JPWO2018211847A1 - 自己乳化性を有する組成物、及びその製造方法、並びにナノエマルション、及びその製造方法 - Google Patents

自己乳化性を有する組成物、及びその製造方法、並びにナノエマルション、及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物に関する。

Description

本発明は、自己乳化性を有する組成物、及びその製造方法、並びにナノエマルション、及びその製造方法に関する。
難溶性物質を可溶化する方法として、微細なエマルションを形成する方法が知られている。微細なエマルションを形成する方法としては、従来、高圧乳化処理を行う方法、合成界面活性剤（オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）等）を使用する方法（例えば、特許文献１）、リン脂質を使用する方法（例えば、特許文献２及び３）が知られている。
特開２０１１−１２０６０４号公報 特表平１０−５００６７５号公報 特表２０１３−５３６８０５号公報
高圧乳化処理による方法は、平均粒径がナノ（ｎｍ）スケールのエマルションを得るのが困難であり、処理中に配合原料の劣化が進む、工業生産上、時間的にも価格的にもコスト高になるなどの問題がある。
合成界面活性剤を使用する方法は、加水により平均粒径がナノスケールのエマルションを生成することができる自己乳化性を有する組成物を得ることができる。一方、合成界面活性剤の生体親和性が乏しいため、投与後に重篤な副作用を生じる可能性があるなど、人体への投与を伴う用途には不向きである。
リン脂質を使用する方法は、自己乳化性を有する組成物を得ることができるが、リン脂質を完全に溶解させるために低級アルコール等の有機溶媒を使用することが必須である。当該有機溶媒が人体に有害であることから、投与後に副作用を生じる可能性があるなど、人体への投与を伴う用途には不向きである。
そこで、本発明は、人体に対して安全性の高い原料のみからなり、簡易な操作で難溶性物質を可溶化したナノエマルションを生成することができる、自己乳化性を有する組成物及びその製造方法の提供を目的とする。本発明はまた、自己乳化性を有する組成物を用いたナノエマルションの製造方法、及び該製造方法により得られるナノエマルションの提供を目的とする。
本発明者は、リン脂質（ジアシル型リン脂質）と共にリゾリン脂質（モノアシル型リン脂質）を併用することにより、リン脂質の溶解性が向上し、低級アルコール等の有機溶媒を使用しなくても自己乳化性を有する組成物が得られること、更には当該組成物は、水溶液の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成できることを見出した。本発明は、この新規な知見に基づくものである。
すなわち、本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
（１）モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物。
（２）モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量１００質量％に対するモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量をｘ質量％、油脂の含有量をｙ質量％、並びに多価アルコールの含有量をｚ質量％とした場合に、ｘ、ｙ及びｚが、三角図（ｘ，ｙ，ｚ）における下記点Ａ、Ｂ及びＣを頂点とする三角形で囲まれた領域内にある、
Ａ：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）
Ｂ：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（６５．０，０．１，３４．９）
Ｃ：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，４０．０，１５．０）
（１）に記載の自己乳化性を有する組成物。
（３）難溶性物質を更に含有する、（１）又は（２）に記載の自己乳化性を有する組成物。
（４）１０倍容量の水と混合したときの平均粒径が２５０ｎｍ以下である、（１）〜（３）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（５）エタノールの含有量が１５質量％以下である、（１）〜（４）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（６）モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量が、０．１質量％以上７０質量％以下である、（１）〜（５）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（７）合成界面活性剤の含有量が１０質量％以下である、（１）〜（６）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（８）油脂が、中鎖脂肪酸を含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（９）油脂の含有量が、組成物全量を基準として、０．１質量％以上３５質量％以下、又はモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量１００質量部に対して、０．１質量部以上７０質量部以下のいずれかを満たす、（１）〜（８）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（１０）多価アルコールの含有量が、組成物全量を基準として、２０質量％以上９９質量％以下である、（１）〜（９）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物。
（１１）モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を揮発性の有機溶媒に溶解させる工程と、溶解後、該有機溶媒を除去する工程と、を備え、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物の製造方法。
