52. 如請求項41至51中任一項之化合物，其中R10係側氧基。
  53. 如請求項41至51中任一項之化合物，其中R10係與R11一起且係-OCHA4O-，其中：A4係芳或經取代之芳，或 其中：R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  54. 如請求項53之化合物，其中A4係芳或經取代之芳。
  55. 如請求項54之化合物，其中A4係芳。
  56. 如請求項55之化合物，其中A4係苯基。
  57. 如請求項54之化合物，其中A4係經取代之芳。
  58. 如請求項57之化合物，其中A4係4-羥基苯基。
  59. 如請求項53之化合物，其中A4係： 其中：R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  60. 如請求項59之化合物，其中R17係羥基。
  61. 如請求項41至52中任一項之化合物，其中R11係氫。
  62. 如請求項41至52中任一項之化合物，其中R11係羥基。
  63. 如請求項41至62中任一項之化合物，其中R12係氫。
  64. 如請求項41至62中任一項之化合物，其中R12係烷氧或經取代之烷氧。
  65. 如請求項64之化合物，其中R12係甲氧基。
  66. 如請求項41至62中任一項之化合物，其中R12係-O-烷二-烷基胺或其經取代型式。
  67. 如請求項66之化合物，其中R12之該烷二或經取代之烷二基-CH2CH2CH2CH2-。
  68. 如請求項66或請求項67之化合物，其中R12之該烷基胺或經取代之烷基胺係-NHCH(CH3)2。
  69. 如請求項66至68中任一項之化合物，其中R12係-OCH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。
  70. 如請求項41至62中任一項之化合物，其中R12係-OC(O)-烷二-烷基胺或其經取代型式。
  71. 如請求項70之化合物，其中R12之該烷二或經取代之烷二係-CH2CH2CH2-。
  72. 如請求項70或請求項71之化合物，其中R12之該烷基胺或 經取代之烷基胺係-NHCH(CH3)2。
  73. 如請求項70至72中任一項之化合物，其中R12係-OC(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。
  74. 如請求項41至62中任一項之化合物，其中R12係-OC(O)NH-烷二-烷基胺或其經取代型式。
  75. 如請求項70之化合物，其中R12之該烷二或經取代之烷二係-CH2CH2-。
  76. 如請求項74或請求項75之化合物，其中R12之該烷基胺或經取代之烷基胺係-NHCH(CH3)2。
  77. 如請求項74至76中任一項之化合物，其中R12係-OC(O)NHCH2CH2NHCH(CH3)2。
  78. 如請求項41至62中任一項之化合物，其中R12係： 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺、二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式； R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧；且R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧。
  79. 如請求項78之化合物，其中R12係： 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；且R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧。
  80. 如請求項79之化合物，其中R14係烷基胺或經取代之烷基胺。
  81. 如請求項80之化合物，其中R14係異丙基胺基。
  82. 如請求項79之化合物，其中R14係烷氧或經取代之烷氧。
  83. 如請求項82之化合物，其中R14係異丙氧基。
  84. 如請求項79至83中任一項之化合物，其中R15係氫。
  85. 如請求項79至83中任一項之化合物，其中R15係烷氧或經取代之烷氧。
  86. 如請求項85之化合物，其中R15係甲氧基。
  87. 如請求項41至86中任一項之化合物，其中A2係氫。
  88. 如請求項41至86中任一項之化合物，其中A2進一步定義為： 其中： X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基、硝基或巰基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  89. 如請求項88之化合物，其中A2係： 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  90. 如請求項88或請求項89之化合物，其中n係1、2或3。
  91. 如請求項90之化合物，其中n為1。
  92. 如請求項90之化合物，其中n為2。
  93. 如請求項88至91中任一項之化合物，其中A2進一步定義為： 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；或烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式。
  94. 如請求項88至93中任一項之化合物，其中X5係O。
  95. 如請求項88至93中任一項之化合物，其中X5係NR18。
  96. 如請求項95之化合物，其中R18係氫。
  97. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係氫。
  98. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係胺基。
  99. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係羧基。
  100. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係肼基。
  101. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係羥基。
  102. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係鹵基。
