CN110668948A - 一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法 - Google Patents
一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化反应、水解反应、桑德迈尔反应，最后硝化得到4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯乙酮。本发明原料易得，反应条件要求低，副反应少，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种哌仑他韦中间体的合成方法，具体涉及4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的合成方法。
背景技术
丙肝被认为是一种慢性肝脏病毒性疾病，美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）推出的泛基因丙肝复方药物Mavyret，用于治疗全部6种基因型（GT1-6）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人患者，该药治疗疗程为8周。HCV患者按疗程服用Maviret后，病毒学治愈率达到98%。
Mavyret是由是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir和NS5A抑制剂pibrentasvir组成的复方，其中哌仑他韦(pibrentasvir)是首次上市的新化合物。4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮是制备哌仑他韦的关键中间体。
现有技术中，4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法如下式所示：
该方法使用的起始原料4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸可以从4-氯-2-氟苯甲酸通过硝化得到。但是，无论是4-氯-2-氟苯甲酸，或者4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸，均采购困难，价格不菲。
中国发明专利申请CN109671119A公开了一种哌仑他韦中间体合成方法。在说明书[0005]段指出了原料4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮不易获得，物料成本高。其解决方案是避开中间体4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备，先对4-氯-2-氟苯甲酸进行溴代反应，再将4-氯-2-氟苯甲酸与溴代反应产物一起在路易斯酸和有机碱作用下进行反应，最后再进行化反应得到1,4-双(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-1,4-丁二酮。但是，上述方法看似不必制备4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮，但其主要原料为4-氯-2-氟苯甲酸，同样存在采购困难，价格不菲的问题。
因此，需要寻找一种制备4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸的新方法，以解决现有制备方法起始原料不易获得的问题。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，以解决现有技术中起始原料成本高、不易获取的问题。
为达到上述发明目的，本发明的总体构思是：以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化、水解、桑德迈尔反应、最后硝化得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮。
采用的技术方案是：一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，包括以下步骤：
(1) 将间氟苯胺（结构式II）溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺（结构式III）；
(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮（结构式IV）；
(3) 对2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮进行水解反应，得到2-氟-4-氨基苯乙酮（结构式V）；
(4) 将2-氟-4-氨基苯乙酮溶解在盐酸溶液中，经过桑德迈尔反应，得到2-氟-4-氯苯乙酮（结构式VI）；
(5) 对2-氟-4-氯苯乙酮进行硝化反应，得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮（结构式I）；
上述技术方案可以表达成如下反应式：
上述技术方案中，步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。