（１２）モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を混合し、加熱攪拌する工程を備え、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物の製造方法。
（１３）（１）〜（１０）のいずれかに記載の自己乳化性を有する組成物と、水溶液とを混合する工程を備える、ナノエマルションの製造方法。
（１４）難溶性物質、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲であり、平均粒径が２５０ｎｍ以下である、難溶性物質が可溶化されたナノエマルション。
（１５）医薬品である、（１４）に記載のナノエマルション。
（１６）化粧品である、（１４）に記載のナノエマルション。
（１７）食品である、（１４）に記載のナノエマルション。
本発明によれば、人体に対して安全性の高い原料のみからなり、簡易な操作で難溶性物質を可溶化したナノエマルションを生成することができる、自己乳化性を有する組成物及びその製造方法が提供される。
本発明によればまた、当該自己乳化性を有する組成物を用いたナノエマルションの製造方法、及び該製造方法により得られるナノエマルションが提供される。
試験例３で調製した自己乳化性を有する組成物の組成を示す三角図である。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
＜本発明の特徴＞
（自己乳化性を有する組成物）
本発明は、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物を提供することに特徴を有する。
（自己乳化性を有する組成物の製造方法）
本発明はまた、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を揮発性の有機溶媒に溶解させる工程と、溶解後、該有機溶媒を除去する工程と、を備え、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物の製造方法、並びにモノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を混合し、加熱攪拌する工程を備え、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、自己乳化性を有する組成物の製造方法を提供することに特徴を有する。
（ナノエマルション）
本発明はさらに、難溶性物質、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲であり、平均粒径が２５０ｎｍ以下である、難溶性物質が可溶化されたナノエマルションを提供することに特徴を有する。
（ナノエマルションの製造方法）
本発明はさらにまた、本発明に係る自己乳化性を有する組成物と、水溶液とを混合する工程を備える、ナノエマルションの製造方法を提供することに特徴を有する。
＜ナノエマルション＞
本明細書において、「ナノエマルション」とは、平均粒径が０ｎｍ超１０００ｎｍ以下のエマルション形態である組成物を意味する。
＜平均粒径＞
本明細書において、「平均粒径」とは、動的光散乱法により測定される体積換算の平均粒子径を意味する。平均粒径は、動的光散乱法を利用した測定装置（例えば、粒度分布測定装置（例えば、コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター株式会社製））により測定することができる。
＜モノアシル型リン脂質＞
本明細書において、「モノアシル型リン脂質」とは、リン脂質から脂肪酸が１つ外れたリゾリン脂質を意味する。モノアシル型リン脂質には、スフィンゴリン脂質からスフィンゴシン骨格のアミノ基にアミド結合した脂肪酸が外れたリゾスフィンゴリン脂質、及びグリセロリン脂質からグリセロール骨格の１位又は２位の水酸基にエステル結合した脂肪酸のいずれか一方が外れたモノアシルグリセロリン脂質が含まれる。
モノアシル型リン脂質としては、例えば、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルグリセロール及びリゾスフィンゴミエリンが挙げられる。モノアシル型リン脂質は、ジアシル型リン脂質の溶解性をより一層向上させることから、リゾホスファチジルコリンが好ましい。モノアシル型リン脂質は、１種単独で、又は２種以上の組み合わせで用いてもよい。モノアシル型リン脂質は、モノアシル型リン脂質を主成分とする組成物の形態で配合してもよい。
モノアシル型リン脂質は、常法に従い得ることができる。具体的には、例えば、卵黄、大豆又は菜種等の動植物原料から抽出したリン脂質をホスフォリパーゼ、セラミドデアシラーゼ等の酵素で処理すること、又は動植物原料を直接ホスフォリパーゼ、セラミドデアシラーゼ等の酵素で処理した後、エタノール等の溶媒で抽出することで、モノアシル型リン脂質を得ることができる。モノアシル型リン脂質は、必要に応じて水素添加処理したものであってもよい。
モノアシル型リン脂質としては、ジアシル型リン脂質の溶解性をより一層向上させる観点から、卵黄由来のリゾリン脂質を使用するのが好ましい。卵黄由来のリゾリン脂質は、リゾホスファチジルコリンの含有量が高く、またリゾホスファチジルエタノールアミン及びリゾホスファチジルイノシトールの含有量が低いものである。
＜ジアシル型リン脂質＞
ジアシル型リン脂質には、スフィンゴリン脂質、及びジアシルグリセロリン脂質が含まれる。ジアシル型リン脂質としては、例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール及びスフィンゴミエリンが挙げられる。ジアシル型リン脂質は、１種単独で、又は２種以上の組み合わせで用いてもよい。ジアシル型リン脂質は、ジアシル型リン脂質を主成分とする組成物の形態で配合してもよい。
ジアシル型リン脂質は、常法に従い得ることができる。具体的には、例えば、卵黄、大豆又は菜種等の動植物原料から抽出することで得ることができる。ジアシル型リン脂質は、必要に応じて水素添加処理したものであってもよい。
ジアシル型リン脂質としては、例えば、卵黄、大豆又は菜種等の動植物原料由来のリン脂質を特に制限なく使用することができる。
