JP2009541344A - ゲムシタビンアミドプロドラッグの結晶形、その組成物および使用 - Google Patents
ゲムシタビンアミドプロドラッグの結晶形、その組成物および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
MS(ES):m/z 390.3=[M+H]+
MS(ES):m/z 388.3=[M−H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.83(t,6H),1.15−1.36(m,6H),1.46−1.55(m,2H),2.60(dddd,1H,J=14.4,9.6,5.6,5.6Hz),(ddd,1H,J=12.6,6.2,3.6Hz),3,77−3.81(m,1H),3,87(dt,1H,J=8.4,3.0Hz),4.12−4.22(m,1H),5.27(t,1H,J=5.6Hz),6.15(t,1H,J=7.4Hz),6.29(d,1H,J=6.4Hz),7.31(d,1H,J=7.2Hz),8.23(d,1H,J=8.0Hz),11.03(s,1H)。
pH化学的安定性を半自動化HPLC技術を用いて評価した。1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの試料を、消化管全体のpH範囲(pH1〜pH8)を表す5つの緩衝液中で100mcg/mLの濃度で調製した。試料を40℃にインキュベーションしたHPLCオートサンプラーにロードした。試料を、1時間あたり1回の間隔で24時間まで、ゲムシタビンから式Iの化合物を分離するカラムを備えたHPLCに繰り返し注入した。1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンのピーク面積をUV検出器によって経時的にモニターし、初期のピーク面積と比較して安定性を判断した。
マウスでの薬物動態
ゲムシタビンおよび1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの薬物動態プロフィールを、約10mg/kgのゲムシタビンを含むよう選択した用量で経口投与した雄性CD−1マウスで評価した。選んだ動物(1化合物あたり、1回あたりn=3)を投与後0.08、0.25、0.5、1、2、および6時間後に犠牲にし、ゲムシタビンのさらなる代謝を阻害するためのテトラヒドロウリジン(血中の最終濃度0.5mM)を含むEDTA処理したチューブに全身血液試料を集めた。0.08時間で、肝臓の門脈血を収集するために、さらに3匹の動物を犠牲にした。遠心分離により血漿を単離し、分析まで凍結させた。ゲムシタビンおよびプロドラッグの血漿濃度は、LC/MS/MS分析により測定した。薬物動態パラメータは、WinNonlinソフトウェア(Pharsight Corp.,Mountain View,CA)を使用して算出した。各プロドラッグの薬物動態パラメータを、類似の研究設計における塩酸ゲムシタビンの経口投与から測定したものと比較した。
ゲムシタビンおよび1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの薬物動態プロフィールを、交叉デザインでの経口投与及び静脈内投与後のカニクイザルにおいて評価した。化合物を、約10mg/kgのゲムシタビンを含むよう選択した用量で投与した。指定した間隔で48時間まで、テトラヒドロウリジン(血中の最終濃度0.5mM)を含むEDTA処理したチューブに血液試料を集めた。経口投与期間において、動物をラニチジン(静脈内、5mg/kg)で前処理した。血漿を遠心分離によって単離し、分析まで凍結させた。ゲムシタビンおよび1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの血漿濃度を、LC/MS/MS分析により測定した。薬物動態パラメータは、WinNonlinソフトウェア(Pharsight Corp.,Mountain View,CA)を使用して算出した。
(小腸ホモジネート試験)
腸内の酵素による加水分解に対する1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの安定性を測定するため、小腸上皮細胞の粗ホモジネートを、CD−1マウス、ビーグル犬、カニクイザルおよびヒト由来の上部小腸の切片から調製した。マウスおよびイヌのホモジネートは、新しく収集した細胞から調製し、サルおよびヒトのホモジネートは以前から凍結していた組織から調製した。腸部分から細胞を丁寧に掬い取り、プールし、Polytron(PT−10−85)を使用して50mM酢酸緩衝液中でホモジナイズした。タンパク質濃度は、標準的な分光光度法により測定した。調製したホモジネートは、使用するまで−70℃で保存した。
肝臓の酵素による1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの加水分解を肝臓加水分解試験において測定した。肝臓ホモジネートを、CD−1マウス、ビーグル犬、カニクイザルおよびヒトの肝臓から調製した。はさみを使用して肝臓組織を小片に切り、Polytron(PT−10−85)を使用して50mM酢酸緩衝液中で1分間ホモジナイズした。9000×gで、4℃で10分間超遠心分離することにより、各々からミトコンドリアを含まない(S9)画分を調製した。マウス、イヌおよびサルの肝臓のS9画分は、新たに収集した細胞から調製し、ヒトの肝臓のS9画分は予め凍結していた組織から調製した。遠心分離後、上清を集め、標準的な分光光度法によりタンパク質濃度を測定した。調製したS9画分は、使用するまで−70℃で保存した。
4日間のマウスでのスクリーニング
雌性CD−1マウスに4日間毎日経口投与した1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの毒性を評価するために、1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの胃腸毒性プロフィールを、4日間のマウス試験において8mg/kgでゲムシタビンを経口投与した場合の胃腸毒性に関する公知の結果と比較した。
1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンが14日間の強制飼養による経口投与の後マウスにおいて副作用をもたらすかどうかを評価するために、そして1用量または14用量後の1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンおよびその代謝物である塩酸ゲムシタビンおよびデオキシジフルオロウリジンの血漿濃度を測定するために、14日間のマウスでの試験を行った。