所述溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃。傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1~3︰2~6；反应时间为12~72小时。
优选的技术方案，所述溶剂为二硫化碳或硝基苯；所述路易斯酸催化剂为三氯化铝；所述酰化试剂为乙酰氯；反应温度为0～50℃。傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1.5~2.5︰2.5~4；反应时间为40~60小时。
上述技术方案中，步骤(3)中所述水解反应在溶剂中、无机酸存在下进行；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选甲醇和乙醇；所述无机酸选自硫酸、硝酸、盐酸，优选盐酸；反应温度为室温至100℃，优选50~70℃；反应时间为1~10小时，优选3~5小时。
步骤(4)中所述桑德迈尔反应为，2-氟-4-氨基苯乙酮的盐酸水溶液，在10～-10℃温度下，首先与亚硝酸钠反应，生成的重氮盐酸盐，然后在0～30℃条件下与氯化亚铜反应。
步骤(5)中，2-氟-4-氯苯乙酮与硝基化试剂进行反应，所述硝基化试剂选自浓硫酸与浓硝酸、硝酸钾或硝酸钠的混合物，浓硝酸，发烟硝酸；反应温度为-20~10℃；反应时间为0.5~3小时；2-氟-4-氯苯乙酮与硝酸钾的克分子配比为1︰2~5。
优选的方案，硝基化试剂为浓硫酸与硝酸钾的混合物；反应温度为-10~0℃；反应时间为0.5~1小时；2-氟-4-氯苯乙酮与硝酸钾的克分子配比为1︰2~3。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明以间氟苯胺为起始原料，原料易得；
2、本发明的反应过程包括乙酰化氨基保护、傅克酰基化、水解、桑德迈尔反应、硝化，这些反应条件要求低，副反应少，产率高，由此，本发明提供了一种适于工业化生产的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的新的制备方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：3-氟乙酰苯胺的制备
参考文献WO2014/202580方法进行。
在500ml四口瓶中加入乙酸220ml和间氟苯胺55.5g（0.5M），搅拌成均一体，慢慢加入乙酸酐53.6g(0.525M)（有明显升温）。加完后加热升温，升温至105℃。保温反应2hrs。
保温结束后，减压脱除乙酸和乙酸酐，脱至110℃（-0.095MPa）。稍冷，冷至85℃，加入55g乙酸乙酯，搅拌成均一体，冷却。冷至室温，滴加110g正己烷，滴完后冷冻，冷至0℃，搅拌结晶2hrs。抽滤，正己烷洗涤，干燥得部分固体75.0g，含量99.5%以上，收率98%左右。
实施例2：2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮的制备
在500ml四口瓶中加入无水三氯化铝104g（0.78M）和二硫化碳150ml，搅拌冷却至0℃，慢慢加入乙酰氯39.3g（0.5M），加完后升温至于20℃，搅拌30min。冷冻至0℃，分批加入间氟乙酰苯胺30.6g（0.20M）。加完后升温至室温搅拌30min。然后加热至回流，回流48hrs。
回流结束，冷却，冷至室温。去除上层清液（回收二硫化碳），将反应液倒入500g碎冰和50ml盐酸中，搅拌水解。水解液用150ml，100ml二氯乙烷萃取二次。合并萃取液，用100ml×2水洗涤二次。得有机相为F-C产物的二氯乙烷溶液。
减压脱除溶剂，脱尽溶剂二氯乙烷。冷却残液中加入75g二氯甲烷，加热溶成均一体。冷却，冷至室温，慢慢滴入150g正己烷，析出固体。搅拌1hr（25℃左右），抽滤，二氯甲烷/正己烷（1/3）洗涤。固体干燥得23.8g，含量97%以上。收率61.0%。
实施例3：2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮的制备
按照实施例2方法，用硝基苯代替二硫化碳做溶剂，反应结束之后，冷却，倒入碎冰中，搅拌水解，然后分离有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏回收硝基苯，残渣加入二氯甲烷适量，加热溶解。冷却至室温，慢慢滴入正己烷，搅拌1hr（25℃左右），抽滤，二氯甲烷/正己烷（1/3）洗涤。固体干燥得付克酰基化产物，含量97%以上。收率60.1%。
实施例4：2-氟-4-氨基苯乙酮的制备
在500ml四口瓶中加入实施例2所得产物和甲醇120ml、10%盐酸120ml，加热至回流4hrs。
回流结束，减压脱除甲醇和大量酸水。脱至近干，加入200ml水和15ml浓盐酸，搅拌溶解。加入150ml二氯乙烷，搅拌冷却下用30%的液碱调PH=11以上（控制温度在30℃左右）。分层，水相用100ml二氯乙烷萃取一次。合并有机相，用100ml×2水洗涤二次。
有机相减压脱除溶剂，脱尽溶剂得残渣。残渣中加入25g乙酸乙酯，加热搅拌溶解。冷却，析出固体，滴加50g正己烷，冷却至10℃，搅拌结晶2hrs。抽滤，乙酸乙酯/正己烷洗涤，干燥得粉状固体14.6g，含量98.5%以上，收率78%。
实施例5：2-氟-4-氨基苯乙酮的制备
用乙醇替换实施例4中的溶剂甲醇，含量98.0%以上，收率75%。
实施例6：2-氟-4-氯苯乙酮的制备
