CN110636863A - 具有自乳化性的组合物及其制造方法及纳米乳液及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有自乳化性的组合物，其含有单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。

Description

具有自乳化性的组合物及其制造方法及纳米乳液及其制造 方法
技术领域
本发明涉及具有自乳化性的组合物及其制造方法及纳米乳液及其制造方法。
背景技术
作为将难溶性物质增溶的方法，已知有形成微细的乳液的方法。作为形成微细的乳液的方法，迄今已知有：进行高压乳化处理的方法、使用合成表面活性剂(聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween80)等)的方法(例如专利文献1)、使用磷脂的方法(例如专利文献2及3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-120604号公报
专利文献2：日本特表平10-500675号公报
专利文献3：日本特表2013-536805号公报
发明内容
发明要解决的问题
通过高压乳化处理的方法难以得到平均粒径为纳米(nm)级别的乳液，在处理中配混原料发生劣化，在工业生产上有时间、价格成本变高等问题。
使用合成表面活性剂的方法可以得到具有自乳化性的组合物，其通过加水能够生成平均粒径为纳米级别的乳液。另一方面，由于合成表面活性剂的生物相容性较差，因此给药后有产生严重副作用的可能性等不适合于与人体给药相关的用途。
使用磷脂的方法可以得到具有自乳化性的组合物，但为了使磷脂完全溶解，必须使用低级醇等有机溶剂。由于该有机溶剂对人体有害，因此给药后有产生副作用的可能性等不适合于与人体给药相关的用途。
于是，本发明的目的在于，提供一种具有自乳化性的组合物及其制造方法，所述具有自乳化性的组合物仅由对人体安全性高的原料形成，通过简易操作就可以生成将难溶性物质增溶的纳米乳液。本发明的目的还在于，提供使用具有自乳化性的组合物的纳米乳液的制造方法及通过该制造方法得到的纳米乳液。
用于解决问题的方案
本发明人发现：通过组合使用磷脂(二酰基型磷脂)与溶血磷脂(单酰基型磷脂)，磷脂的溶解性得到改善，即使不使用低级醇等有机溶剂也可以得到具有自乳化性的组合物，进而该组合物通过水溶液的添加这样简易操作就可以生成纳米乳液。本发明基于该全新的见解。
即，本发明例如涉及以下各发明。
(1)一种具有自乳化性的组合物，其含有单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
(2)根据(1)所述的具有自乳化性的组合物，其中，相对于单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量100质量％，将单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量设为x质量％、油脂的含量设为y质量％及多元醇的含量设为z质量％时，x、y及z落在三角图(x，y，z)中以下述点A、B及C为顶点的三角形所包围的区域内，
A：(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)
B：(x，y，z)＝(65.0，0.1，34.9)
C：(x，y，z)＝(45.0，40.0，15.0)。
(3)根据(1)或(2)所述的具有自乳化性的组合物，其还含有难溶性物质。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其与10倍容量的水混合时的平均粒径为250nm以下。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，乙醇的含量为15质量％以下。
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量为0.1质量％以上且70质量％以下。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，合成表面活性剂的含量为10质量％以下。
(8)根据(1)～(7)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，油脂包含中链脂肪酸。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，油脂的含量满足以下任一条件：以组合物总量作为基准，为0.1质量％以上且35质量％以下；或相对于单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量100质量份，为0.1质量份以上且70质量份以下。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，以组合物总量作为基准，多元醇的含量为20质量％以上且99质量％以下。