ビーグル犬に7日間投与した場合の1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの毒性プロフィールを評価するために、そして1回投与または7回投与後の1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンおよびその代謝物である塩酸ゲムシタビンおよびデオキシジフルオロウリジンの血漿濃度を測定するために、7日間のイヌの試験を行った。
HCT−116結腸腫瘍細胞を、標準的な組織培養条件下でin vitroで増殖させ、採取し、洗浄し、5×106個の細胞(Matrigel(Collaborative Biomedical Products,Inc)中の1:1懸濁液)を、雌性ヌードマウス(Charles River、CD1 nu/nu、24−27g、移植の24時間以内に450ラドを照射した)の横腹後方に皮下注射した。治療開始前に、腫瘍を約100mm3まで増殖させた。ビヒクル対照、種々の用量レベルの1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンまたは塩酸ゲムシタビンを、個々の実験において示された回数で経口による強制飼養(10ml/kgの体積)によってこのマウスに投与した。化合物を、14日間毎日か、全7用量を1日おきにか、または全4用量を2日おきに投与した。毎日投与スケジュールについては、1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンを100mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.0中で処方し、1日おき投与スケジュールおよび2日おき投与スケジュールについては1%カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.5%ラウリル硫酸ナトリウム、0.05%Antifoam150、および0.085%ポビドン中で処方した。塩酸ゲムシタビンは、経口投与のための生理食塩水中で調製した。腫瘍サイズはキャリパーによる測定で決定し、腫瘍体積(mm3)はl×w2×0.536の式(式中、lは直交する直径のうちの大きいほうの直径であり、wは小さいほうの直径である)から見積もった。すべてのデータ(腫瘍測定値および動物の体重)を治療の開始から始めて週2回集め、腫瘍測定システムに基づいてコンピュータを使用して解析した。
結晶性1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン モノ−p−トルエンスルホネート
1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン(400mg、1.03mmol)を室温で酢酸イソプロピル(5mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(195mg、1.03mmol)をこの溶液に加えた。完全に溶解した後、直ちに白色固体の沈殿が生成した。このスラリーを10分間撹拌した。固体生成物を真空濾過により濾過し、メタノール(1mL)で洗浄し、風乾して標題の化合物(392mg、68%)を得た。
X線粉末回折分析を、40kVおよび50mAで作動するCuKα線源(λ=1.54056Å)を備えたD4 Endeaver回折計を用いて実施した。試料を、0.009°(2θ)の刻み幅、1刻みあたり3秒以上の走査速度で、3°〜40°(2θ)の範囲で走査した。試料の変位誤差は、NIST標準SRM675(8.85°(2θ)の標準ピーク)を使用して補正することができる。
固体状態13C NMR分光法(SSNMR)を、70kHzの2位相パルス変調プロトンデカップリング、62kHzの傾斜振幅の交差分極および10.0kHzのマジック角試料回転(MAS)を使用し、100.578MHzの炭素共鳴周波数で作動するVarian Unity Inova 400MHz分光計で行った。取り込みパラメータは以下のとおりである:90プロトン ラジオ周波数 パルス幅4.0秒、接触時間5.0ミリ秒、パルス繰り返し時間20秒、スペクトル幅50kHz、および取り込み時間50ミリ秒。ppmで表現される化学シフトは、試料置き換えにより、ヘキサメチルベンゼンのメチル基(17.3ppm)を基準にしたものである。マジック角は、FryeおよびMaciel(Frye J.S.およびMaciel G.E.,J.Magn.Reson.,1982,48,125)により記載されるように、KBrの79Brシグナルのサイドバンドを最適化して調整した。
結晶性1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン ヘミ−ベンゼンスルホネート半水和物
メタノール(1mL)中の1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン(109mg、0.28mmol)およびベンゼンスルホン酸(22mg、0.14mmol)の溶液に室温でヘキサン(6mL)を加えた。この溶液を乾固するまでエバポレーションした。残渣をヘキサン(2mL)に懸濁させ、撹拌した。固体生成物を真空濾過により単離し、風乾した。収率=91mg(68%)。
X線粉末回折分析を、40kVおよび50mAで作動するCuKα線源(λ=1.54056Å)を備えたD4 Endeaver回折計を用いて実施した。試料を、0.009°(2θ)の刻み幅、1刻みあたり3秒以上の走査速度で、3°〜40°(2θ)の範囲で走査した。試料の変位誤差は、NIST標準SRM675(8.85°(2θ)の標準ピーク)を使用して補正することができる。
固体状態13C NMR分光法(SSNMR)分析を、70kHzの2位相パルス変調プロトンデカップリング、62kHzの傾斜振幅の交差分極および10.0kHzのマジック角試料回転(MAS)を使用し、100.578MHzの炭素共鳴周波数で作動するVarian Unity Inova 400MHz分光計で行った。取り込みパラメータは以下のとおりである:90プロトン ラジオ周波数 パルス幅4.0秒、接触時間5.0ミリ秒、パルス繰り返し時間20秒、スペクトル幅50kHz、および取り込み時間50ミリ秒。ppmで表現される化学シフトは、試料置き換えにより、ヘキサメチルベンゼンのメチル基(17.3ppm)を基準にしたものである。マジック角は、FryeおよびMaciel(Frye J.S.およびMaciel G.E.,J.Magn.Reson.,1982,48,125)により記載されるように、KBrの79Brシグナルのサイドバンドを最適化して調整した。