＜モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質の含有割合＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、ジアシル型リン脂質と共にモノアシル型リン脂質を併用することにより、低級アルコール等の有機溶媒を使用しなくても、ジアシル型リン脂質を溶解させることができる。本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合は、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲であればよい。上記の効果をより顕著に奏するという観点から、上記含有割合は、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：３〜３：１の範囲であることが好ましい。
＜モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質の含有量＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量は、特に制限されるものではないが、例えば、組成物全量を基準として、０．１質量％以上７０質量％以下であってよい。モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量がこの範囲にあることにより、水溶液の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成できる自己乳化性を有する組成物を好適に得ることができる。同様の観点から、モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量は、組成物全量を基準として、０．１質量％以上６５質量％以下であってよく、５質量％以上５５質量％以下であってもよく、１０質量％以上４５質量％以下であってもよい。
＜油脂＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物に用いられる油脂は、特に制限されない。油脂としては、例えば、大豆油、ゴマ油、ナタネ油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、米油、ヒマワリ油、グレープシード油及び小麦胚芽油等の植物油、並びに中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）が挙げられる。これらの中でも、自己乳化性を有する状態を維持し易いことから、油脂としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）が好ましい。
＜油脂の含有量＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、油脂の含有量は、特に制限されるものではないが、例えば、組成物全量を基準として、０．１質量％以上３５質量％以下であってよい。通常、油脂の含有量が１０質量％以下でなければ、透明な組成物を得ることはできないが、本発明に係る自己乳化性を有する組成物は、油脂の含有量が上記の範囲であっても透明な組成物にすることができる。また、油脂の含有量がこの範囲にあることにより、水溶液の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成できる自己乳化性を有する組成物を好適に得ることができる。同様の観点から、油脂の含有量は、組成物全量を基準として、０．１質量％以上３０質量％以下であってよく、０．１質量％以上２５質量％以下であってもよく、０．１質量％以上１５質量％以下であってもよい。
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、油脂の含有量は、別の観点から、例えば、モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量１００質量部に対して、０．１質量部以上７０質量部以下であってよい。これにより、微細なエマルションを形成するという効果がより顕著に奏される。同様の観点から、油脂の含有量は、モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量１００質量部に対して、１質量部以上７０質量部以下であってよく、５質量部以上６５質量部以下であってもよく、１０質量部以上６０質量部以下であってもよく、２０質量部以上５５質量部以下であってもよい。
＜多価アルコール＞
多価アルコールは、分子中に水酸基を２個以上有するアルコールである。本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物に用いられる多価アルコールは、特に制限されないが、例えば、１，３−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン（例えば、ジグリセリン、テトラグリセリン）、キシリトール、マルチトール、ペンタエリスリトール、ソルビトール及びトレハロースを挙げることができる。これらの中でも、人体に対する安全性という観点から、グリセリン、プロピレングリコール及びブチレングリコールが好ましい。
＜多価アルコールの含有量＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、多価アルコールの含有量は、特に制限されるものではないが、例えば、組成物全量を基準として、２０質量％以上９９質量％以下であってよい。多価アルコールの含有量がこの範囲にあることにより、水溶液の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成できる自己乳化性を有する組成物を好適に得ることができる。同様の観点から、多価アルコールの含有量は、組成物全量を基準として、３０質量％以上９５質量％以下であってもよく、４０質量％以上９０質量％以下であってもよい。
＜リン脂質、油脂及び多価アルコールの含有量＞
（リン脂質、油脂及び多価アルコールの相対含有量）
