CN110664762A - 一种含蜂胶的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含蜂胶提取物的固体制剂，按照重量份计，所述固体制剂含有蜂胶提取物60至90重量份、微晶纤维素80至120重量份、固体分散剂60至120重量份、稀释剂25至40重量份、崩解剂1至10重量份、和润滑剂1至3重量份。其中蜂胶提取物采用超声波辅助双相萃取和冷冻干燥的方法制成。根据本发明的所述含蜂胶提取物的固体制剂在水中的溶解性高，并且能够迅速溶解，快速释放，特别是加入微晶纤维素Avicel PH 105相对于其它微晶纤维素对蜂胶的溶解度有较为明显的改善作用。

Description

一种含蜂胶的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药生产领域，具体而言，涉及一种含蜂胶的固体制剂及其制备方法，所述固体制剂的目的是用于改善蜂胶在水中溶出度。

背景技术

近些年，由于蜂胶广泛而神奇的独特作用，如蜂胶能够调节免疫力、调节血脂、调节血糖、抗疲劳、辅助抑制肿瘤、改善睡眠、延缓衰老、清咽润喉、抗辐射(抗突变)、美容和改善胃肠道功能等多方面作用，从而使得蜂胶产品深受广大消费者的青睐。但由于蜂胶在水中溶解度很低，很多蜂胶产品的溶出度都很差，导致蜂胶在体内难以释放和吸收，这使得改善蜂胶产品的溶出度或生物利用度变得重要。为增加蜂胶的溶解度或溶出度，已经提出了多种方法，如用物理方法将蜂胶进行微粉化，或将蜂胶通过纳米技术制备成为纳米蜂胶颗粒，或者是通过固体分散技术将蜂胶制成固体分散体的方法。在这些方法中，采用物理粉碎方法将蜂胶进行微粉化，由于蜂胶受热情况下极容易变软，产生粘性，因此物理粉碎方法对蜂胶进行微粉化费时费力，不容易操作。例如中国专利申请CN201810886073中公开了一种复方纳米蜂胶的制备方法，将蜂胶溶于丙酮中至饱和，制成饱和蜂胶溶液，将水溶性灵芝多糖、水溶性黄芪多糖、水溶性珍珠粉和水溶性马鞭草提取物溶于水中至饱和制成复合饱和水溶液，然后将饱和蜂胶溶液和复合饱和水溶液按体积比为5：5混匀，-40℃～-80℃冷冻过夜，再真空冷冻干燥得复方纳米蜂胶。然而这种方法需要的条件比较苛刻，更大程度上还处于基础研究的范畴内，无法应用在工业大生产上。

固体分散技术将蜂胶制成固体分散体的具体例子包括中国专利申请CN200510077334公开的方法，包括溶剂法和非溶剂法制备蜂胶固体分散体。如蜂胶提取物20g、PEG 6000 50g，取载体材料加热熔融，加入蜂胶提取物，迅速搅拌、混合均匀，置于-20℃速冷，放置，取出粉碎，即得。在该方法中，最后步骤需要在-20℃速冷，然后取出粉碎。由于蜂胶和PEG6000均为低熔点物质，粉碎过程产生的热量容易使此固体分散体变软产生粘性，生产过程费时费力。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明目的是提供一种含蜂胶的固体制剂及其制备方法，采用特别制备的蜂胶提取物与特别制备的微晶纤维素作为原料，并采用固体分散技术以解决上述背景技术中提出的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，按照重量份计，所述固体制剂含有蜂胶提取物60至90重量份、微晶纤维素80至120重量份、固体分散剂60至120重量份、稀释剂25至40重量份、崩解剂1至10重量份、和润滑剂1至3重量份。

优选地，所述蜂胶提取物按照如下方法制备获得：

1)首先将原料蜂胶在-10至-20℃下冷冻4小时，然后用球磨机粉碎，然后将粉碎的原料蜂胶粉末加入提取罐中，所述提取罐中装有阳离子交换树脂，然后按照蜂胶与乙醇的体积比为1:6加入无水乙醇，20℃下搅拌10小时，然后用滤网为600至700目的过滤机进行过滤，将滤液在真空浓缩罐中浓缩除去乙醇溶剂，得到预处理蜂胶粉末；

2)将预处理的蜂胶加入配有超声波发生器的萃取器中，加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶液和石油醚，在40℃下搅拌萃取30分钟，冷却后过滤，重复3次合并萃取液，减压浓缩，即得蜂胶萃取物，其中预处理的蜂胶、95％的乙醇溶液和石油醚的重量比为1:3.75:1.25，超声波频率为40kHz，功率为100W；

3)将步骤2)中得到的萃取物在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的蜂胶提取物。

优选地，所述微晶纤维素为Avicel PH 105，平均粒径为20至30微米。

优选地，所述固体分散剂为泊洛沙姆或聚乙二醇。

进一步优选地，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇6000，所述泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188。