(11)一种具有自乳化性的组合物的制造方法，其具备：将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料溶解于挥发性的有机溶剂中的工序；和，溶解后去除该有机溶剂的工序，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
(12)一种具有自乳化性的组合物的制造方法，其具备：将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料混合、加热搅拌的工序，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
(13)一种纳米乳液的制造方法，其具备：将(1)～(10)中任一项所述的具有自乳化性的组合物与水溶液混合的工序。
(14)一种使难溶性物质增溶的纳米乳液，其含有：难溶性物质、单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围，所述纳米乳液的平均粒径为250nm以下。
(15)根据(14)所述的纳米乳液，其为医药品。
(16)根据(14)所述的纳米乳液，其为化妆品。
(17)根据(14)所述的纳米乳液，其为食品。
发明的效果
通过本发明，提供一种具有自乳化性的组合物及其制造方法，所述具有自乳化性的组合物仅由对人体安全性高的原料形成，通过简易操作就可以生成使难溶性物质增溶的纳米乳液。
另外，通过本发明，提供使用该具有自乳化性的组合物的纳米乳液的制造方法及通过该制造方法得到的纳米乳液。
附图说明
图1为示出试验例3制备的具有自乳化性的组合物的组成的三角图。
具体实施方式
以下，对本发明的具体实施方式进行详细说明。但是，本发明并不限定于以下实施方式。
<本发明的特征>
(具有自乳化性的组合物)
本发明具有以下特征：提供一种具有自乳化性的组合物，其含有单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
(具有自乳化性的组合物的制造方法)
另外，本发明具有以下特征：提供一种具有自乳化性的组合物的制造方法，其具备：将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料溶解于挥发性的有机溶剂的工序；和，溶解后去除该有机溶剂的工序，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围；及提供一种具有自乳化性的组合物的制造方法，其具备：将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料混合、加热搅拌的工序，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
(纳米乳液)
进而，本发明具有以下特征：提供一种使难溶性物质增溶的纳米乳液，其含有：难溶性物质、单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围，所述纳米乳液的平均粒径为250nm以下。
(纳米乳液的制造方法)
更进一步，本发明具有以下特征：提供一种纳米乳液的制造方法，其具备：将本发明所述的具有自乳化性的组合物与水溶液混合的工序。
<纳米乳液>
本说明书中，“纳米乳液”是指平均粒径超过0nm且1000nm以下的乳液形态的组合物。
<平均粒径>
本说明书中，“平均粒径”是指通过动态光散射法测得的体积换算的平均颗粒径。平均粒径可以通过利用动态光散射法的测定装置(例如粒度分布测定装置(例如CoulterN4Plus亚微米粒度分布测定装置，贝克曼库尔特公司制))来测定。
<单酰基型磷脂>
本说明书中，“单酰基型磷脂”是指1个脂肪酸从磷脂中脱去后的溶血磷脂。单酰基型磷脂包括：酰胺键合于鞘氨醇骨架的氨基的脂肪酸从鞘磷脂中脱去后的根鞘磷脂；及，酯键合于甘油骨架的1位或2位的羟基的脂肪酸中的任一者从甘油磷脂中脱去后的单酰基甘油磷脂。
作为单酰基型磷脂，可举出例如溶血磷脂酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰甘油及根鞘磷脂。单酰基型磷脂从进一步改善二酰基型磷脂的溶解性的方面来看，优选溶血磷脂酰胆碱。单酰基型磷脂可以单独使用1种或组合使用2种以上。单酰基型磷脂也可以通过以单酰基型磷脂为主要成分的组合物的方式进行配混。
单酰基型磷脂可以以通常的方法得到。具体而言，例如可以通过将提取自蛋黄、大豆或菜籽等动植物原料的磷脂通过磷脂酶、神经酰胺脱酰基酶等酶进行处理来得到单酰基型磷脂；或可以将动植物原料直接通过磷脂酶、神经酰胺脱酰基酶等酶进行处理后，以乙醇等溶剂提取来得到单酰基型磷脂。单酰基型磷脂根据需要也可以为进行了加氢处理者。
作为单酰基型磷脂，从进一步改善二酰基型磷脂的溶解性的观点来看，优选使用源自蛋黄的溶血磷脂。源自蛋黄的溶血磷脂的溶血磷脂酰胆碱的含量较高，另外溶血磷脂酰乙醇胺及溶血磷脂酰肌醇的含量较低。
<二酰基型磷脂>
