CN110624042B - 用于治疗糖尿性疾病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及患有糖尿性疾病的患者的代餐用、用于治疗糖尿病的组合物,涉及一种含有植物性混合粉末(mixture)及/或蟋蟀粉末的用于治疗糖尿性疾病的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖尿病治疗用组合物,该组合物不仅对作为胰岛素依赖型糖尿病的二型糖尿病而且对作为胰岛素依赖型糖尿病的一型糖尿病也具有显著的血糖改善效果。
本发明涉及一种糖尿病治疗用组合物,该组合物具有充分的营养且通过一日一餐的取代用餐的方式,可无需服用胰岛素,便可在4周的最短时间内取得显著血糖改善效果。
背景技术
糖尿病作为一种由于胰腺内的胰岛素分泌量不足或者不能产生正常功能等而引起代谢性疾病,是具有血液中葡萄糖浓度过高的特征的疾病,糖尿病可分为第一型和第二型。
第一型糖尿病称之为小儿糖尿病,是一种由于胰腺内贝他细胞的破坏,导致不能生成胰岛素而引起的疾病。这是由于先天或者后天的原因引起胰腺的贝他细胞破坏导致不能生成用于降低血糖所需的胰岛素。对于第一型糖尿病患者而言,是一种需要依赖胰岛素注射或者胰岛素泵等而才能存活的严重疾病。
第二型糖尿病是由于胰腺贝他细胞中生成的胰岛素相对不足或者虽然具有充分数量的胰岛素,但是由于胰岛素抵抗性(insulin resistance)导致细胞不能有效地燃烧葡萄糖而引起的。
其中第二型糖尿病虽然被认为基于西化的饮食习惯的高热量、高脂肪、高蛋白的食谱,饮酒、运动不足、压力等环境因素起到很大的作用,但是据悉,此外特定遗传因子的缺陷也可以引起糖尿病,也可由胰腺手术、感染、药材而产生。
作为糖尿的症状,如果血糖显著上升则产生口渴感并会导致大量地饮水,由于小便量的增加会频繁去卫生间,而且导致体重减少。如果糖尿病患病10年~20年且维持高血糖状态,则身体会出现各种并发症其中具有代表性的是,视刚膜病、肾脏功能障碍、神经病症、心脏功能异常、脑卒中、神经末梢系异常、心血管系疾病等,这些疾病的危险将变得十分高。
即使对身体有这种严重的危险,对于糖尿病尤其是一型糖尿病患者而言,却没有根本的解决对策,只能利用服用胰岛素的方法来解决问题,到目前为止,现代医学处于除了直接服用胰岛素的方法之外,没有其他方法的状态。因此,使糖尿病患者的胰腺内贝他细胞再生(regeneration)或者恢复(Survival)被视为现代医学界的难题,其研究开发十分紧迫。
当然用于糖尿病患者的各种药物正在研究开发中而且被供应,但是这些药物与其说是治疗糖尿病,到不如说是通过摄取药物降低糖尿数值而已。
除此之外,存在各种民间疗法。
以至于达到我们食用的大部分食品皆对糖尿病有好处的说法的程度。例如,艾蒿对糖尿有好处。但是,医生告知即使艾蒿本身由于含有大量的糖,应注意摄取量。
据悉,辽东楤木皮中含有大量的皂苷,可降低血糖和血液中脂肪类,因此,有助于糖尿病管理。作为有益于糖尿病的食品,甜菜被广为所知。甜菜由于具有特有的红色,被称之为红萝卜。尤其,洋葱有益于糖尿病被广为所知,以至于达到每天喝洋葱汁的程度。据研究结果,荞麦、朝鲜蓟、红参等也有益于糖尿病。除此之外,还流传有很多有益于糖尿病的食材。但是,大量持续地摄取这种有益于糖尿病的食材时,不仅会产生其他副作用,而且持续地摄取也十分困难。尤其,基于不同的体质会出现不同的结果,因此很难就所述材料对糖尿病有效果的说法进行一般化。因此,事实是,一般的糖尿病患者在服用医院提供的药剂的同时通过食疗法以管理糖尿数值。因此,当前现状急切需要开发一种没有副作用的有效的新治疗药剂。
由此,本发明人在寻找糖尿病改善物质的过程中,惊讶地发现无需服用胰岛素,便可显著地改善二型糖尿及一型糖尿的事实。即,发现本申请发明的用于改善糖尿病的混合组合物甚至在由链脲佐菌素诱发(Streptozotocin-induced)的一型糖尿动物中,仅仅使用4周时间便可有效地使胰腺贝他细胞再生(Regeneration)或者恢复(Survival orRecovery)以及胰岛素分泌量全部至少改善至60%~70%以上。