优选地，所述稀释剂为甘露醇或乳糖。

优选地，所述崩解剂为交联聚维酮。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

优选地，根据本发明的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，按照重量份计，所述固体制剂含有蜂胶提取物60重量份、微晶纤维素120重量份、固体分散剂120重量份、稀释剂40重量份、崩解剂7重量份、和润滑剂3重量份；或者

所述固体制剂含有蜂胶提取物90重量份、微晶纤维素120重量份、固体分散剂90重量份、稀释剂27重量份、崩解剂2重量份、和润滑剂1重量份；或者

所述固体制剂含有蜂胶提取物60重量份、微晶纤维素80重量份、固体分散剂60重量份、稀释剂27重量份、崩解剂2重量份、和润滑剂1重量份。

本申请中涉及的“份”均指重量份，其单位为g、kg等标准重量单位。

根据本发明的另一个方面，提供所述含蜂胶提取物的固体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)首先将原料蜂胶在-10至-20℃下冷冻4小时，然后用球磨机粉碎，然后将粉碎的原料蜂胶粉末加入提取罐中，所述提取罐中装有阳离子交换树脂，然后按照蜂胶与乙醇的体积比为1:6加入无水乙醇，20℃下搅拌10小时，然后用滤网为600至700目的过滤机进行过滤，将滤液在真空浓缩罐中浓缩除去乙醇溶剂，得到预处理蜂胶粉末；

2)将预处理的蜂胶加入配有超声波发生器的萃取器中，加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶液和石油醚，在40℃下搅拌萃取30分钟，冷却后过滤，重复3次合并萃取液，减压浓缩，即得蜂胶萃取物，其中预处理的蜂胶、95％的乙醇溶液和石油醚的重量比为1:3.75:1.25，超声波频率为40kHz，功率为100W；

3)将步骤2)中得到的萃取物在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的蜂胶提取物；

4)将配方量的步骤3)中得到的蜂胶提取物与固体分散剂加入反应釜中搅拌条件下，升温至70℃加热熔融，然后加入配方量的微晶纤维素为Avicel PH 105，继续搅拌均匀，冷却，取出，然后在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的含蜂胶提取物的初级固体分散体；

5)将步骤4)中得到的含蜂胶提取物的初级固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂混匀后，直接压片或填充胶囊，即得所述含蜂胶提取物的固体制剂。

有益效果

根据本发明的制备方法得到的所述含蜂胶提取物的固体制剂在水中的溶解性高，并且能够迅速溶解，快速释放，能够通过超声波辅助的双相萃取和冷冻干燥最大程度地保留蜂胶的有效成分，并且进一步通过冷冻干燥使得含蜂胶提取物的初级固体分散体粒度分布更均匀，有效克服蜂胶自身粘性带来的不便。与现有技术相比，本发明具有明显的优点。特别是加入微晶纤维素Avicel PH 105相对于其它微晶纤维素对蜂胶的溶解度有较为明显的改善作用。

具体实施方式

以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。

蜂胶36℃时质软，熔点是60～70℃，聚乙二醇熔点为55～63℃，泊洛沙姆的熔点范围为52～57℃，因此当蜂胶和聚乙二醇的混合物，或蜂胶和泊洛沙姆混合物在加热熔融温度为50～80℃的环境下呈现一种熔融液体状态，通过搅拌作用，使得蜂胶以接近分子状态实现与聚乙二醇的混合，溶解热显著降低，由此改善了溶解度。但是天然蜂胶有粘性，与聚乙二醇的混合物粘性会更高，导致后期处理较为困难。本发明的发明人发现通过加入微晶纤维素可以有效的克服这一问题，这可能是因为微晶纤维素具有高的空隙率和多孔性结构，在加热熔融过程中，液体状的蜂胶和固体分散材料的混合物吸附到微晶纤维素孔隙中，微晶纤维素起到类似骨架的作用。即使冷却后也依然能够很好地起到支撑作用，因此避免了蜂胶与聚乙二醇的混合物粘性导致的结块行为，容易形成分散状颗粒，无需粉碎，直接过筛即可得到蜂胶固体分散体。

微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末。主要成分为以β-1,4-葡萄糖苷键结合的直链式多糖类物质。聚合度约为3000～10000个葡萄糖分子。在一般植物纤维中，微晶纤维素约占73％，另30％为无定形纤维素。制药工业中常用作吸附剂、助悬剂、稀释剂、崩解剂。微晶纤维素在医药工业中成熟的产品有Avicel PH型号，例如Avicel PH101、PH102、PH103、PH 105、PH301、PH302等。其中AvicelPH101、PH102、PH103、PH 105的主要区别在于粒度的大小和含水量的高低。其中PH 102粒子最大，平均粒径为62μm，PH 105最小，平均粒径为25μm。广泛用作片剂辅料的为PH 101和PH102两种规格。