二酰基型磷脂包括鞘磷脂及二酰基甘油磷脂。作为二酰基型磷脂，可举出例如磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油及鞘磷脂。二酰基型磷脂可以单独使用1种或组合使用2种以上。二酰基型磷脂也可以通过以二酰基型磷脂为主要成分的组合物的方式进行配混。
二酰基型磷脂可以以通常的方法得到。具体而言，例如可以通过从蛋黄、大豆或菜籽等动植物原料中提取而得到。二酰基型磷脂根据需要也可以为进行了加氢处理者。
作为二酰基型磷脂，例如可以没有特别限制地使用源自蛋黄、大豆或菜籽等动植物原料的磷脂。
<单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物通过组合使用二酰基型磷脂与单酰基型磷脂，即使不使用低级醇等有机溶剂，也可以使二酰基型磷脂溶解。本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计只要为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围即可。从更显著地发挥上述的效果的观点来看，上述含量比以质量比计优选为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：3～3：1的范围。
<单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中的单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量并没有特别限制，但例如以组合物总量作为基准，可以为0.1质量％以上且70质量％以下。单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量通过在该范围内，可以适宜地得到具有自乳化性的组合物，其通过水溶液的添加这样简易操作就可以生成纳米乳液。从同样的观点来看，单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量以组合物总量作为基准，可以为0.1质量％以上且65质量％以下，也可以为5质量％以上且55质量％以下，还可以为10质量％以上且45质量％以下。
<油脂>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中使用的油脂并没有特别限制。作为油脂，可举出例如大豆油、麻油、菜籽油、红花油、橄榄油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、米油、葵花籽油、葡萄籽油及小麦胚芽油等植物油及中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。这些之中，从易于维持具有自乳化性的状态的方面来看，作为油脂，优选中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。
<油脂的含量>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中油脂的含量并没有特别限制，但例如以组合物总量作为基准，可以为0.1质量％以上且35质量％以下。通常，油脂的含量若不在10质量％以下，则无法得到透明的组合物，但本发明所述的具有自乳化性的组合物即使油脂的含量在上述的范围内也可以得到透明的组合物。另外，油脂的含量通过在该范围内，可以适宜地得到具有自乳化性的组合物，其通过水溶液的添加这样简易操作就可以生成纳米乳液。从同样的观点来看，油脂的含量以组合物总量作为基准，可以为0.1质量％以上且30质量％以下，也可以为0.1质量％以上且25质量％以下，还可以为0.1质量％以上且15质量％以下。
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中油脂的含量从其他的观点来看，例如相对于单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量100质量份，可以为0.1质量份以上且70质量份以下。由此，更显著地发挥形成微细的乳液的效果。从同样的观点来看，油脂的含量相对于单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量100质量份，可以为1质量份以上且70质量份以下，也可以为5质量份以上且65质量份以下，还可以为10质量份以上且60质量份以下，还可以为20质量份以上且55质量份以下。
<多元醇>
多元醇为分子中具有2个以上羟基的醇。本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中使用的多元醇并没有特别限制，但可举出例如1,3-丁二醇、1,3-丙二醇、3-甲基-1,3-丁二醇、丙二醇、一缩二丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、1,2-戊二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、聚氧乙二醇、甘油、聚甘油(例如双甘油、四甘油)、木糖醇、麦芽糖醇、季戊四醇、山梨糖醇及海藻糖。这些之中，从对人体的安全性的观点来看，优选甘油、丙二醇及丁二醇。