  103. 如請求項102之化合物，其中R13係氟。
  104. 如請求項103之化合物，其中R13係碘。
  105. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係烷或經取代之烷。
  106. 如請求項105之化合物，其中R13係鹵代烷。
  107. 如請求項106之化合物，其中R13係三氟甲基。
  108. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係烷氧或經取代之烷氧。
  109. 如請求項108之化合物，其中R13係烷氧。
  110. 如請求項109之化合物，其中R13係甲氧基。
  111. 如請求項108之化合物，其中R13係經取代之烷氧。
  112. 如請求項111之化合物，其中R13係2-胺基乙氧基、2-甲基胺基乙氧基、2-疊氮基乙氧基、羧基甲氧基或羧基乙氧基。
  113. 如請求項88至96中任一項之化合物，其中R13係醯氧或經取代之醯氧。
  114. 如請求項113之化合物，其中R13係醯氧。
  115. 如請求項114之化合物，其中R13係乙醯氧基。
  116. 如請求項1、6、7及10至39中任一項之化合物，其中A1係： 其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷。
  117. 如請求項116之化合物，其中Y1係烷二。
  118. 如請求項117之化合物，其中Y1係-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
  119. 如請求項116至118中任一項之化合物，其中X2係-O-。
  120. 如請求項116至119中任一項之化合物，其中X3係-O-。
  121. 如請求項116至120中任一項之化合物，其中R6係芳或經取代之芳。
  122. 如請求項121之化合物，其中R6係4-甲氧基苯基或5-碘-2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯基。
  123. 如請求項116至120中任一項之化合物，其中R6係雜芳或經取代之雜芳。
  124. 如請求項123之化合物，其中R6係：
  125. 如請求項116至124中任一項之化合物，其中R7係烷。
  126. 如請求項116至124中任一項之化合物，其中R7係經取代之烷。
  127. 如請求項126之化合物，其中R7係2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基或6-羥己基。
  128. 如請求項1至127中任一項之化合物，其中該化合物進一步定義為： 或其醫藥上可接受之鹽。
  129. 如請求項1至127中任一項之化合物，其中該化合物進一步定義為： 其中：a係0、1、2、3、4或5；且b係1、2、3、4或5；或其醫藥上可接受之鹽。
  130. 一種醫藥組合物，其包含：(A)如請求項1至129中任一項之化合物；及(B)醫藥上可接受之載劑。
  131. 如請求項130之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於以下方式投與：經口、脂肪內、動脈內、關節內、顱內、皮內、病灶內、肌內、鼻內、眼內、心包內、腹膜內、胸膜內、前列腺內、直腸內、鞘內、氣管內、腫瘤內、臍帶內、陰道內、靜脈內、嚢泡內、玻璃體內、經脂質體、局部(locally)、經黏膜、非經腸、經直腸、結膜下、皮下、舌下、局部(topically)、經頰、 經皮、經陰道、於乳膏中、於脂質組合物中、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部遞送或經由局部灌注。
  132. 如請求項130或請求項131之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係調配成單位劑量。
  133. 一種治療患者之疾病或病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至132中任一項之化合物或組合物。
  134. 如請求項133之方法，其中該疾病或病症係癌症。
  135. 如請求項133或請求項134之方法，其中該癌症係癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。
  136. 如請求項133或請求項134之方法，其中該癌症係膀胱癌、血液癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、胃腸道癌、生殖器癌、生殖泌尿道癌、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌、頸癌、口腔或鼻腔黏膜癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、脾臟癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。
  137. 如請求項133至136中任一項之方法，其中該方法包含該化合物或組合物與第二治療劑一起投與。
  138. 如請求項137之方法，其中該第二治療劑係手術、第二化學治療劑、放射療法或免疫療法。
  139. 如請求項133至138中任一項之方法，其中該患者係哺乳動物。
  140. 如請求項139之方法，其中該患者係人類。
  141. 如請求項133至140中任一項之方法，其中該化合物係投與一次。
  142. 如請求項133至140中任一項之方法，其中該化合物係投與兩次 或更多次。
  143. 一種抗體-藥物偶聯物，其包含：A-L-(X)y (VIII)其中：A係抗體或奈米粒子；L係共價鍵或二官能連接體；X係如請求項1至132中任一項之化合物或組合物；且y係選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20之整數。