然而，针对蜂胶这类在常温下粘性较大的物质，本发明的发明人发现常规采用的PH 101和PH 102两种规格并不能很好地解决现有技术中存在的问题。然而，使用通常只适用于湿法造粒的平均粒径最小的PH 105用于本发明的干法造粒的固体制剂中有效地解决了蜂胶高粘性的问题。

以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。

实施例1：含蜂胶提取物的初级固体分散体的制备

1)首先将原料蜂胶在-10至-20℃下冷冻4小时，然后用球磨机粉碎，然后将粉碎的原料蜂胶粉末加入提取罐中，所述提取罐中装有阳离子交换树脂，然后按照蜂胶与乙醇的体积比为1:6加入无水乙醇，20℃下搅拌10小时，然后用滤网为600至700目的过滤机进行过滤，将滤液在真空浓缩罐中浓缩除去乙醇溶剂，得到预处理蜂胶粉末；

2)将预处理的蜂胶加入配有超声波发生器的萃取器中，加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶液和石油醚，在40℃下搅拌萃取30分钟，冷却后过滤，重复3次合并萃取液，减压浓缩，即得蜂胶萃取物，其中预处理的蜂胶、95％的乙醇溶液和石油醚的重量比为1:3.75:1.25，超声波频率为40kHz，功率为100W；

3)将步骤2)中得到的萃取物在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的蜂胶提取物；

4)将步骤3)中得到的蜂胶提取物80g与PEG 6000粉末120g加入反应釜中搅拌条件下，升温至70℃加热熔融，然后加入微晶纤维素Avicel PH 105120g，继续搅拌均匀，冷却，取出，然后在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的含蜂胶提取物的初级固体分散体。

实施例2：含蜂胶提取物的初级固体分散体的制备

除了采用90g蜂胶提取物、90g的PEG 6000粉末和120g微晶纤维素Avicel PH 105以外，按照实施例相同的方式制备含蜂胶提取物的初级固体分散体。

实施例3：含蜂胶提取物的初级固体分散体的制备

除了采用60g蜂胶提取物、90g的泊洛沙姆188粉末和80g微晶纤维素Avicel PH105以外，按照实施例相同的方式制备含蜂胶提取物的初级固体分散体。

对比例1：含蜂胶提取物的初级固体分散体的制备

除了不采用微晶纤维素Avicel PH 105以外，按照实施例相同的方式制备含蜂胶提取物的初级固体分散体。

对比例2：含蜂胶提取物的初级固体分散体的制备

除了采用120g微晶纤维素Avicel PH 101以外，按照实施例相同的方式制备含蜂胶提取物的初级固体分散体。

对比例3：含蜂胶提取物的初级固体分散体的制备

除了采用市售一般蜂胶以外，按照实施例相同的方式制备含蜂胶提取物的初级固体分散体。

制备实施例1

将实施例1至3和对比例1至3中得到的含蜂胶提取物的初级固体分散体与稀释剂、崩解剂和润滑剂按照以下表1中的用量在反应釜中混匀后，直接压片或填充胶囊，即得含蜂胶提取物的固体制剂。

表1：制剂处方

处方组成	500片
		蜂胶固体分散体	100g
甘露醇	40g
		交联聚维酮	7g
硬脂酸镁	3g

制法：按500片处方量，称取蜂胶固体分散体、甘露醇和交联聚维酮，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，快速混合后，按照300mg/片重量压片，即得。分别得到：

片剂1(含实施例1的蜂胶提取物的初级固体分散体)

片剂2(含实施例2的蜂胶提取物的初级固体分散体)

片剂3(含实施例3的蜂胶提取物的初级固体分散体)

片剂4(含对比例1的蜂胶提取物的初级固体分散体)

片剂5(含对比例2的蜂胶提取物的初级固体分散体)

片剂6(含对比例3的蜂胶提取物的初级固体分散体)

测试实施例1：溶出度测试

采用根据《中国人民共和国药典》2015版记载的普通口服固体制剂溶出度的桨法作为测定方法，测定制备实施例1中制备的分别通过实施例1至3和对比例1至2中得到的含蜂胶提取物的初级固体分散体得到的含蜂胶提取物的固体制剂。

仪器与器材：752紫外分光光度计；分析天平；烧杯、量筒等。

测试方法：

1)在烧杯中依次加入重量百分百为20％盐酸10ml、水20ml和重量百分百为5％的氢氧化钠溶液10ml，然后加水至500ml，混合均匀后，在水浴中加入10分钟脱气处理，然后冷却至室温，作为溶出介质。

