CN110680798B - 一种含佐剂mf59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针 - Google Patents
一种含佐剂mf59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针，包括载药针体和基底层。载药针体中含有肺炎多糖疫苗、MF59和芦荟提取物，含量为疫苗与MF59质量配比为3:1、芦荟提取物的质量含量在肺炎疫苗+MF59总质量的1/4‑1/2之间。基底层为药学上可接受的可溶性的基质材料。本发明提供的肺炎多糖疫苗可溶性微针，既显著增强了肺炎多糖疫苗疫苗的治疗效果，又降低针体刺入皮肤后的孔洞愈合时间，降低了皮下组织易感染的风险，提高了儿童用药的顺应性和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗的微针给药技术领域，提供了一种含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针。
背景技术
肺炎球菌是导致成人和儿童罹患肺炎疾病住院甚至死亡的重要原因。婴幼儿的抗肺炎球菌荚膜多糖(PS)抗体水平十分低下，而老年人的抗PS抗体缺失或低效，或多型核粒细胞(PMN)功能减退，导致婴幼儿和老年人的肺炎球菌病发病率和死亡率最高。肺炎球菌的91个血清型中有20种血清型与各年龄组超过85％的侵袭性肺炎球菌感染有关。目前13价或23价肺炎球菌多糖疫苗具有很好的安全性，成人和儿童接种后会产生可靠的免疫力，是儿童和成人预防肺炎球菌感染的有效措施。
目前临床上应用的13价或23价肺炎多糖疫苗均为注射剂，包括巴斯德公司生产的23价肺炎多糖疫苗(优博23)、默沙东公司生产的23价肺炎球菌多糖疫苗(纽莫法23)、成都生物制品研究所有限责任公司生产的23价肺炎多糖疫苗(惠益康)、辉瑞公司生产的13价肺炎球菌多糖结合疫苗(沛儿13疫苗)。然而，儿童对于注射剂所带来的疼痛和对针头的恐惧导致常伴随有较强的排斥心理，且注射剂会造成组织损伤和出血，操作不当会带来安全问题。综上所述，临床急需一种且不会给儿童带来痛苦的制剂。
经皮免疫(Transcutaneous immunization,TCI)是一种新型的免疫接种方式。皮肤作为人体最大的免疫器官，存在大量的与免疫反应相关的抗原提呈细胞(antigen-presentingcells，APC)，例如树突状细胞(dendritic cells，DCs)和朗格汉斯细胞(Langerhans cells，LCs)。由于皮肤内存在的APC比肌肉内更丰富，使得经皮免疫比肌肉注射更节省剂量。微针技术能通过刺穿皮肤角质层从而大大增强大分子药物的经皮吸收，且由于微针非常细小，在治疗过程中不会使患者感到痛苦，造成的皮肤孔洞能在较短的时间内自动修复，有望成为解决该问题的优良之选。按照微针的结构和释药方式，微针可以分为实心不溶性微针、涂层微针、可溶性微针、空心微针四类。其中可溶性微针具有载药量高、安全卫生、使用方便等优点，具有很好的应用前景。因此，考虑将肺炎多糖疫苗载入可溶性微针中，不仅可以解决儿童的顺应性问题，而且能有效发挥经皮免疫的优势。
疫苗佐剂的使用能够提高机体对抗原的适应性免疫应答。然而，多数佐剂的作用机制尚未明确，佐剂在复杂的免疫级联反应中的首要效应很难阐明，这给新型疫苗佐剂的开发研究增加了难度(吴超,邹全明.新型疫苗佐剂的研究进展[J].中国生物工程杂志,2005,25(8):10-15.)。目前在国际上已被公认的人用佐剂也寥寥无几，包括铝盐、MF59、AS03、脂质体。其中，铝佐剂作为最经典的佐剂应用于临床已有80多年的历史，但存在“不能诱导细胞毒性T细胞应答”的缺点(周洋,耿兴超,汪巨峰,等.疫苗佐剂最新研究进展[J].中国新药杂志,2013(1):34-42.)。