[文献1]提出了一种用于治疗糖尿病的葡糖激酶活化剂组合物,其中[文献1]提供了一种用于治疗二型糖尿病的、包括葡糖激酶活化剂及一个或者一个以上的抗-糖尿病药剂的化学组合物。
[文献2]提出了一种用于治疗第二型真性糖尿病及其并发症的肽类,其中提供了一种用于治疗和预防如糖尿病性神经病症、肌肉萎缩症及角膜内皮炎的第二型真性糖尿病并发症的艾塞那肽类似物。
[文献3]提出了一种用于治疗一型糖尿病、二型糖尿病、糖耐量障碍或者高血糖症的SGLT2抑制剂,其中涉及一种包括SGLT2-抑制剂的组合物。
所述[文献1]至[文献3]全部提供化学的治疗剂,如上所述,它们的副作用频繁发生,相反效果十分微小,因此,存在实际疗效低的问题。
【先行技术文献】
【专利文献】
[文献1]公开专利第10-2015-0013838号
[文献2]公开专利第10-2017-0041914号
[文献3]公开专利第10-2011-0118668号
[文献4]授权专利第10-1200419号
发明内容
【技术问题】
本发明的目的在于,提供一种可作为代餐用且可显著地改善第一型糖尿病和第二型糖尿病的治疗用组合物。
【问题解决手段】
本发明的特征在于,通过含有洋葱粉末、荞麦粉末及可可豆瓣粉末的植物性混合粉末(mixture)及/或蟋蟀粉末来改善糖尿病。
优选地,本发明是将荞麦粉末、洋葱粉末、可可豆瓣粉末分别以50:25:25的重量比混合并形成的植物性混合粉末(mixture)。
优选地,分别将所述蟋蟀粉末和所述植物性混合粉末(mixture)以1比1的重量比混合。
进而,所述糖尿性疾病为第二型糖尿及第一型糖尿。
【发明效果】
本发明基于含有荞麦粉末、洋葱粉末及可可豆瓣粉末的植物性混合粉末(mixture)及/或蟋蟀粉末,可显著地改善糖尿性疾病,进而具有可使具有胰岛素分泌障碍的胰腺贝他细胞再生的效果。
尤其,本发明通过蟋蟀粉末不仅可具有强化血糖的效果而且可摄取含有氨基酸的高蛋白质,可摄取具有抗糖尿效果的镁和锌等矿物质,可摄取奥米加-3饱和脂肪酸及多酚,通过摄取植物性混合粉末,可提供碳水化合物以及各种维生素和矿物质。
附图说明
图1是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示实验鼠的体重变化的曲线图。
图2是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示实验鼠的食疗摄取量变化的曲线图。
图3是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示实验鼠的饮水量变化的曲线图。
图4是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,使用酶联免疫吸附测定试剂盒图示C肽和胰岛素数值的曲线图。
图5是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示测试实验鼠的糖化血红蛋白值(Glycated hemoglobin value)变化的结果曲线图。
图6是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示测试实验鼠的空腹血糖(Blood glucose)变化量的结果曲线图。
图7及图8是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,用于确认对实验鼠的内脏组织产生的影响的细胞分析结果。
图9是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示了用于确认胰腺贝他细胞的功能的Hematoxylin/Eosin染色。
图10图示了在图9的染色细胞中利用胰岛素特异抗体的免疫组织化学的方法评价胰岛素发现程度。