2)取片剂1至5各5片，研磨粉碎后分别加入上述溶出介质中，搅拌，然后在第10、20、30、45和60分钟各取溶液10ml，用752紫外分光光度计在460nm处进行测定，并计算第10、20、30、45和60分钟各片剂的溶出度，结果列于下表2中。

表2：溶出度测试结果

从表2的数据可以看出根据本发明的含蜂胶提取物的固体制剂溶出速度更快，且溶出率更高，见片剂1至3的数据。而不采用微晶纤维素Avicel PH 105或采用其他微晶纤维素Avicel PH 101的情况下，溶出速度有所降低。而不采用根据本发明方法制备的蜂胶提取物，仅采用常规一般的蜂胶的情况(片剂6)，则溶出速度和溶出率都不够理想。

Claims (9)

1.一种含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，按照重量份计，所述固体制剂含有蜂胶提取物60至90重量份、微晶纤维素80至120重量份、固体分散剂60至120重量份、稀释剂25至40重量份、崩解剂1至10重量份、和润滑剂1至3重量份；

所述蜂胶提取物按照如下方法制备获得：

1)首先将原料蜂胶在-10至-20℃下冷冻4小时，然后用球磨机粉碎，然后将粉碎的原料蜂胶粉末加入提取罐中，所述提取罐中装有阳离子交换树脂，然后按照蜂胶与乙醇的体积比为1:6加入无水乙醇，20℃下搅拌10小时，然后用滤网为600至700目的过滤机进行过滤，将滤液在真空浓缩罐中浓缩除去乙醇溶剂，得到预处理蜂胶粉末；

2)将预处理的蜂胶加入配有超声波发生器的萃取器中，加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶液和石油醚，在40℃下搅拌萃取30分钟，冷却后过滤，重复3次合并萃取液，减压浓缩，即得蜂胶萃取物，其中预处理的蜂胶、95％的乙醇溶液和石油醚的重量比为1:3.75:1.25，超声波频率为40kHz，功率为100W；

3)将步骤2)中得到的萃取物在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的蜂胶提取物。

2.根据权利要求1所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，所述微晶纤维素为Avicel PH 105，平均粒径为20至30微米。

3.根据权利要求1所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，所述固体分散剂为泊洛沙姆或聚乙二醇。

4.根据权利要求3所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，所述所述聚乙二醇优选为聚乙二醇6000，所述泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188。

5.根据权利要求1所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇或乳糖。

6.根据权利要求1所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮。

7.根据权利要求1所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求1所述的含蜂胶提取物的固体制剂，其特征在于，按照重量份计，所述固体制剂含有蜂胶提取物60重量份、微晶纤维素120重量份、固体分散剂120重量份、稀释剂40重量份、崩解剂7重量份、和润滑剂3重量份；或者

所述固体制剂含有蜂胶提取物90重量份、微晶纤维素120重量份、固体分散剂90重量份、稀释剂27重量份、崩解剂2重量份、和润滑剂1重量份；或者

所述固体制剂含有蜂胶提取物60重量份、微晶纤维素80重量份、固体分散剂60重量份、稀释剂27重量份、崩解剂2重量份、和润滑剂1重量份。

9.根据权利要求1至8中任意一项所述的含蜂胶提取物的固体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)首先将原料蜂胶在-10至-20℃下冷冻4小时，然后用球磨机粉碎，然后将粉碎的原料蜂胶粉末加入提取罐中，所述提取罐中装有阳离子交换树脂，然后按照蜂胶与乙醇的体积比为1:6加入无水乙醇，20℃下搅拌10小时，然后用滤网为600至700目的过滤机进行过滤，将滤液在真空浓缩罐中浓缩除去乙醇溶剂，得到预处理蜂胶粉末；

2)将预处理的蜂胶加入配有超声波发生器的萃取器中，加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶液和石油醚，在40℃下搅拌萃取30分钟，冷却后过滤，重复3次合并萃取液，减压浓缩，即得蜂胶萃取物，其中预处理的蜂胶、95％的乙醇溶液和石油醚的重量比为1:3.75:1.25，超声波频率为40kHz，功率为100W；

3)将步骤2)中得到的萃取物在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的蜂胶提取物；

4)将配方量的步骤3)中得到的蜂胶提取物与固体分散剂加入反应釜中搅拌条件下，升温至70℃加热熔融，然后加入配方量的微晶纤维素为Avicel PH 105，继续搅拌均匀，冷却，取出，然后在-35℃下直接进行冷冻干燥，然后同样温度下进行研磨，得到平均粒径为20至40微米的含蜂胶提取物的初级固体分散体；

5)将步骤4)中得到的含蜂胶提取物的初级固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂混匀后，直接压片或填充胶囊，即得所述含蜂胶提取物的固体制剂。