为找到一种适合的佐剂，本发明的申请人将上述四种已得到国际公认的佐剂加入肺炎多糖疫苗处方中制成可溶性微针，经预实验发现：①脂质体对于肺炎疫苗效果没有促进作用，这可能由于可溶性微针的制备过程中需要将液态的基质溶液干燥固化后才能得到可溶性微针阵列片，脂质体需在溶液中才稳定，脱水后就失去了效果；②MF59对于提高肺炎多糖疫苗可溶性微针的免疫应答效果最显著，且优于铝佐剂和AS04；③然而，MF59、铝佐剂和AS03加入肺炎多糖疫苗可溶性微针后均会引起皮肤局部炎症，这与文献报道的结果一致(周洋,耿兴超,汪巨峰,等.疫苗佐剂最新研究进展[J].中国新药杂志,2013(1):34-42.)；④加入佐剂氢氧化铝、MF59、AS03或脂质体后，制成的可溶性微针刺入皮肤时的孔洞愈合时间相较于不加佐剂的延长很多，存在皮下组织易感染的安全隐患。
亦因此，在考虑使用佐剂MF59加入到肺炎多糖疫苗可溶性微针中的同时，如何解决因孔洞愈合时间延长导致的皮下组织感染，以及炎症反应的技术瓶颈，是当务之急。
芦荟提取物自古以来一直被作为美容护肤以及治疗皮肤病的良药。现代药理研究认为，芦荟中多聚糖醛酸酯具有促进肉芽生长作用，因此芦荟提取物能够提高皮肤组织的修复和收敛作用。此外，芦荟提取物还有较好的抗菌消炎作用，因此应用芦荟提取物有望解决上述问题。(张延坤,金京顺.芦荟的特殊功能及其在日化工业中的应用[J].日用化学工业,2001,31(3):40-43.)
目前，尚未有肺炎疫苗可溶性微针的专利文献报道，也尚未有将芦荟提取物与佐剂组合加入到肺炎多糖疫苗可溶性微针中的专利文献报道。
综上所述，如何开发出一种含有芦荟提取物和佐剂MF59组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针，使其既能发挥佐剂MF59的经皮免疫优势，又能避免因佐剂导致的炎症反应和皮下组织易感染的风险，从而提高了儿童用药的安全性，是本领域技术人员急需解决的技术难题。
发明内容
本发明目的在于提供了一种含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针，通过在肺炎多糖疫苗可溶性微针中加入特定比例的佐剂MF59和芦荟提取物，解决了上述现有技术存在的瓶颈。
本发明的研发思路如下：首先，考察加入不同的佐剂对肺炎多糖疫苗可溶性微针的效果差异，择选出合适的佐剂MF59；然后，考察佐剂与芦荟提取物以不同比例组合时对肺炎多糖疫苗可溶性微针的效果差异，择选出最优比例。
为实现上述研发思路，本发明采用的技术方案具体如下：
一种含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针，包括载药针体和基底层，所述的针体中含有肺炎多糖疫苗、MF59和芦荟提取物，所述的基底层为药学上可接受的可溶性基质材料。
优选的，所述的针体中肺炎疫苗与MF59质量配比为3:1，芦荟提取物的质量含量在肺炎疫苗+MF59总质量的1/4-1/2之间。
优选的，所述的针体中疫苗：MF59：芦荟提取物的含量质量比为9：3：4。
优选的，所述的芦荟提取物中芦荟苷的质量百分比不低于25％。
优选的，肺炎多糖疫苗为13价或23价肺炎多糖疫苗。
本发明还提供了一种含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针的制备方法，包括如下步骤：将肺炎多糖疫苗、MF59和芦荟提取物与可溶性基质材料按比例混合后，加水使之成为均一溶液且粘度适宜注模；将均一溶液均匀涂覆至微针模具上，通过离心或抽真空使之进入微针模具孔洞，排除气泡，烘干或自然晾干，脱模，即得。