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量１００質量％に対するモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量をｘ質量％、油脂の含有量をｙ質量％、並びに多価アルコールの含有量をｚ質量％とした場合に、ｘ、ｙ及びｚが、三角図（ｘ，ｙ，ｚ）における点Ａ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）、Ｂ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（６５．０，０．１，３４．９）及びＣ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，４０．０，１５．０）を頂点とする三角形で囲まれた領域内にあることが好ましい（図１参照）。リン脂質（モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質）、油脂及び多価アルコールの含有量がこの範囲内にあると、例えば、１０倍容量の水の添加により、平均粒径が２５０ｎｍ以下のナノエマルションを生成することができる。平均粒径が２５０ｎｍ以下のナノエマルションは、例えば、注射剤等の医薬品として好適に用いられる。
図１は、後述する試験例３で調製した自己乳化性を有する組成物の組成を示す三角図である。図１に示す三角図は、各辺が、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量１００質量％に対するモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量（ｘ質量％）、油脂の含有量（ｙ質量％）、並びに多価アルコールの含有量（ｚ質量％）に対応する。図１中、Ａ、Ｂ及びＣで示す点が、点Ａ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）、Ｂ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（６５．０，０．１，３４．９）及びＣ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，４０．０，１５．０）に対応しており、Ａ、Ｂ及びＣを頂点とする三角形で囲まれた領域（境界線を含む）が、上述した範囲を示している。
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、ｘ、ｙ及びｚが、三角図（ｘ，ｙ，ｚ）における点Ａ’（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）、Ｂ’（ｘ，ｙ，ｚ）＝（５０．０，４．１，４５．９）及びＣ’（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，２０．０，３５．０）を頂点とする三角形で囲まれた領域内にあることがより好ましい（図１参照）。リン脂質（モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質）、油脂及び多価アルコールの含有量がこの範囲内にあると、例えば、１０倍容量の水の添加により、平均粒径が１００ｎｍ以下のナノエマルションを生成しやすくなる。
（リン脂質、油脂及び多価アルコールの含有量）
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量は、特に制限されるものではないが、例えば、組成物全量を基準として、通常１質量％以上１００質量％以下である。モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量がこの範囲にあることにより、水溶液の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成できる自己乳化性を有する組成物を好適に得ることができる。同様の観点から、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量は、組成物全量を基準として、１０質量％以上１００質量％以下であってよい。
＜エタノール含量＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、ジアシル型リン脂質と共にモノアシル型リン脂質を併用することにより、エタノール等の有機溶媒を使用しなくても、ジアシル型リン脂質を溶解させることができる。したがって、本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、エタノールの含有量は、組成物全量を基準として、１５質量％以下であってよく、１０質量％以下であるのが好ましく、５質量％以下であるのがより好ましく、０．２質量％以下であるのが更に好ましい。
＜合成界面活性剤含量＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、合成界面活性剤を使用することなく、ナノエマルションを得ることができる。したがって、本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物における、合成界面活性剤の含有量は、組成物全量を基準として、１０質量％以下であってよく、５質量％以下であるのが好ましく、１質量％以下であるのがより好ましい。合成界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、日光ケミカルズ（株）製，ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）、ポリソルベート（例えば、日油（株）製，ポリソルベート８０ＨＸ２）等が挙げられる。
＜水含量＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物に含まれる水の含有量は、特に制限されるものではないが、組成物全量を基準として、５０質量％未満であってよい。自己乳化性を有する状態を維持し易いことから、水の含有量は、２０質量％未満であることが好ましく、１０質量％未満であることがより好ましく、５質量％未満であることが更に好ましい。水の含有量が５質量％未満であると、実質的に非水系組成物となり、医薬品として好適に用いることができる。
＜難溶性物質＞