<多元醇的含量>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中多元醇的含量并没有特别限制，但例如以组合物总量作为基准，可以为20质量％以上且99质量％以下。多元醇的含量通过在该范围内，可以适宜地得到具有自乳化性的组合物，其通过水溶液的添加这样简易操作就可以生成纳米乳液。从同样的观点来看，以组合物总量作为基准，多元醇的含量可以为30质量％以上且95质量％以下，也可以为40质量％以上且90质量％以下。
<磷脂、油脂及多元醇的含量>
(磷脂、油脂及多元醇的相对含量)
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物优选：相对于单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量100质量％，将单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量设为x质量％、油脂的含量设为y质量％及多元醇的含量设为z质量％时，x、y及z落在三角图(x，y，z)中以点A(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)、B(x，y，z)＝(65.0，0.1，34.9)及C(x，y，z)＝(45.0，40.0，15.0)为顶点的三角形所包围的区域内(参照图1)。磷脂(单酰基型磷脂及二酰基型磷脂)、油脂及多元醇的含量在该范围内时，例如通过添加10倍容量的水，可以生成平均粒径为250nm以下的纳米乳液。平均粒径为250nm以下的纳米乳液例如作为注射剂等医药品优选使用。
图1为示出后述试验例3制备的具有自乳化性的组合物的组成的三角图。图1示出的三角图的各边相对于单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量100质量％，分别对应单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量(x质量％)、油脂的含量(y质量％)及多元醇的含量(z质量％)。图1中A、B及C所示的点分别对应点A(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)、B(x，y，z)＝(65.0，0.1，34.9)及C(x，y，z)＝(45.0，40.0，15.0)，以A、B及C为顶点的三角形所包围的区域(包含边界)示出上述范围。
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物更优选：x、y及z落在三角图(x，y，z)中以点A’(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)、B’(x，y，z)＝(50.0，4.1，45.9)及C’(x，y，z)＝(45.0，20.0，35.0)为顶点的三角形所包围的区域内(参照图1)。磷脂(单酰基型磷脂及二酰基型磷脂)、油脂及多元醇的含量在该范围内时，例如通过添加10倍容量的水，易于生成平均粒径为100nm以下的纳米乳液。
(磷脂、油脂及多元醇的含量)
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中，单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量并没有特别限制，但例如以组合物总量作为基准，通常为1质量％以上且100质量％以下。单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量通过在该范围内，可以适宜地得到具有自乳化性的组合物，其通过水溶液的添加这样简易操作就可以生成纳米乳液。从同样的观点来看，单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量以组合物总量作为基准，可以为10质量％以上且100质量％以下。
<乙醇含量>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物通过组合使用二酰基型磷脂与单酰基型磷脂，即使不使用乙醇等有机溶剂，也可以使二酰基型磷脂溶解。因此，本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中乙醇的含量以组合物总量作为基准，可以为15质量％以下，优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，进一步优选为0.2质量％以下。
<合成表面活性剂含量>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物不使用合成表面活性剂就可以得到纳米乳液。因此，本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中合成表面活性剂的含量以组合物总量作为基准，可以为10质量％以下，优选为5质量％以下，更优选1质量％以下。作为合成表面活性剂，可举出例如聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如日光化学株式会社制，NIKKOL HCO-60)、聚山梨酯(例如日油株式会社制，聚山梨酯80HX2)等。
