JP2020529446A - モノ保護二官能性プロドラッグを合成するための方法およびそれをベースとする抗体−薬物コンジュゲートならびに抗体−薬物コンジュゲートを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
たとえばWO2009/017394は、置換CC−1065アナログおよびそれらのコンジュゲートを記載している。他の二官能性化合物が、たとえばドイツ特許第10 2015 118 490号に記載されており、これはCC−1065アナログをベースとする新たな二官能性プロドラッグおよび薬物を同定している。
ところが本発明は、有効薬物へのプロドラッグの活性化および変換にはその開裂が必要である2つのサブユニットの2個のOH基を独立して異なるように修飾することを可能にする。
Halは、F、Cl、Br、またはIである;
Rは、H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいC1〜C4アルキルカルボキシC1〜C4アルキル基、Hal、CN、置換されていてもよいC1〜C4アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、または後記で定めるNRz基である;
R1は、HまたはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基である;
X1は、保護基である;
Lは、共有結合のための連結基であり、Lは一般構造Z−Y−Z’を有する;
ZおよびZ’は相互に独立に、C=O、OC=O、SO2、NRz、NR2C=O、C=ONRzから選択され、各Rzは相互に独立に、H、置換されていてもよいC1〜C4アルキル基または置換されていてもよいC1〜C4アシルから選択される;
Yは、置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、構造(VIII)
式中のoおよびpは、相互に独立に、1〜20の整数から選択され、それによって、oおよびpは、同じ整数または異なる整数であってよく、X3は、i)N、SもしくはO、またはii)アリール基もしくはヘテロアリール基であり、[C(Ra)2]Oおよび[C(Ra)2]pは、前記アリール基または前記ヘテロアリール基のメタ位に存在する、
各RAは相互に独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜C4アルキル基または置換されていてもよいC1〜C4アシル基から選択される]
を合成するための方法であって、
式IIの化合物
R、R1、およびHalは、上記のとおりに定義され、X2は、上記のX1と同一でも異なってもよい保護基である]
を脱保護剤と反応させて、式IIの化合物からX2基を脱保護する工程と;
続いて、脱保護された式IIの化合物を式IIIの化合物
置換基Hal、R1、X1およびRは上記のとおりに定義され、Lは、上記で定義したとおりの連結基であり、R3は、Hal、特に、ClおよびBr、およびOHから選択される]と、カップリング剤および塩基の存在下で反応させて、式Iの化合物を得る工程とを含む方法を提供する。
第1側面において、一般式Iの化合物
Halは、F、Cl、Br、またはIである;
Rは、H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいC1〜C4アルキルカルボキシC1〜C4アルキル基、Hal、CN、置換されていてもよいC1〜C4アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、または後記に定めるNRz基である;
R1は、HまたはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基である;
X1は、保護基である;
Lは、共有結合のための連結基であり、Lは、一般構造Z−Y−Z’を有する;
ZおよびZ’は相互に独立に、C=O、OC=O、SO2、NRz、NR2C=O、C=ONRzから選択され、各Rzは相互に独立に、H、置換されていてもよいC1〜C4アルキル基または置換されていてもよいC1〜C4アシルから選択される;
Yは、置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、構造(VIII)
式中のoおよびpは相互に独立に、1〜20の整数から選択され、それによって、oおよびpは、同じ整数または異なる整数であってよく、X3は、i)N、SもしくはO、またはii)アリール基もしくはヘテロアリール基であり、[C(Ra)2]Oおよび[C(Ra)2]pは、前記アリール基または前記ヘテロアリール基のメタ位に存在する、
各RAは、相互に独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜C4アルキル基または置換されていてもよいC1〜C4アシル基から選択される]
を合成するための方法であって、
式IIの化合物
R、R1、およびHalは、上記のとおりに定義され、X2は、上記のX1と同一でも異なってもよい保護基である]
を脱保護剤と反応させて、式IIの化合物からX2基を脱保護する工程と;
続いて、脱保護された式IIの化合物を式IIIの化合物