本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、種々の難溶性物質を含有させて可溶化製剤とすることができるため、難溶性物質を更に含有するものであってもよい。難溶性物質とは、水に対する溶解度が低い物質を意味し、具体的には、第十六改正日本薬局方でいう溶解性が「やや溶けにくい」（溶質１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満）、「溶けにくい」（同溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満）、「極めて溶けにくい」（同溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）又は「ほとんど溶けない」（同溶媒量が１００００ｍＬ以上）である物質を意味する。
難溶性物質としては、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、オキサリプラチン、ゲフチナット、ドキソルビシン、イリノテカン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、テモゾロミド、イマチニブ、ビノレルビン、レトロゾール、テニポシド、エトポシド、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−ヒドロキシカンプトテシン、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビンポセチン、ノルカンタリジン、シリビン、プロポフォール、フロルフェニコール、ミチグリニド、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、シロリムス、イブプロフェン、ニトレンジピン、ニカルジピン、ニモジピン、グリクラジド、プロパルシド、フェロジピン、グリベンクラミド、アシクロビル、オレアノール酸、ブレビスカピン、フェルラ酸、パラセタモール、パルミトイルリゾキシン、ペンクロメジン、タモキシフェン、ナベルビン、バルプロ酸、タクロリムス、シクロスポリンＡ、アンフォテリシンＢ、ケトコナゾール、ドンペリドン、スルピリド、フェノフィブラート、ベザフィブラート、アジスロマイシン、イトラコナゾール、ミコナゾール、ブリモニジン、ラタノプロスト、シリビン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、リファキシミン、シサプリド、シクロスポリン、ジクロフェナック酸、フェロジピン、イブプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、ニカルジピン、ニフェジピン、テルフェナジン、テオフィリン、ケトプロフェン、フロセミド、スピロノラクトン、ジピリダモール、ピロキシカム、メフェナム酸、トリクロロチアジド、ピンドロール、脂溶性ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ）、カロテノイド類（例えば、リコピン、クロロフィル、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、フコキサンチン）、ポリフェノール類（例えば、フラボノール類、フラバノン類、フラボン類、イソフラボン類、フェノールカルボン酸類、アントシアニジン類、ヒドロキシケイ皮酸誘導体、エラグ酸等）、補酵素Ｑ１０が挙げられる。難溶性物質は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
＜自己乳化性を有する組成物＞
本発明に係る自己乳化性を有する組成物は、Ｏ／Ｄ相（油相と水相がいずれも連続相であり、両連続ナノエマルションとも言う。）と呼ばれる状態、又はそれに準ずる状態となっており、見た目は透明である。当該組成物に加水すると相転移が生じてＯ／Ｗ型のナノエマルションを生成する。
＜１０倍容量の水と混合したときの平均粒径＞
本発明に係る自己乳化性を有する組成物は、１０倍容量の水と混合したときの平均粒径が０ｎｍ超１０００ｎｍ以下となる。一実施形態に係る自己乳化性を有する組成物は、１０倍容量の水と混合したときの平均粒径が、２５０ｎｍ以下であることが好ましく、１００ｎｍ以下であることがより好ましく、３０ｎｍ以下であることが更に好ましい。平均粒径が２５０ｎｍ以下の範囲であると、例えば、注射剤等の医薬品として好適に用いることができる。当該平均粒径は、上述したとおり、リン脂質、油脂及び多価アルコールの相対含有量等を調整することで制御することができる。
＜自己乳化性を有する組成物の製造方法＞
本実施形態に係る製造方法は、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を揮発性の有機溶媒に溶解させる工程（以下、「溶解工程」ともいう。）と、溶解後、該有機溶媒を除去する工程（以下、「除去工程」ともいう。）
と、を備える。
他の実施形態に係る製造方法は、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を混合し、加熱攪拌する工程（以下、「加熱攪拌工程」ともいう。）を備える。
（原料）
溶解工程に用いる原料は、少なくともモノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む。原料は、更に水、難溶性物質等を含むものであってもよい。原料中のモノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの各含有量等は、上述した本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物中の各含有量等と同様である。
（揮発性の有機溶媒）
溶解工程に用いる揮発性の有機溶媒は、原料を溶解させることができ、かつ除去工程で除去可能な有機溶媒であれば、特に制限はない。揮発性の有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ノルマルヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等が挙げられる。
（溶解工程）
溶解工程は、例えば、温度２５℃以上７０℃以下、好ましくは３０℃以上６０℃以下で、１分間以上３０分間以下、好ましくは３分間以上１０分間以下で実施することができる。溶解工程は、原料及び揮発性の有機溶媒を攪拌しながら実施してもよい。