<水含量>
本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中所含的水的含量并没有特别限制，但以组合物总量作为基准，可以为不足50质量％。从易于维持具有自乳化性的状态的方面来看，水的含量优选不足20质量％，更优选不足10质量％，进一步优选不足5质量％。水的含量不足5质量％时，成为实质上的非水系组合物，作为医药品优选使用。
<难溶性物质>
由于可以使本实施方式所述的具有自乳化性的组合物含有各种难溶性物质并使其成为可溶性制剂，因此也可以使其进一步含有难溶性物质。难溶性物质是指相对于水的溶解度较低的物质，具体而言是指第十六版日本药典中所述的溶解性为“较难溶解”(溶解1g或1mL溶质所需要的溶剂量为30mL以上且不足100mL)、“难溶解”(同溶剂量为100mL以上且不足1000mL)、“极难溶解”(同溶剂量为1000mL以上且不足10000mL)或“几乎不溶解”(同溶剂量为10000mL以上)的物质。
作为难溶性物质，可举出例如多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、奥沙利铂、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲塞、替莫唑胺、伊马替尼、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、托泊替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、双氢青蒿素、西罗莫司、布洛芬、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、格列齐特、西沙必列(Cisapride)、非洛地平、格列本脲、阿昔洛韦、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、扑热息痛、棕榈酰根瘤菌素、Penclomedine、他莫昔芬、酒石酸长春瑞滨、丙戊酸、他克莫司、环孢菌素A、两性霉素B、酮康唑、多潘立酮、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、阿奇霉素、伊曲康唑、咪康唑、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟素、红霉素、罗红霉素、利福昔明、西沙必利、环孢菌素、双氯芬酸、非洛地平、布洛芬、吲哚美辛、阿西美辛、尼卡地平、硝苯地平、特非那定、茶碱、酮洛芬、呋塞米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、脂溶性维生素类(例如维生素A、维生素E)、类胡萝卜素类(例如番茄红素、叶绿素、叶黄素、玉米黄质、虾青素、岩藻黄质)、多酚类(例如黄酮醇类、黄烷酮类、黄酮类、异黄酮类、苯酚羧酸类、花青素类、羟基肉桂酸衍生物、鞣花酸等)、辅酶Q10。难溶性物质可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
<具有自乳化性的组合物>
本发明所述的具有自乳化性的组合物为被称作O/D相(油相和水相均为连续相，也称作双连续纳米乳液。)的状态，或以其为基准的状态，外观透明。对该组合物加水时产生相变从而生成O/W型的纳米乳液。
<与10倍容量的水混合时的平均粒径>
本发明所述的具有自乳化性的组合物与10倍容量的水混合时的平均粒径超过0nm且为1000nm以下。一个实施方式所述的具有自乳化性的组合物与10倍容量的水混合时的平均粒径优选为250nm以下，更优选为100nm以下，进一步优选为30nm以下。平均粒径在250nm以下的范围时，例如作为注射剂等医药品优选使用。该平均粒径如上所述，可以通过调节磷脂、油脂及多元醇的相对含量等来进行控制。
<具有自乳化性的组合物的制造方法>
本实施方式所述的制造方法具备将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料溶解于挥发性的有机溶剂的工序(以下也称作“溶解工序”。)和溶解后去除该有机溶剂的工序(以下也称作“去除工序”。)。
另一实施方式所述的制造方法具备将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料混合、加热搅拌的工序(以下也称作“加热搅拌工序”。)。
(原料)
溶解工序中使用的原料至少包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇。原料还可以包含水、难溶性物质等。原料中的单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的各含量等与上述的本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中的各含量等同样。