在500ml四口瓶中加入8.0g （0.052M）2-氟-4-氨基苯乙酮，160ml水和80g盐酸，室温搅拌溶解。溶解后冷却，冷至-5℃以下（有固体析出）。在5min内加入亚硝酸钠溶液（4g亚硝酸钠溶于40ml水中）。加完，在5℃以下搅拌10min。
将反应液慢慢倒入预冷至0℃的氯化亚酮盐酸溶液（8g氯化亚酮溶于80ml浓盐酸）中，放出氮气。慢慢升温，升至室温（25℃左右）。搅拌1hr。
加入100ml二氯乙烷，搅拌萃取分层，水层再用50ml二氯乙烷萃取一次。合并有机相，用70ml×2水洗涤二次，得有机相。减压脱除溶剂，脱尽溶剂二氯乙烷得残液7.7g，含量96%以上，收率85%。
实施例7：2-氟-4-氯-5硝基苯乙酮的制备
在250ml四口瓶中加入150g浓硫酸，搅拌冷却，慢慢滴加7.5g水，继续冷却，冷至-10℃，加入2-氟-4-氯苯乙酮7.7g(0.054M)，搅拌5min。在-10℃分批加入13.5g(0.133M)硝酸钾。加完硝酸钾，继续在-10℃以下搅拌反应40~45min。
保温结束，将反应液慢慢倒入冰水（150g冰和300ml水）中，加入100ml二氯乙烷，搅拌分层，水层再用50ml二氯乙烷萃取一次。合并有机相，用80ml水洗涤一次。有机相中加入80ml水和适量碳酸氢钠（水层呈碱性），搅拌1hr，分层，所得有机相用80ml水洗涤一次，得有机相。
有机相减压脱除溶剂，脱尽溶剂得残液，加入8g乙酸乙酯和24g正己烷，加热溶解成均一体，冷却，冷至0℃，搅拌结晶2～3hrs。抽滤，正己烷洗涤，干燥得产品6.5g，含量98%以上。收率66.9%。
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.42(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H),2.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
实施例8：2-氟-4-氯-5硝基苯乙酮的制备，
将98%硫酸冷却至-10℃左右，加入2-氟-4-氯苯乙酮，维持温度在-10℃左右，缓慢滴加浓硫酸-浓硝酸混合物，加毕，继续在-10℃以下搅拌反应1小时，后续处理同实施例7。得产品含量98%以上，收率58.9%。
Claims (10)
1.一种4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 将间氟苯胺溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺；
(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮；
(3) 对2-氟-4-乙酰氨基苯乙酮进行水解反应，得到2-氟-4-氨基苯乙酮；
(4) 将2-氟-4-氨基苯乙酮溶解在盐酸溶液中，经过桑德迈尔反应，得到2-氟-4-氯苯乙酮；
(5) 对2-氟-4-氯苯乙酮进行硝化反应，得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。
3.根据权利要求2所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃。
4.根据权利要求3所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二硫化碳或硝基苯；所述路易斯酸催化剂为三氯化铝；所述酰化试剂为乙酰氯；反应温度为0～50℃。
5.根据权利要求2、3或4所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1~3︰2~6；反应时间为12~72小时。
6.根据权利要求5所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1.5~2.5︰2.5~4；反应时间为40~60小时。
7.根据权利要求1所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述水解反应在溶剂中、无机酸存在下进行；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；所述无机酸选自硫酸、硝酸、盐酸；反应温度为室温至100℃；反应时间为1~10小时。
8.根据权利要求1所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述桑德迈尔反应为，2-氟-4-氨基苯乙酮的盐酸水溶液，在10～-10℃温度下，首先与亚硝酸钠反应，生成的重氮盐酸盐，然后在0～30℃条件下与氯化亚铜反应。
9.根据权利要求1所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，2-氟-4-氯苯乙酮与硝基化试剂进行反应，所述硝基化试剂选自浓硫酸与浓硝酸、硝酸钾或硝酸钠的混合物，浓硝酸，发烟硝酸；反应温度为-20~10℃；反应时间为0.5~3小时；2-氟-4-氯苯乙酮与硝酸钾的克分子配比为1︰2~5。
10.根据权利要求9所述的4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮的制备方法，其特征在于：硝基化试剂为浓硫酸与浓硝酸或浓硫酸与硝酸钾的混合物；反应温度为-10~0℃；反应时间为0.5~1小时；2-氟-4-氯苯乙酮与硝酸钾的克分子配比为1︰2~3。
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