图11是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示胰腺内胰岛(Islets)的面积变化的测试结果曲线图。
图12是在Control组,服用蟋蟀粉末(D&D)、STZ及STZ plus D&D的组织按照浓度,图示测试Bcl-2(Antiapoptotic)、Bax(Proapoptotic)及Cleaved caspase-3的变化量测试结果曲线图。
图13是在Control组,服用蟋蟀粉末(D&D)、STZ及STZ plus D&D的组中,按照你的服用组中,通过免疫印迹对AKT/mTOR机理的测试结果曲线图。
图14是根据本申请发明向诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,图示对各实验组的腹腔内糖耐受负荷(IP Glucose Tolerance Test,IPGTT)变化的测试结果曲线图。
图15是诱发糖尿病的实验鼠分别以低浓度(0.6)、中浓度(1.2)、高浓度(2.4)服用蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(Mixture)及D&D plus mixture后,对各实验组通过进行胰岛素耐性测试(Insulin Tolerance Test,ITT)图示胰岛素抵抗性的改善曲线图。
具体实施方式
以下,所述目的之外本发明的其它目的及特征可通过参照附图对实施例进行说明而显而易见的显示。
如无其他定义,则在此使用的包括技术性或科学性用语在内的所有用语,与本发明所属的技术领域具有一般知识的技术人员所理解的内容相同。一般使用的且与字典中定义相同的用语应以与相关技术的前后文中具有的意思相一致的意思进行解释,本申请中如没有做出明确的定义,则不应该以理想化或过度表面上的意思进行解释。
<实施例1>蟋蟀粉末的制作
本发明所使用的蟋蟀为双斑蟋(Gryllus bimaculatus),将双斑蟋进行热风干燥或者进行冻结干燥后利用粉碎机(ball mill或者hammer mill),进行粉碎(100~300网格)。可优选冻结干燥以防止维生素等营养素的破坏。本实验所使用的蟋蟀粉末为(株)239BIO的蟋蟀粉末,并以其商标(名)D&D进行表示。
<实施例2>植物性混合粉末(mixture)的制造
将荞麦粉末、洋葱粉末、可可豆瓣粉末分别以50:25:25的重量比进行混合,并作为植物性混合粉末(mixture)而提供。所述植物性混合粉末优选利用冻结干燥粉碎以粉末的形式提供以防止维生素等营养素的破坏。
所述荞麦由于蛋白质含量高、维生素B1、维生素B2、烟酸及无机物含量丰富被视为健康食品。尤其,由于具有抑制血压效能的芦丁(rutin)含量高,可用于高血压患者的食疗法。
该荞麦每100g包含的营养成分由碳水化合物71.50g、蛋白质13.25g、总脂肪3.40g及食用纤维10g构成,不含有任何胆固醇。而且,荞麦中含有的营养成分中作为维生素有:叶酸30μg,烟酸7.020mg,泛酸1.233mg,核黄素0.425mg,硫胺素0.101mg,作为电解质其种类有:钠1mg,钾460mg,作为矿物质其种类有钙18mg,铜1.100mg,铁2.20mg,镁231mg,锰1.300mg,磷374mg,硒8.3μg,锌2.40mg,作为氨基酸其种类有:赖氨酸627mg,蛋氨酸172mg,色氨酸192mg。
此外,荞麦中属于维生素B群成分的咕啉可防止肝脏中脂肪的积累,它是体内用于分解酒精乙酰胆碱的原料。因此可有助于解酒和解除宿醉,植物性黄酮类成分有助于细胞再生,对于治疗由于酒精或者压力造成的肝损伤十分有效。而且,据中药介绍,荞麦具有寒性,可降低身体的发热,具有消除炎症的效果,由于抗氧化作用,可防止老化。
荞麦由于具有丰富的食用纤维具有防止便秘的效果,同时可与人体肠内的毒素、有毒物质、致癌物质等结合并将其排出体外,因此具有保护大肠粘膜的效果。