(挥发性的有机溶剂)
溶解工序中使用的挥发性的有机溶剂只要是可以使原料溶解的、且在去除工序中可以被去除的有机溶剂，就没有特别限制。作为挥发性的有机溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、二乙醚、四氢呋喃、氯仿等。
(溶解工序)
溶解工序可以在例如温度25℃以上且70℃以下、优选为30℃以上且60℃以下，1分钟以上且30分钟以下、优选为3分钟以上且10分钟以下的条件下实施。溶解工序可以边搅拌原料及挥发性的有机溶剂边实施。
(去除工序)
去除工序只要是可以去除挥发性的有机溶剂的方法即可，可以以任意的方法实施。具体而言，例如可以通过使用旋转蒸发仪等将挥发性的有机溶剂减压蒸馏除去的方法、通过加热使挥发性的有机溶剂蒸发的方法来实施去除工序。基于经过去除工序，得到为被称作O/D相状态的、或以其为基准的状态的具有自乳化性的组合物。
(加热搅拌工序)
加热搅拌工序可以在例如温度25℃以上且90℃以下、优选为50℃以上且80℃以下，1分钟以上且60分钟以下、优选为5分钟以上且30分钟以下的条件下实施。基于经过加热搅拌工序，得到为被称作O/D相状态的、或以其为基准的状态的具有自乳化性的组合物。
(含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物的制造)
制造含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物时，例如可以使原料包含难溶性物质，或也可以以添加有经过去除工序或加热搅拌工序的具有自乳化性的组合物的难溶性物质作为原料，再实施上述的溶解工序及去除工序。
<纳米乳液的制造方法>
本实施方式所述的纳米乳液的制造方法具备将本发明所述的具有自乳化性的组合物与水溶液混合的工序(以下也称作“混合工序”。)。具有自乳化性的组合物也可以含有难溶性物质。
(水溶液的种类)
混合工序中添加的水溶液的种类，可以根据制造的纳米乳液的用途等来适当选择，具体而言，例如可以为水、生理食盐水、缓冲溶液(例如PBS)、葡萄糖溶液、林格溶液等。
(水溶液的添加量)
混合工序中添加的水溶液的量没有特别限制，可以根据制造的纳米乳液的用途等来适当选择，具体而言，例如相对于具有自乳化性的组合物的容量，可以为1倍容量、3倍容量、5倍容量、10倍容量。
(混合工序)
混合工序例如可以通过在本发明所述的具有自乳化性的组合物中添加水溶液来实施。混合工序中，可以在水溶液的添加后进行搅拌。
<纳米乳液>
本实施方式所述的纳米乳液含有难溶性物质、单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围，所述纳米乳液的平均粒径为250nm以下。难溶性物质、单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇各含量等与上述的本实施方式所述的具有自乳化性的组合物中的各含量等同样。
<纳米乳液的平均粒径>
本实施方式所述的纳米乳液的平均粒径为250nm以下即可，更优选为200nm以下，进一步优选为150nm以下，进一步优选为100nm以下，特别优选为30nm以下。纳米乳液的平均粒径在该范围内时，例如作为注射剂等医药品优选使用。
<纳米乳液的用途>
本实施方式所述的纳米乳液由于可以使难溶性物质增溶，因此可以用于各种用途。具体而言，例如可以作为补剂等食品、医药品(例如经口剂、注射剂)、卸妆油等化妆品使用。本实施方式所述的纳米乳液可以以预生成的方式供给，另外也可以在以本发明所述的具有自乳化性的组合物的方式供给的基础上在使用时再进行制备。
实施例
以下，基于实施例等对本发明进行更具体地说明。但是，本发明并不限定于以下的实施例。
〔试验例1：具有自乳化性的组合物的制备及评价(1)〕
以表1示出的组成配混源自蛋黄的单酰基型磷脂(蛋黄溶血卵磷脂LPC-1，丘比株式会社制)、源自蛋黄的二酰基型磷脂(蛋黄卵磷脂PL-100M，丘比株式会社制)、浓甘油(日本药典浓甘油，阪本药品工业株式会社制)及中链脂肪酸(Coconut RK，花王株式会社制)，制备具有自乳化性的组合物No.1～No.15。
具体而言，在200mL茄形烧瓶中添加中链脂肪酸、源自蛋黄的二酰基型磷脂、源自蛋黄的单酰基型磷脂及浓甘油，然后进而添加乙醇20mL。将其于60℃的温水浴中加热5分钟从而溶解。接着，使用旋转蒸发仪蒸馏除去乙醇，得到具有自乳化性的组合物。
得到的具有自乳化性的组合物中的乙醇含量通过干燥失重进行测定。
对得到的具有自乳化性的组合物0.5mL，通过添加10倍容量的水5mL来生成纳米乳液。纳米乳液的平均粒径使用利用动态光散射法的测定装置(CoulterN4Plus亚微米粒度分布测定装置，贝克曼库尔特株式会社制)进行测定，并以体积换算的值的方式求出。将结果合并示于表1。
[表1]
通过组合使用源自蛋黄的二酰基型磷脂与源自蛋黄的单酰基型磷脂，不使其含有乙醇也可以使源自蛋黄的二酰基型磷脂溶解。另外，得到的组合物均可以通过水的添加这样简易操作就生成纳米乳液。