（除去工程）
除去工程は、揮発性の有機溶媒を除去できる方法であれば、任意の方法で実施することができる。具体的には、例えば、ロータリーエバポレーター等を使用し、揮発性の有機溶媒を減圧留去する方法、加熱により揮発性の有機溶媒を蒸発させる方法により、除去工程を実施することができる。除去工程を経ることにより、Ｏ／Ｄ相と呼ばれる状態、又はそれに準ずる状態である、自己乳化性を有する組成物が得られる。
（加熱攪拌工程）
加熱攪拌工程は、例えば、温度２５℃以上９０℃以下、好ましくは５０℃以上８０℃以下で、１分間以上６０分間以下、好ましくは５分間以上３０分間以下で実施することができる。加熱攪拌工程を経ることにより、Ｏ／Ｄ相と呼ばれる状態、又はそれに準ずる状態である、自己乳化性を有する組成物が得られる。
（難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物の製造）
難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物を製造する場合は、例えば、原料に難溶性物質を含ませてもよく、又は難溶性物質に、除去工程若しくは加熱攪拌工程を経た自己乳化性を有する組成物を添加したものを原料として、上述の溶解工程及び除去工程を実施してもよい。
＜ナノエマルションの製造方法＞
本実施形態に係るナノエマルションの製造方法は、本発明に係る自己乳化性を有する組成物と、水溶液とを混合する工程（以下、「混合工程」ともいう。）を備える。自己乳化性を有する組成物は、難溶性物質を含有するものであってもよい。
（水溶液の種類）
混合工程で加える水溶液の種類は、製造するナノエマルションの用途等に応じて、適宜選択することができ、具体的には、例えば、水、生理食塩水、緩衝液（例えば、ＰＢＳ）、ブドウ糖液、リンゲル液等であってよい。
（水溶液の添加量）
混合工程で加える水溶液の量は、特に制限されず、製造するナノエマルションの用途等に応じて、適宜選択することができ、具体的には、例えば、自己乳化性を有する組成物の容量に対して、１倍容量、３倍容量、５倍容量、１０倍容量であってよい。
（混合工程）
混合工程は、例えば、本発明に係る自己乳化性を有する組成物に水溶液を添加することにより実施することができる。混合工程では、水溶液の添加後、攪拌をしてもよい。
＜ナノエマルション＞
本実施形態に係るナノエマルションは、難溶性物質、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲であり、平均粒径が２５０ｎｍ以下である。難溶性物質、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコール各含有量等は、上述した本実施形態に係る自己乳化性を有する組成物中の各含有量等と同様である。
＜ナノエマルションの平均粒径＞
本実施形態に係るナノエマルションの平均粒径は、２５０ｎｍ以下であればよく、２００ｎｍ以下であることがより好ましく、１５０ｎｍ以下であることが更に好ましく、１００ｎｍ以下であることが更により好ましく、３０ｎｍ以下であることが特に好ましい。ナノエマルションの平均粒径がこの範囲内であると、例えば、注射剤等の医薬品として好適に用いることができる。
＜ナノエマルションの用途＞
本実施形態に係るナノエマルションは、難溶性物質が可溶化されていることから、種々の用途に使用することができる。具体的には、例えば、サプリメント等の食品、医薬品（例えば、経口剤、注射剤）、クレンジングオイル等の化粧品として使用することができる。本実施形態に係るナノエマルションは、予め生成されたものとして供給されてもよいし、また本発明に係る自己乳化性を有する組成物として供給したうえで用事調製されてもよい。
以下、実施例等に基づいて、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
〔試験例１：自己乳化性を有する組成物の調製及び評価（１）〕
表１に示す組成で卵黄由来モノアシル型リン脂質（卵黄リゾレシチンＬＰＣ−１，キユーピー（株）製）、卵黄由来ジアシル型リン脂質（卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ，キユーピー（株）製）、濃グリセリン（日局 濃グリセリン，阪本薬品工業（株）製）及び中鎖脂肪酸（ココナードＲＫ，花王（株）製）を配合し、自己乳化性を有する組成物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．１５を調製した。
具体的には、２００ｍＬナスフラスコに、中鎖脂肪酸、卵黄由来ジアシル型リン脂質、卵黄由来モノアシル型リン脂質及び濃グリセリンを添加し、次いでエタノール２０ｍＬを更に添加した。これを６０℃の温浴中で５分間加温して溶解させた。次に、ロータリーエバポレーターを使用して、エタノールを留去して、自己乳化性を有する組成物を得た。
得られた自己乳化性を有する組成物中のエタノール含有量は、乾燥減量により測定した。
得られた自己乳化性を有する組成物０．５ｍＬに対し、１０倍容量の水５ｍＬを加えることでナノエマルションを生成させた。ナノエマルションの平均粒径は、動的光散乱法を利用した測定装置（コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター（株）製）を使用して測定を行い、体積換算の値として求めた。結果を併せて表１に示す。
Figure 2018211847
卵黄由来ジアシル型リン脂質と共に卵黄由来モノアシル型リン脂質を併用することにより、エタノールを含まなくても卵黄由来ジアシル型リン脂質を溶解させることが可能であった。また、得られた組成物はいずれも、水の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成できた。
〔試験例２：難溶性薬物を含有する自己乳化性を有する組成物の調製及び評価（１）〕
難溶性物質として、難溶性薬物であるニフェジピン（溶解性：「ほとんど溶けない」）、フロセミド（溶解性：「ほとんど溶けない」）、アセメタシン（溶解性：「ほとんど溶けない」）、タクロリムス（溶解性：「ほとんど溶けない」）を使用した。まず、表２に示す組成で、試験例１と同様の操作で自己乳化性を有する組成物を得た。次いで得られた自己乳化性を有する組成物５ｇを、難溶性物質５０ｍｇに添加し、更にエタノール１０ｍＬ程度を添加した。これを６０℃の温浴中で５分間加温して、難溶性物質を溶解させた。次に、ロータリーエバポレーターを使用して、エタノールを留去して、難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物を得た。