医薬組成物は、製薬分野で周知の様式で調製される。担体または賦形剤は、活性成分のためのビヒクルまたは媒体として機能する固体、半固体、または液体物質であってよい。適切な担体または賦形剤は当該分野で周知である。医薬組成物は、経口用、吸入用、非経口用または局所用に構成されていてよく、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入剤、坐薬、液剤、懸濁剤などの形態で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば不活性な希釈剤またはカプセル剤とともに経口投与されてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。治療のための経口投与のために、当該化合物は、賦形剤に組み込んでもよく、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース、チューイングガムなどの形態で使用してもよい。これらの製剤は、好ましくは、少なくとも1%の本発明の化合物(すなわち、活性成分)を含むが、この量は具体的な形態に応じて変わってもよく、便宜的に投与単位の重量の1%〜約90%であってもよい。組成物中に存在する化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者に周知の方法により決定されてよい。
Claims (23)
- 結晶性1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン モノ−p−トルエンスルホネートまたは結晶性1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン ヘミ−ベンゼンスルホネート半水和物である化合物。
- 結晶性1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン モノ−p−トルエンスルホネートである、請求項1に記載の化合物。
- 実質的に純粋形態にある請求項2に記載の化合物。
- (a)4.86±0.1°の2θ回折角におけるX線スペクトルのピーク、または
(b)152.5±0.1ppm、159.6±0.1ppmおよび182.2±0.1ppmの化学シフトにおける固体状態13C NMRのピーク、
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項2または請求項3に記載の化合物。 - 酢酸イソプロピル中の1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンの溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物を加えるプロセスにより調製される、請求項2、請求項3または請求項4に記載の化合物。
- 請求項2から請求項5のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 腸溶性コーティングされている、請求項6に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における感受性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項2から請求項5のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記感受性腫瘍が、T細胞リンパ腫、軟部組織の肉腫、膵臓癌、乳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌および膀胱癌からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 感受性腫瘍の治療のための医薬の製造のための、請求項2から請求項5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 医薬としての使用のための、請求項2から請求項5のいずれか1項に記載の化合物。
- T細胞リンパ腫、軟部組織の肉腫、膵臓癌、乳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌または膀胱癌の治療のための医薬の製造における、請求項2から請求項5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 結晶性1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オン ヘミ−ベンゼンスルホネート半水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 実質的に純粋形態にある請求項13に記載の化合物。
- (a)5.22±0.1°および7.33±0.1°の2θ回折角におけるX線スペクトルのピーク、または
(b)156.9±0.1ppm、163.3±0.1ppm、176.9±0.1ppmおよび177.8±0.1ppmの化学シフトにおける固体状態13C NMRスペクトルのピーク、
のうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項13または請求項14に記載の化合物。 - メタノール中の1−(2,2−ジフルオロ−2−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−4−(2−プロピル−1−オキソペンチル)アミノピリミジン−2−オンおよびベンゼンスルホン酸の溶液にヘキサンを加えるプロセスにより製造される、請求項13、請求項14または請求項15に記載の化合物。
- 請求項13から請求項16のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 腸溶性コーティングされている、請求項17に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における感受性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項13から請求項16のいずれか1項に記載の結晶形を投与することを含む方法。
- 前記感受性腫瘍が、T細胞リンパ腫、軟部組織の肉腫、膵臓癌、乳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌および膀胱癌からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 感受性腫瘍の治療のための医薬の製造のための、請求項13から請求項16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 医薬としての使用のための、請求項13から請求項16のいずれか1項に記載の化合物。
- T細胞リンパ腫、軟部組織の肉腫、膵臓癌、乳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、卵巣癌または膀胱癌の治療のための医薬の製造における、請求項13から請求項16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US81540706P | 2006-06-21 | 2006-06-21 | |
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