〔试验例2：含有难溶性药物的具有自乳化性的组合物的制备及评价(1)〕
作为难溶性物质，使用作为难溶性药物的硝苯地平(溶解性：“几乎不溶解”)、呋塞米(溶解性：“几乎不溶解”)、阿西美辛(溶解性：“几乎不溶解”)、他克莫司(溶解性：“几乎不溶解”)。首先，以表2示出的组成，以与试验例1同样的操作得到具有自乳化性的组合物。然后将得到的具有自乳化性的组合物5g添加至难溶性物质50mg中，进而添加乙醇10mL左右。将其在60℃的温水浴中加热5分钟，使难溶性物质溶解。接着，使用旋转蒸发仪蒸馏除去乙醇，得到含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物。
[表2]
配混
源自蛋黄的单酰基型磷脂(g) 8.0
源自蛋黄的二酰基型磷脂(g) 8.0
多元醇(浓甘油)(g) 34.0
油脂(中链脂肪酸)(g) 4.0
磷脂含量(质量％) 30
乙醇含量(质量％) 0
对得到的具有自乳化性的组合物0.5mL，通过加入10倍容量的水5mL生成纳米乳液。然后测定纳米乳液刚制备后及制备后静置2小时后的平均粒径。平均粒径使用利用动态光散射法的测定装置(CoulterN4Plus亚微米粒度分布测定装置，贝克曼库尔特株式会社制)进行测定，并以体积换算的值的方式求出。将结果示于表3。
[表3]
通过组合使用源自蛋黄的二酰基型磷脂与源自蛋黄的单酰基型磷脂，得到不包含乙醇的、含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物。另外，得到的含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物均可通过水的添加这样简易操作就生成平均粒径100nm以下的纳米乳液，进而生成的纳米乳液在2小时静置后的平均粒径也没有变化，是稳定的。
〔试验例3：具有自乳化性的组合物的制备及评价(2)〕
以表4示出的组成，以与试验例1同样的操作得到具有自乳化性的组合物。对得到的具有自乳化性的组合物0.5mL，通过加入10倍容量的水5mL生成纳米乳液。纳米乳液的平均粒径使用利用动态光散射法的测定装置(CoulterN4Plus亚微米粒度分布测定装置，贝克曼库尔特株式会社制)进行测定，并以体积换算的值的方式求出。将结果示于表5及图1。
[表4]
表4中的简称表示以下的物质。
LPC1：蛋黄溶血卵磷脂LPC-1(溶血磷脂酰胆碱90％)(丘比株式会社制)
100M：蛋黄卵磷脂PL-100M(磷脂酰胆碱80％、磷脂酰乙醇胺20％)(丘比株式会社制)
98T：精制蛋黄卵磷脂PC-98T(磷脂酰胆碱98％)(丘比株式会社制)
MCT：中链脂肪酸甘油三酯(花王株式会社制)
MG_C10：单癸酸(关东化学株式会社制)
C8EE：辛酸乙酯(关东化学株式会社制)
IPM：肉豆蔻酸异丙酯(关东化学株式会社制)
C18EE：油酸乙酯(和光纯药制)
EPAEE：二十碳五烯酸乙酯(丘比株式会社制)
PG：丙二醇(株式会社ADEKA制)
山梨糖醇：山梨糖醇70％水溶液(花王株式会社制)
[表5]
即使变更单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的种类及含量时，也可以得到不含有乙醇的、具有自乳化性的组合物。得到的具有自乳化性的组合物均可通过水的添加这样简易操作就生成纳米乳液。特别是，相对于单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量100质量％，将单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量设为x质量％、油脂的含量设为y质量％及多元醇的含量设为z质量％时，x、y及z落在图1示出的三角图中以点A(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)、B(x，y，z)＝(65.0，0.1，34.9)及C(x，y，z)＝(45.0，40.0，15.0)为顶点的三角形所包围的区域内的情况下，可以生成平均粒径为250nm以下的纳米乳液。另外，x、y及z落在图1示出的三角图中以点A’(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)、B’(x，y，z)＝(50.0，4.1，45.9)及C’(x，y，z)＝(45.0，20.0，35.0)为顶点的三角形所包围的区域内时，可以高效地生成平均粒径为100nm以下的纳米乳液。
〔试验例4：含有难溶性药物的具有自乳化性的组合物的制备及评价(2)〕
作为难溶性物质，使用作为难溶性药物的环孢菌素A(溶解性：“几乎不溶解”)、他克莫司(溶解性：“几乎不溶解”)、吲哚美辛(溶解性：“几乎不溶解”)。首先，以表6示出的组成，以与试验例1同样的操作得到具有自乳化性的组合物。然后将得到的具有自乳化性的组合物5g添加至难溶性物质中，进而添加乙醇10mL左右。将其在60℃的温水浴中加热5分钟，使难溶性物质溶解。接着，使用旋转蒸发仪蒸馏除去乙醇，得到含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物。