Figure 2018211847
得られた自己乳化性を有する組成物０．５ｍＬに対し、１０倍容量の水５ｍＬを加えることでナノエマルションを生成させた。次いで、ナノエマルション調製直後、及び調製後２時間静置した後に平均粒径を測定した。平均粒径は、動的光散乱法を利用した測定装置（コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター（株）製）を使用して測定を行い、体積換算の値として求めた。結果を表３に示す。
Figure 2018211847
卵黄由来ジアシル型リン脂質と共に卵黄由来モノアシル型リン脂質を併用することにより、エタノールを含まずに、難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物が得られた。また、得られた難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物はいずれも、水の添加といった簡易な操作で平均粒径１００ｎｍ以下のナノエマルションを生成でき、更に生成したナノエマルションは２時間静置後も平均粒径に変化はなく、安定であった。
〔試験例３：自己乳化性を有する組成物の調製及び評価（２）〕
表４に示す組成で、試験例１と同様の操作で自己乳化性を有する組成物を得た。得られた自己乳化性を有する組成物０．５ｍＬに対し、１０倍容量の水５ｍＬを加えることでナノエマルションを生成させた。ナノエマルションの平均粒径は、動的光散乱法を利用した測定装置（コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター（株）製）を使用して測定を行い、体積換算の値として求めた。結果を表５及び図１に示す。
Figure 2018211847
表４中の略号は以下のものを示す。
ＬＰＣ１：卵黄リゾレシチンＬＰＣ−１（リゾホスファチジルコリン９０％）（キユーピー株式会社製）
１００Ｍ：卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（ホスファチジルコリン８０％、ホスファチジルエタノールアミン２０％）（キユーピー株式会社製）
９８Ｔ：精製卵黄レシチンＰＣ−９８Ｔ（ホスファチジルコリン９８％）（キユーピー株式会社製）
ＭＣＴ：中鎖脂肪酸トリグリセリド（花王（株）製）
ＭＧ＿Ｃ１０：モノカプリン酸（関東化学（株）製）
Ｃ８ＥＥ：カプリル酸エチルエステル（関東化学（株）製）
ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル（関東化学（株）製）
Ｃ１８ＥＥ：オレイン酸エチルエステル（和光純薬製）
ＥＰＡＥＥ：イコサペンタエン酸エチルエステル（キユーピー株式会社製）
ＰＧ：プロピレングリコール（（株）ＡＤＥＫＡ社製）
ソルビトール：ソルビトール７０％水溶液（花王（株）製）
Figure 2018211847
モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂及び多価アルコールの種類及び含有量を変更した場合であっても、エタノールを含まずに、自己乳化性を有する組成物が得られた。得られた自己乳化性を有する組成物はいずれも、水の添加といった簡易な操作でナノエマルションを生成することができた。特に、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量１００質量％に対するモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量をｘ質量％、油脂の含有量をｙ質量％、並びに多価アルコールの含有量をｚ質量％とした場合に、ｘ、ｙ及びｚが、図１に示す三角図中の点Ａ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）、Ｂ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（６５．０，０．１，３４．９）及びＣ（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，４０．０，１５．０）を頂点とする三角形で囲まれた領域内にある場合、平均粒径が２５０ｎｍ以下のナノエマルションを生成することができた。また、ｘ、ｙ及びｚが、図１に示す三角図中の点Ａ’（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）、Ｂ’（ｘ，ｙ，ｚ）＝（５０．０，４．１，４５．９）及びＣ’（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，２０．０，３５．０）を頂点とする三角形で囲まれた領域内にある場合、平均粒径が１００ｎｍ以下のナノエマルションを効率よく生成することができた。
〔試験例４：難溶性薬物を含有する自己乳化性を有する組成物の調製及び評価（２）〕
難溶性物質として、難溶性薬物であるシクロスポリンＡ（溶解性：「ほとんど溶けない」）、タクロリムス（溶解性：「ほとんど溶けない」）、インドメタシン（溶解性：「ほとんど溶けない」）を使用した。まず、表６に示す組成で、試験例１と同様の操作で自己乳化性を有する組成物を得た。次いで得られた自己乳化性を有する組成物５ｇを、難溶性物質に添加し、更にエタノール１０ｍＬ程度を添加した。これを６０℃の温浴中で５分間加温して、難溶性物質を溶解させた。次に、ロータリーエバポレーターを使用して、エタノールを留去して、難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物を得た。
Figure 2018211847
得られた自己乳化性を有する組成物０．５ｍＬに対し、１０倍容量の水５ｍＬを加えることでナノエマルションを生成させた。次いで、ナノエマルション調製直後に平均粒径を測定した。平均粒径は、動的光散乱法を利用した測定装置（コールターＮ４Ｐｌｕｓサブミクロン粒度分布測定装置，ベックマン・コールター（株）製）を使用して測定を行い、体積換算の値として求めた。結果を表７に示す。