置換基Hal、R1、X1およびRは上記のとおりに定義され、Lは、上記で定義したとおりの連結基であり、R3は、Hal、特に、ClおよびBr、およびOHから選択される]と、カップリング剤および塩基の存在下で反応させて、式Iの化合物を得る工程とを含む方法を提供する。
本発明の一態様において、X1およびX2の保護基は相互に独立に、酸化によって開裂可能なtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トシル、ノシル、トリメチルシリル、ジメチルtertブチルシリル、炭水化物単位、たとえばフラノース、ピラノース、ガラクトシドを含む保護された単糖、二糖または三糖、たとえばベータ−D−ガラクトシド、ベータ−D−グルクロン酸、ベータ−D−グルコシド、アルファ−D−マンノシド、フコース、カルバメート含有部分、アセタール含有部分、またはエーテル含有部分から選択される。
本明細書で使用される場合、本明細書全体を通じて、用語「ハロゲン」または「ハロ」または「Hal」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
別の本発明の態様において、保護基X2は、tert−ブチルオキシカルボニルであり、X1は、テトラ−アセチル−ベータ−D−ガラクトシドである。加えて、本発明の一態様において、保護基X2は、tert−ブチルオキシカルボニルである。
さらに、カップリング剤は、ホスホニウム剤を含む公知のカップリング剤から選択され得る。適切なホスホニウム剤には、PyCloP、PyBroP、PyBoP、PyAoPとして公知の化合物が含まれる。
VII R5−L−R6
[式中、Lは、一般構造Z−Y−Z’を有し、
Z、YおよびZ’は、上記のとおり定義され、R5およびR6は相互に独立に、ClまたはBrのようなハロゲン、またはOH基から選択される]と反応させることによって得られ、その際、第1の工程で、式IVの化合物を脱保護剤と反応させることによって、式IVの化合物をX4基で脱保護し、続いて、脱保護された式IVの化合物を塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させて式IIIの化合物を得る、本発明による方法に関する。
一般式VIIでは、ZおよびZ’、さらにYの定義は、上記で定義されたとおりであり、たとえば構造Z−Y−Z’は、一般構造VIに関して定義されたとおりのLである。
塩基は、ジイソプロピルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたはピリジンのような、上記で定義したとおりの塩基であってよい。当業者は、この反応に有用な適切な塩基を十分に知っている。
本発明による化合物は、一般式Iの二官能性化合物の一方のベンゾインドール基に遊離ヒドロキシル基を有する一方で、ベンゾインドール基の第2の部分上の対応する置換基は保護基を介して保護されていることにおいて特徴づけられる。
さらなる一側面において、本発明は、少なくとも1つの本発明による化合物を含有する化合物を含有する医薬組成物に関する。
局所経路(皮膚上、吸入、経鼻、点眼、耳介/耳、膣、粘膜など)およびエアロゾル;
経腸経路(経口、胃腸、舌下、唇の下、頬側、直腸など);および
非経口経路(静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、硬膜外、髄腔内、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病巣内、子宮内、膀胱内、硝子体内、経皮、鼻腔内、経粘膜、滑液嚢内、管腔内など)が含まれる。
一部の態様では、本明細書に開示のとおりの医薬組成物は、それを必要とする対象に、癌を処置するために有効な量で投与される。対象は好ましくは、哺乳類である。
本明細書で使用される場合、老化関連障害または疾患には、加齢性疾患および障害を含む、細胞老化と関連するか、またはそれに起因する障害または疾患が含まれる。老化関連疾患または障害は、老化細胞関連疾患または障害とも呼ばれ得る。老化の顕著な特徴は、分子、細胞、組織、および生物レベルで生じる段階的な機能低下、または変性である。加齢性変性は、サルコペニア、アテローム硬化症および心不全、骨粗鬆症、肺動脈弁閉鎖不全症、腎不全、神経変性(黄斑変性、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含む)、ならびに多くの他の病態などのよく認識されている病態を生じさせる。
本発明の好ましい一態様において、老化関連疾患または障害は、リンパ腫を含む癌または白血病などの増殖性障害である。別の好ましい態様において、老化関連疾患または障害は、心臓血管疾患である。老化関連疾患または障害の本発明のさらなる態様は、炎症性または自己免疫疾患または障害である。
さらに、本発明は、抗体−薬物コンジュゲートを調製するための式Iによる化合物の使用に関する。
一般方法
別段に述べられていない限り、実験を大気下で行った。試薬は市販品供給元から入手し、精製せずに使用した。無水CH2Cl2(分析グレード、Fischer Scientific)およびTHF(AnalR NORMAPUR、VWR)を、真空炉(Heraeus Instruments製のVacutherm 6025)乾燥した3Å分子ふるいをアルゴンフラッシュしたボトルに添加することによって得た。DMF(ペプチド合成グレード、Fischer Scientific)を終始、使用した。NMRスペクトルをVarian製のMercury−300、Unity−300、Inova−500およびInova−600分光計およびBruker製のAMX−300分光計で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm)で高周波から低周波まで、内部基準として残留溶媒ピーク(DMSO=2.50ppm)を用いて報告される。