  144. 一種製備下式之化合物之方法， 其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基 胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH，或X1係經保護羰基，其中該經保護羰基係式-O(CH2)cO-之基團，其中c係1、2、3或4；A1係-烷二-C(O)-A2或-經取代之烷二-C(O)-A2；或A1係： 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R10係羥基、側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或 其中：Z1係CH或N；且 R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺、二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式，或經保護胺基或羥基； R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5；Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；或A1係 其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式； R7係烷或經取代之烷；該方法包含使下式化合物： 其中：X1、R1、R2、R3、R4及R5係如上文所定義；與下式化合物： 其中：X4、A2、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且Y2係氫或活化基團；或與下式化合物： 其中：Y1、X2、X3、R6及R7係如上文所定義；且Y3係脫離基；與下式化合物：Y4-烷二-C(O)-A2或Y4-取代之烷二基C(O)-A2；其中：Y4係脫離基；在路易斯酸(Lewis acid)存在下反應。
  145. 如請求項144之方法，其中該化合物進一步定義為： 其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R3係NHC(Y2)R16，其中：Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；X1係O、S或NH，或X1係經保護羰基，其中該經保護羰基係式-O(CH2)cO-之基團，其中c係1、2、3或4；A1係-烷二-C(O)-A或-經取代之烷二-C(O)-A2；或A1係： 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、環烷、經取代之烷或經取代之環烷；R9係氫、羥基、巰基、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R10係側氧基，或R10係與R11一起且係-OCHA4O-；條件係當R10係側氧基時，則R10及其所結合之碳原子係由雙鍵接合，且當R10係與R11一起時，則R10及其所結合之碳原子係由單鍵接合；其中A4係芳或經取代之芳，或 其中：Z1係CH或N；且R17係氫、羥基、胺基、肼基、羧基、鹵基或硝基；或烷、烷氧或該等基團中之任一者之經取代型式；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之 任一者之經取代型式；或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基； A2係氫或；其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；Z2係N或CH；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；或A1係 其中：Y1係烷二或經取代之烷二；X2及X3各自獨立地選自-O-、-S-或-NR19-，其中：R19係氫、烷或經取代之烷；R6係芳、雜芳或該等基團中之任一者之經取代型式；R7係烷或經取代之烷。
  146. 如請求項144之方法，其中該路易斯酸係硼化合物。
  147. 如請求項144或請求項146之方法，其中該路易斯酸係三氟化硼合乙醚。
  148. 如請求項144至147中任一項之方法，其中該方法進一步包含一或多個去保護步驟。
  149. 如請求項144至148中任一項之方法，該方法進一步包含：(A)在鹼存在下對該R1基團實施去保護以形成基團：-烷二-SH或-經取代之烷二-SH；及(B)使自由巰基與下式之基團反應：R20-(S)y-R21 (XII)其中：R20係活化基團；y為1或2；且R21係氫、烷、環烷、烯、炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；以形成式I之化合物，其中R1係：-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、環烷、烯、炔、 芳、雜芳芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係2或3。
  150. 如請求項149之方法，其中該活化基團係酞醯亞胺基。
  151. 如請求項144至150中任一項之方法，其中該方法包含一或多個去保護步驟。
  152. 一種製備下式之化合物之方法， 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷、經取代之烷、環烷或經取代之環烷；R9係氫、鹵基、羥基、巰基、烷、經取代之烷、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺或-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式，或-NRaRb，其中：Ra及Rb各自為氫、烷、經取代之烷、烯、經取代之烯、-C(O)O-烷二-Rc、-C(O)-烷二-Rc、-烷二-Rc，或該等基團中之任一者之經取代型式；其中：Rc係氫、胺基、羧基、羥基、醯、烷氧、烷基胺、二烷基胺、烷基磺醯、芳基磺醯或該等基團中之任一者之經取代型式；或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R20及R21係氫、烷、經取代之烷、烷氧或經取代之烷氧；A2係： 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3、4或5； Z2、Z3及Z4各自獨立地為N或CR13；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基；該方法包含：(A)使下式化合物： 其中：X4、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且R19係羥基或經保護羥基；或下式化合物： 其中：X4、R8、R9、R10、R11及R12係如上文所定義；且R19係羥基或經保護羥基；與下式化合物： 其中：X5、n、Z2及R13係如上文所定義；且R18係鹵基；在有機鋰試劑存在下反應以形成下式化合物； 其中：n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13及R19係如上文所定義；(B)使該式(XVA或XVB)化合物在氧化劑存在下反應以生成式XIIA或XIIB之化合物。