Figure 2018211847
試験例２と同様、卵黄由来ジアシル型リン脂質と共に卵黄由来モノアシル型リン脂質を併用することにより、エタノールを含まずに、難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物が得られた。また、得られた難溶性物質を含有する自己乳化性を有する組成物はいずれも、水の添加といった簡易な操作で平均粒径１００ｎｍ以下のナノエマルションを生成できた。

Claims (17)

  1. 自己乳化性を有する組成物であって、
    モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、
    モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、
    自己乳化性を有する組成物。
  2. 請求項１に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールの合計含有量１００質量％に対するモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量をｘ質量％、油脂の含有量をｙ質量％、並びに多価アルコールの含有量をｚ質量％とした場合に、ｘ、ｙ及びｚが、三角図（ｘ，ｙ，ｚ）における下記点Ａ、Ｂ及びＣを頂点とする三角形で囲まれた領域内にある、
    Ａ：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（０．１，０．１，９９．８）
    Ｂ：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（６５．０，０．１，３４．９）
    Ｃ：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（４５．０，４０．０，１５．０）
    自己乳化性を有する組成物。
  3. 請求項１又は２に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    難溶性物質を更に含有する、
    自己乳化性を有する組成物。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    １０倍容量の水と混合したときの平均粒径が２５０ｎｍ以下である、
    自己乳化性を有する組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    エタノールの含有量が１５質量％以下である、
    自己乳化性を有する組成物。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    モノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量が、０．１質量％以上７０質量％以下である、
    自己乳化性を有する組成物。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    合成界面活性剤の含有量が１０質量％以下である、
    自己乳化性を有する組成物。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    油脂が、中鎖脂肪酸を含む、
    自己乳化性を有する組成物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    油脂の含有量が、組成物全量を基準として、０．１質量％以上３５質量％以下、又はモノアシル型リン脂質及びジアシル型リン脂質の合計含有量１００質量部に対して、０．１質量部以上７０質量部以下のいずれかを満たす、
    自己乳化性を有する組成物。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物において、
    多価アルコールの含有量が、組成物全量を基準として、２０質量％以上９９質量％以下である、
    自己乳化性を有する組成物。
  11. 自己乳化性を有する組成物の製造方法であって、
    モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を揮発性の有機溶媒に溶解させる工程と、
    溶解後、該有機溶媒を除去する工程と、を備え、
    モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、
    自己乳化性を有する組成物の製造方法。
  12. 自己乳化性を有する組成物の製造方法であって、
    モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含む原料を混合し、加熱攪拌する工程を備え、
    モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲である、
    自己乳化性を有する組成物の製造方法。
  13. ナノエマルションの製造方法であって、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の自己乳化性を有する組成物と、水溶液とを混合する工程を備える、
    ナノエマルションの製造方法。
  14. 難溶性物質が可溶化されたナノエマルションであって、
    難溶性物質、モノアシル型リン脂質、ジアシル型リン脂質、油脂、及び多価アルコールを含有し、
    モノアシル型リン脂質とジアシル型リン脂質との含有割合が、質量比で、モノアシル型リン脂質：ジアシル型リン脂質＝１：９〜９：１の範囲であり、
    平均粒径が２５０ｎｍ以下である、
    ナノエマルション。
  15. 請求項１４に記載のナノエマルションにおいて、
    医薬品である、
    ナノエマルション。
  16. 請求項１４に記載のナノエマルションにおいて、
    化粧品である、
    ナノエマルション。
  17. 請求項１４に記載のナノエマルションにおいて、
    食品である、
    ナノエマルション。
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