[表6]
配混
源自蛋黄的单酰基型磷脂(g) 37.5
源自蛋黄的二酰基型磷脂(g) 12.5
多元醇(丙二醇)(g) 47.5
油脂(中链脂肪酸甘油三酯)(g) 2.5
磷脂含量(质量％) 50
乙醇含量(质量％) 0
对得到的具有自乳化性的组合物0.5mL，通过加入10倍容量的水5mL生成纳米乳液。然后，测定纳米乳液刚制备后的平均粒径。平均粒径使用利用动态光散射法的测定装置(CoulterN4Plus亚微米粒度分布测定装置，贝克曼库尔特株式会社制)进行测定，并以体积换算的值的方式求出。将结果示于表7。
[表7]
与试验例2同样，通过组合使用源自蛋黄的二酰基型磷脂与源自蛋黄的单酰基型磷脂，得到不包含乙醇的、含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物。另外，得到的含有难溶性物质的具有自乳化性的组合物均可以通过水的添加这样简易操作就生成平均粒径100nm以下的纳米乳液。

Claims (17)

1.一种具有自乳化性的组合物，
其含有单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，
其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
2.根据权利要求1所述的具有自乳化性的组合物，其中，
相对于单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的总含量100质量％，将单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量设为x质量％、油脂的含量设为y质量％及多元醇的含量设为z质量％时，x、y及z落在三角图(x，y，z)中以下述点A、B及C为顶点的三角形所包围的区域内，
A：(x，y，z)＝(0.1，0.1，99.8)
B：(x，y，z)＝(65.0，0.1，34.9)
C：(x，y，z)＝(45.0，40.0，15.0)。
3.根据权利要求1或2所述的具有自乳化性的组合物，其还含有难溶性物质。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其与10倍容量的水混合时的平均粒径为250nm以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，乙醇的含量为15质量％以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量为0.1质量％以上且70质量％以下。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，合成表面活性剂的含量为10质量％以下。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，油脂包含中链脂肪酸。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，油脂的含量满足以下任一条件：
以组合物总量作为基准，为0.1质量％以上且35质量％以下；或
相对于单酰基型磷脂及二酰基型磷脂的总含量100质量份，为0.1质量份以上且70质量份以下。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的具有自乳化性的组合物，其中，以组合物总量作为基准，多元醇的含量为20质量％以上且99质量％以下。
11.一种具有自乳化性的组合物的制造方法，其具备：将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料溶解于挥发性的有机溶剂中的工序；和，溶解后去除该有机溶剂的工序，
其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
12.一种具有自乳化性的组合物的制造方法，其具备：将包含单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇的原料混合、加热搅拌的工序，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围。
13.一种纳米乳液的制造方法，其具备：将权利要求1～10中任一项所述的具有自乳化性的组合物与水溶液混合的工序。
14.一种使难溶性物质增溶的纳米乳液，其含有：难溶性物质、单酰基型磷脂、二酰基型磷脂、油脂及多元醇，其中，单酰基型磷脂与二酰基型磷脂的含量比以质量比计为单酰基型磷脂：二酰基型磷脂＝1：9～9：1的范围，所述纳米乳液的平均粒径为250nm以下。
15.根据权利要求14所述的纳米乳液，其为医药品。
16.根据权利要求14所述的纳米乳液，其为化妆品。
17.根据权利要求14所述的纳米乳液，其为食品。
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