  153. 如請求項152之方法，其中該化合物進一步定義為： 其中：X4係-CH2-或-O-；R8係氫、烷或經取代之烷；R9係氫、羥基、巰基、烷氧、經取代之烷氧、烷硫、經取代之烷硫或經保護羥基或經保護硫醇基；R11係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；R12係氫、羥基、烷氧、經取代之烷氧或經保護羥基，或-O-烷二-烷基胺、-OC(O)-烷二-烷基胺基-OC(O)NH-烷二-烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；或 其中：R14係胺基或羥基；或烷氧、烷基胺、二烷基-胺或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護胺基或羥基；R15係氫、羥基、烷氧或經取代之烷氧或經保護羥基；A2係： 其中：X5係O、S或NR18；其中：R18係氫、烷、經取代之烷、醯或經取代之醯；n為1、2、3或4；Z2係N或CH；且R13係氫、胺基、羧基、羥基、肼基、鹵基或硝基；烷、醯、烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護硫醇、胺基或羥基。
  154. 如請求項152之方法，其中該有機鋰試劑係丁基鋰。
  155. 如請求項154之方法，其中該有機鋰試劑係第三丁基鋰。
  156. 如請求項152至155中任一項之方法，其中該式XIV化合物係在該式XIII化合物之前添加。
  157. 如請求項152至156中任一項之方法，其中該氧化劑係超價碘化物試劑。
  158. 如請求項157之方法，其中該氧化劑係戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)。
  159. 如請求項152至158中任一項之方法，其中該方法包含一或多個去保護步驟。
  160. 一種製備下式化合物之方法， 其中：R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R23係二價經保護胺基；且R24及R24 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R24及R24 '係一起且係側氧基；條件係當R24及R24 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分，且當R24及R24 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R24及R24 '為側氧基；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；該方法包含：(A)使下式化合物： 其中： R2、R24及R24 '係如上文所定義；且R22係烷或經取代之烷；在鐵源及質子化胺及隨後二價胺保護劑存在下反應以形成下式化合物： 其中：R2、R22、R24及R24 '係如上文所定義；且R23係二價經保護胺基；(B)使該式XVIII化合物與強鹼在路易斯酸存在下反應以獲得式XVI化合物。
  161. 如請求項160之方法，其中該鐵源係金屬鐵。
  162. 如請求項160或請求項161之方法，其中該質子化胺係一級質子化胺。
  163. 如請求項162之方法，其中該質子化胺係氯化銨。
  164. 如請求項160至163中任一項之方法，其中該二價胺保護劑係鄰苯二甲醯氯。
  165. 如請求項160至164中任一項之方法，其中該強鹼係二矽基醯胺。
  166. 如請求項165之方法，其中該強鹼係雙(三甲基矽基)醯胺鋰。
  167. 如請求項160至166中任一項之方法，其中該路易斯酸係兩種或更多種金屬鹽之混合物。
  168. 如請求項167之方法，其中該路易斯酸包含第一金屬鹽及第二金屬鹽之混合物。
  169. 如請求項168之方法，其中該第一金屬鹽係鑭鹽。
  170. 如請求項169之方法，其中該第一金屬鹽係LaCl3。
  171. 如請求項168至170中任一項之方法，其中該第二金屬鹽係鋰鹽。
  172. 如請求項171之方法，其中該第二金屬鹽係氯化鋰。
  173. 如請求項168至172中任一項之方法，其中該第一金屬鹽及該第二金屬鹽係以約1：4至約4：1之比率存在。
  174. 如請求項173之方法，其中第一金屬鹽對第二金屬鹽之比率為1：2。
  175. 如請求項160至174中任一項之方法，其中該方法進一步包含一或多個去保護步驟。
  176. 一種製備下式化合物之方法， 其中：R1係-烷二-(S)x-A3或-經取代之烷二-(S)x-A3；其中：A3係氫或烷、烯、炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式；且x係1、2或3；R2係羥基或烷氧、醯氧或該等基團中之任一者之經取代型式或經保護羥基；R3係NHC(Y2)R16，其中： Y2係O、NH或NOH；且R16係烷氧、烯基氧、烷基胺、二烷基胺或該等基團中之任一者之經取代型式；R4及R5各自獨立地選自氫及鹵基；且R24及R24 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R24及R24 '係一起且係側氧基；條件係當R24及R24 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分，且當R24及R24 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R24及R24 '為側氧基；A1係氫或羥基保護基團；該方法包含以下步驟：(A)使下式化合物： 其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24及R24 '係如本文所定義；與還原劑在過渡金屬添加劑存在下反應以形成下式化合物： 其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24及R24 '係如本文所定義；(B)使該式XXI化合物與活化劑反應以形成下式化合物： 其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24及R24 '係如本文所定義；且R20係脫離基；及(C)使該式XXIII化合物與式HSR21之化合物在及偶氮化合物存在下反應以形成式XIX化合物，其中R21係烷、烯、炔、芳、雜芳、芳烷、醯或該等基團中之任一者之經取代型式。