tert−ブチル(S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキシレート(11)
Rf 0.45(CH2Cl2/EtOAc、92:8)、脱塩素化生成物では0.39。
(2R,3S,4S,5R,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((S)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(13)
5−((S)−1−(クロロメチル)−5−(((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−5−オキソペンタン酸(15)
Rf 0.74(EtOAc)
Mp 155℃
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (見かけ上t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.45-5.38 (m, 3H), 4.55 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (見かけ上t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 2.66-2.46 (m, 2H), 2.34 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H)
13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 174.39, 170.69, 170.38, 170.12, 169.76, 169.56, 153.04, 141.77, 129.61, 127.74, 124.11, 122.99, 122.03, 121.97, 117.92, 101.43, 98.83, 70.92, 69.83, 68.53, 67.54, 61.84, 52.62, 47.73, 40.66, 34.24, 32.97, 20.59, 20.47, 20.43, 20.43, 19.57
HRMS(ESI)m/z計算値C32H35ClNO13[M−H]−:676.1797、実測値676.1797
(2R,3S,4S,5R,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(((S)−1−(クロロメチル)−3−(5−((S)−1−(クロロメチル)−5−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−5−オキソペンタノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−5−イル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(16)
Rf 0.51(EtOAc/PET、2:1)
Mp 155℃
旋光性
13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 170.62, 170.37, 169.94, 169.72, 169.35, 169.16, 154.03, 152.79, 141.81, 141.53, 129.77, 129.41, 127.44, 126.98, 123.82, 122.90, 122.71, 122.42, 122.30, 121.90, 121.78, 121.46, 117.75, 113.56, 101.50, 99.70, 98.78, 70.75, 69.75, 68.48, 67.38, 61.57, 52.58, 52.58 47.53, 47.53 40.74, 40.74, 34.39, 25.03, 20.48, 20.34, 20.34, 20.30, 19.15
LRMS(ESI)m/z計算値C45H46Cl2N2NaO13[M+Na]+:915.3、実測値915.3(100)、C45H47Cl2N2O13[M+H]+:893.3、実測値893.2(24)
HRMS(ESI)m/z計算値C45H46Cl2N2NaO13[M+Na]+:915.2269、実測値915.2263
Claims (15)
- 一般式Iの化合物
Halは、F、Cl、Br、またはIである;
Rは、H、または置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいC1〜C4アルキルカルボキシC1〜C4アルキル基、Hal、CN、置換されていてもよいC1〜C4アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、または後記で定めるNRz基である;
R1は、HまたはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基である;
X1は、保護基である;