本发明提供的含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针，与现有技术相比，创新性在于：
1.将肺炎多糖疫苗制成可溶性微针，避免了注射给药带来的疼痛、组织损伤、出血、恐惧等对于儿童的顺应性问题。
2.将芦荟提取物载入肺炎多糖疫苗可溶性微针中，解决了微针因佐剂加入产生的微孔洞愈合时间长的技术缺陷，同时芦荟提取物具有抗菌消炎作用，避免了微针给药后后皮下组织易感染的风险，提高了儿童用药的安全性。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好的理解本发明方案，下面将对本实施例中的技术方案进行具体说明。必须说明的是，下述实施例仅用来解释本发明，而不是对发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入到了本发明的保护范围。
实施例1：可溶性微针的制备工艺
利用MEMS工艺制备的微针阵列阳模具，材质为硅，微针为四棱锥形，高度600μm、底部为300×300μm的正方形，针阵列之间间距为600μm，20×20共400根针。应用PDMS硅橡胶材料，取主剂和固化剂质量比为10:1混匀，浇在上述阳模具上，90℃加热固化2h后脱模得到PDMS阴模具。
实施例中选取透明质酸作为基质材料，但本发明所述的可溶性基质材料包括但不限于海藻糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、硫酸软骨素、聚乙烯醇(PVA)、透明质酸(HA)、甲基乙烯基醚-顺丁烯酸酐共聚物聚维酮(PVP)中的一种或几种的混合物。
将各组分按规定的处方配比混合后，用蒸馏水溶胀成均一溶液，使其粘度恰好有利于浇注入模。取各处方溶液适量涂覆于实施例1制备的阴模具上，放入离心机中，1000g离心力下离心5min，使得溶液进入模具孔洞。取出模具，放入37℃烘箱干燥8h后，脱模即得到微针。
实施例2：微针孔洞愈合时间和免疫效果测试方法
使用脱毛后的6-8周龄ICR小鼠表皮水分流失度法(TEWL)考察皮肤微孔的愈合情况，在未经微针处理的脱毛小鼠背部用表皮水分流失度仪(TM 300,Courage andKhazakaElectronic GmbH,Cologne,Germany)测定TEWL值，再用背部施加微针的方式给药，微针的施加时间为5min，去除微针，开始计时，每隔0.5h测定一次施加过微针区域皮肤的TEWL值，直到该值恢复到微针处理前测定值的110％以内，记录对应的时间。
为了考察肺炎多糖疫苗含量对微针产生的免疫效果的影响，各组小鼠施加微针后第八周尾静脉取血，用小鼠Ig G ELISA试剂盒间接酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定抗肺炎Ig G抗体水平，具体操作按试剂盒说明。
实施例3：不同佐剂的效果比较
为了考察不同佐剂对肺炎疫苗微针效果的影响，对比了氢氧化铝、MF59、AS04、脂质体这四种国际上已获得批准的佐剂对于肺炎肝疫苗微针的效果。根据预实验结果，采用的处方配比(w.t.)为：20％肺炎疫苗、6％佐剂、74％HA。按照实施例1的方法制备微针，并按照实施例2的方法测试各微针产生的免疫效果和皮肤孔洞愈合时间，实验结果见表1。
表1.不同佐剂达到的效果(n＝5，x±s)