  177. 如請求項176之方法，其中該還原劑係硼化合物。
  178. 如請求項176或請求項177之方法，其中該還原劑係硼氫化鈉。
  179. 如請求項176至178中任一項之方法，其中該過渡金屬添加劑係鑭系元素。
  180. 如請求項179之方法，其中該過渡金屬添加劑係鈰化合物。
  181. 如請求項180之方法，其中該過渡金屬添加劑係CeCl3或其水合物。
  182. 如請求項181之方法，其中該過渡金屬添加劑係CeCl3‧7H2O。
  183. 如請求項176至182中任一項之方法，其中該活化劑係三甲基氰矽烷。
  184. 如請求項176至183中任一項之方法，其中R21係醯或經取代之醯。
  185. 如請求項184之方法，其中R21係乙醯基。
  186. 如請求項184或請求項185之方法，其中R21係H3CC(O)SH。
  187. 如請求項176至186中任一項之方法，其中該係三苯基 膦。
  188. 如請求項176至187中任一項之方法，其中該偶氮化合物係偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙基酯。
  189. 如請求項188之方法，其中該偶氮化合物係偶氮二甲酸二乙酯。
  190. 一種製備下式化合物之方法， 其中：R1及R2係氫或羥基保護基團；R3及R3 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R3及R3 '係一起且係側氧基；條件係當R3及R3 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分，且當R3及R3 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R3及R3 '為側氧基；該方法包含使下式化合物： 其中R1、R2、R3及R3 '係如上文所定義；在溶劑中在式R4OCl化合物存在下反應；其中：R4係烷或經取代之烷；以形成式XXV化合物。
  191. 如請求項190之方法，其中R4係烷。
  192. 如請求項191之方法，其中R4係第三丁基。
  193. 如請求項190至192中任一項之方法，其中該溶劑係芳香族溶。
  194. 如請求項193之方法，其中該溶劑係苯。
  195. 一種製備下式化合物之方法， 其中：R1及R2係氫或羥基保護基團；R3及R3 '係式-O(CH2)eO-之基團，其中e係1、2、3或4，或R3及R3 '係一起且係側氧基；條件係當R3及R3 '係一起時，則其所結合之原子為雙鍵之一部分，且當R3及R3 '所結合之原子為雙鍵之一部分時，則R3及R3 '為側氧基；R4係氫、烷基矽或經取代之烷基矽；該方法包含使下式化合物： 其中R2、R3及R3 '係如上文所定義；與下式化合物： 其中：R4係如上文所定義；在有機鋰化合物及金屬鹽、隨後添加親電子化合物存在下反應。
  196. 如請求項195之方法，其中該有機鋰化合物係強鋰鹼。
  197. 如請求項196之方法，其中該有機鋰化合物係雙(三甲基矽基)醯 胺鋰。
  198. 如請求項195至197中任一項之方法，其中該金屬鹽係金屬鹽之混合物。
  199. 如請求項198之方法，其中金屬鹽之該混合物係第一金屬鹽或第二金屬鹽。
  200. 如請求項199之方法，其中該第一金屬鹽係鑭系元素金屬鹽。
  201. 如請求項200之方法，其中該第一金屬鹽係LaCl3。
  202. 如請求項199之方法，其中該第二金屬鹽係鋰鹽。
  203. 如請求項202之方法，其中該第二金屬鹽係氯化鋰。
  204. 如請求項195至203中任一項之方法，其中該親電子化合物係水。
  205. 如請求項195至203中任一項之方法，其中該親電子化合物係二醯酸酐。
  206. 如請求項205之方法，其中該親電子化合物係乙酸酐。
  207. 如請求項176至207中任一項之方法，其中該方法進一步包含一或多個去保護步驟。
  208. 如請求項144至208中任一項之方法，其中該方法進一步包含一或多個純化步驟。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357785B (zh) * 2019-07-26 2020-03-24 东莞市领创环保材料科技有限公司 一种氰酸酯树脂增塑剂的制备方法
CN115197188B (zh) * 2021-04-12 2023-12-26 南开大学 一类具有五环骨架的倍半萜氢醌化合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264586A (en) * 1991-07-17 1993-11-23 The Scripps Research Institute Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same
US5261586A (en) * 1992-03-26 1993-11-16 Chen Jen Fu Yarn feeding device with a guiding flange
US5550246A (en) * 1994-09-07 1996-08-27 The Scripps Research Institute Calicheamicin mimics
JP2003238584A (ja) * 2002-02-08 2003-08-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規エンジイン化合物
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
CA2891280C (en) * 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules

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