Lは、共有結合のための連結基であり、Lは、一般構造Z−Y−Z’を有する;
ZおよびZ’は相互に独立に、C=O、OC=O、SO2、NRz、NR2C=O、C=ONRzから選択され、各Rzは相互に独立に、H、置換されていてもよいC1〜C4アルキル基または置換されていてもよいC1〜C4アシルから選択される;
Yは、置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、構造(VIII)
式中のoおよびpは相互に独立に、1〜20の整数から選択され、oおよびpは、同じ整数または異なる整数であってよく、X3は、i)N、SもしくはO、またはii)アリール基もしくはヘテロアリール基であり、[C(Ra)2]Oおよび[C(Ra)2]pは、前記アリール基または前記ヘテロアリール基のメタ位に存在し、
各RAは相互に独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜C4アルキル基または置換されていてもよいC1〜C4アシル基から選択される]
を合成するための方法であって、
式IIの化合物
R、R1、およびHalは、上記のとおりに定義され、X2は、上記のX1と同一でも異なってもよい保護基である]
を脱保護剤と反応させて、式IIの化合物からX2基を脱保護する工程と;
続いて、脱保護された式IIの化合物を式IIIの化合物
置換基Hal、R1、X1およびRは上記のとおりに定義され、Lは、上記で定義したとおりの連結基であり、R3は、Hal、特に、ClおよびBr、およびOHから選択される]と、カップリング剤および塩基の存在下で反応させて、式Iの化合物を得る工程とを含む方法。 - X1およびX2の保護基が相互に独立に、酸化によって開裂可能なtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トシル、ノシル、トリメチルシリル、ジメチルtertブチルシリル、ベータ−D−ガラクトシド、ベータ−D−グルクロン酸、ベータ−D−グルコシド、アルファ−D−マンノシド、フコースを含む保護された単糖、二糖もしくは三糖、カルバメート含有部分、アセタール含有部分、またはエーテル含有部分を含む官能基から選択される、請求項1に記載の方法。
- Halが、Clであり、および/またはR1が、Hであり、および/またはRが、Hである、請求項1または2に記載の方法。
- X2が、tert−ブチルオキシカルボニルであり、X1が、テトラアセチル−ベータ−D−ガラクトシドである、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンから選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- カップリング剤がホスホニウム剤である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 式IIIの化合物を、IVの化合物
VII R5−L−R6
[式中、Lは、Z−Y−Z’であり、Z、YおよびZ’は、上記のとおり定義され、R5およびR6は相互に独立に、ClまたはBrのようなハロゲン、またはOH基から選択される]と反応させることによって得、
第1の工程で、式IVの化合物を脱保護剤と反応させることによって、式IVの化合物をX4基で脱保護し、続いて、脱保護された式IVの化合物を塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させて式IIIの化合物を得る、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1から8のいずれか1項に記載の方法によって得られる式Iの化合物。
- 抗体部分と、式Iによる、特に請求項9による化合物とから構成される抗体−薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、抗体部分を式Iによる化合物に、式Iのベンゾインドール基の5位にある遊離OH基を介してカップリングする工程と、
任意選択で、X1基またはX1に存在する保護基を脱保護する工程とを含む方法。 - 請求項10に記載の方法によって得られる抗体−化合物コンジュゲート。
- 2つの同一か、または2つの異なる抗体部分および本明細書で定義するとおりの式Iによる化合物から構成される抗体−薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、
請求項11に記載の化合物を供給する工程と、
任意選択で、脱保護剤でX1基を、またはX1基に存在する保護基を脱保護する工程と、
第2の抗体部分を請求項11に記載の抗体−薬物コンジュゲートに、式Iのベンゾインドール基の5位にある脱保護OH基を介して、またはX1が存在するならば、脱保護されたX1保護基を介してカップリングする工程とを含む方法。 - 2つの異なる抗体部分を含有する、請求項12に記載の方法により得られる抗体−化合物コンジュゲート。
- 請求項10に記載の化合物または請求項11もしくは13に記載の抗体−化合物コンジュゲートを含有する医薬組成物。
- 抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を調製するための、式Iによる化合物の使用。
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