从表1的结果可以看出，只有MF59佐剂的加入显著增加了疫苗的效果，脂质体对于肺炎疫苗效果没有促进作用，这可能由于可溶性微针的制备过程中需要将液态的基质溶液干燥固化后才能得到可溶性微针阵列片，脂质体需在溶液中才稳定，脱水后就失去了效果。MF59对于提高甲肝疫苗可溶性微针的免疫应答效果最显著，且优于铝佐剂和AS03。然而，MF59、铝佐剂和AS03加入肺炎疫苗可溶性微针后均会导致微针形成的皮肤孔洞愈合时间变慢，有待通过一定的方法在不降低MF59佐剂效果的前提下加快皮肤孔洞愈合时间。
实施例4：芦荟提取物及处方比例对免疫效果和皮肤孔洞愈合时间的影响实验
根据预实验和经验，当微针产生的皮肤孔洞愈合时间在3.0h以内、抗肺炎Ig G抗体水平高于2.0时，该微针符合实际使用的要求。表2考察了肺炎多糖疫苗和MF59的质量比对产生抗体效果的影响，结果显示只有当肺炎疫苗和芦荟提取物质量比为3:1时才符合要求。
表2.微针中肺炎疫苗与MF59的质量比对免疫效果的影响(n＝5，x±s)
| 肺炎疫苗与MF59的质量比 | 抗肺炎Ig G抗体水平 |
| 不含MF59 | 1.56±0.23 |
| 4:1 | 1.96±0.28 |
| 3:1 | 2.94±0.25 |
| 2:1 | 1.81±0.24 |
| 1:1 | 1.93±0.30 |
| 1:2 | 1.87±0.55 |
| 1:3 | 微针无法刺入皮内 |
表3考察了当肺炎疫苗和MF59质量比为3:1时，芦荟提取物含量配比对孔洞愈合时间影响，结果显示随着芦荟提取物含量的增加，孔洞愈合时间不断下降，当芦荟提取物质量大于肺炎疫苗和MF59总质量的1/4时，孔洞愈合时间降至3.0h以内，然而当芦荟提取物质量达到肺炎疫苗和MF59总质量的1/2后，将导致微针机械强度下降而无法刺入皮内。
表3.芦荟提取物含量配比对孔洞愈合时间的影响(n＝5，x±s)
综上所述，本专利中肺炎疫苗和MF59质量配比为3:1，芦荟提取物的有效质量含量在肺炎疫苗+MF59总质量的1/4-1/2之间，以1/3时效果最好。
本发明中，前述的芦荟提取物中芦荟苷的质量百分比不低于25％(参考中国药典2010版1部规定，含芦荟苷不少于18％)。
Claims (6)
1.一种含佐剂MF59和芦荟提取物组合的肺炎多糖疫苗可溶性微针，包括载药针体和基底层，所述的针体中含有肺炎多糖疫苗、MF59和芦荟提取物，所述的针体中肺炎多糖疫苗与MF59质量配比为3:1；针体中芦荟提取物的质量占肺炎疫苗与MF59总质量的1/4~1/3；所述的芦荟提取物中芦荟苷的质量百分比不低于25%；所述的基底层为药学上可接受的可溶性基质材料。
2.根据权利要求1所述的肺炎多糖疫苗可溶性微针，其特征在于，芦荟提取物的质量占肺炎疫苗与MF59总质量的1/3。
3.根据权利要求1所述的肺炎多糖疫苗可溶性微针，其特征在于，芦荟提取物的质量占肺炎疫苗与MF59总质量的1/4。
4.根据权利要求1所述的肺炎多糖疫苗可溶性微针，其特征在于，肺炎多糖疫苗为13价或23价肺炎多糖疫苗。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的肺炎多糖疫苗可溶性微针，其特征在于，所述的针体中疫苗：MF59：芦荟提取物的质量比为9：3：4。
6.一种如权利要求1~5中任一项所述的肺炎多糖疫苗可溶性微针的制备方法，包括如下步骤：将肺炎多糖疫苗、MF59和芦荟提取物与基质材料按比例混合后，加水使之成为均一溶液且粘度适宜注模；将均一溶液均匀涂覆至微针模具上，通过离心或抽真空使之进入微针模具孔洞，排除气泡，烘干或自然晾干，脱模，即得。
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