此外,荞麦具有降低血糖且改善胰腺功能的效果,这是由于其含有丰富的食用纤维和芦丁,从而可降低糖的吸收及能够调节血糖的变化。由于排出活性氧,可防止基于活性氧的细胞损伤,由于具有利尿作用从而使大小便更加顺畅,由于能够强化毛细血管具有可预防成人病的效果。而且由于硒含量丰富可防止血管内血液结团,从而对于心肌梗塞、心绞痛、脑卒中等心血管疾病具有疗效。
所述洋葱含有一种能产生辣味的称之为二硫化物类似物的成分,所述二硫化物类似物能够溶解体内不必要的脂肪和胆固醇并降低血液粘度使血液干净,对于高血脂症的治疗具有效果,具有防止血栓生成的同时具有分解血栓的效果。因此,具有可预防动脉硬化和高血脂症,降低血压的效果,可促进新陈代谢、防止体内脂肪的囤积,可预防肥胖,从而具有可预防基于肥胖而引起的糖尿病的效果。生洋葱中含有丰富的所述二硫化物类似物,因此本发明优选使用非加热状态的洋葱。
此外,洋葱中含有丰富的铬,铬是维持葡萄糖代谢的恒定性的微量无机物,由于能够促进胰岛素作用,可有助于血糖的调节。
所述可可豆瓣(Cacao Nibs)可通过从可可果实中发酵可可豆,将发酵的可可豆晒干翻炒后,去皮并粉碎而得,其含有丰富的纤维素,具有有助于消化,改善血糖和胆固醇的效果。而且,含有镁、铁粉,含有丰富的抗氧化成分,所述抗氧化成分可应对氧化压力引起的细胞变异,应对老化,且可防止炎症且提高免疫力。由此,可可豆瓣可降低血压,由于含有丰富的硬脂酸和油酸,对于改善血液中胆固醇具有良好的效果。
事实上,在获知食用可可豆瓣的印第安人的心脏疾病发病率较低的事实后,可可豆瓣开始受到全世界瞩目。
另外,据悉由于在中药上所述荞麦被分类为具有寒性的食物,不建议寒性体质的人食用。即,对于平时消化功能弱且吃生冷食品容易引起腹痛腹泻的人而言,应减少荞麦的摄取为佳。每天大量摄取荞麦时可能引发消化问题,也可导致肠内严重的不舒服。
因此,本发明考虑到患者的体质,可将荞麦的重量比下降至30%并投入。
另外,虽然就洋葱本身而言也有助于血糖的调节,但是存在不易持续食用的问题。即,为了通过食用洋葱而调节血糖,需要每天持续地食用大量的洋葱,这会引起胃肠内消化不良和产生胃酸,存在由于具有特有的香味和味道不易食用的问题。因此,本发明中优选将洋葱的投入量设定为25%的重量比,洋葱作为具有热性的材料,具有与所述荞麦相反的性质。因此将荞麦的重量比下降至30%并投入时可将洋葱的重量比增至45%并投入。在此,荞麦和洋葱混合的重量比优选不超过90%,更优选地,将荞麦和洋葱混合的重量比设定为75%以内。
这是由于当荞麦和洋葱混合的重量比设定为90%以上时,荞麦的寒性或者洋葱的热性中任意一个性质明显地高于另一性质,使其具有寒性体质或者多热性体质的人不能使用的缺点,当荞麦和洋葱混合的重量比设定为不足90%时,存在预防或者治疗糖尿病的效果不明显的问题。
此外,可可豆瓣如上所述,具有可降低血液中的中性脂肪,使血液流动更加顺畅的效果,但是由于具有特有的苦味,其含有量不应该超出25%的重量比。
优选地,所述植物性混合粉末(mixture)由重量比为30~50%的荞麦粉末、25~40%的洋葱粉末及10~25%的可可豆瓣粉末混合形成。
另外,本发明优选地,各成分以粉末的形态形成之后混合形成所述植物性混合粉末。
<实施例3>
将通过所述实施例1获得的蟋蟀粉末和通过所述实施例2混合的植物性混合粉末分别以1:1的重量比混合后并使用。
利用通过所述实施例1至实施例3准备的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture),观察到对糖尿病患者具有疗效,为了确认对本质上被破坏的胰腺贝他细胞的再生效果,进行以下实验。
以下实验得到作为AAALAC International(Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care International)的全北大学病院有效性评价中心(Non-Clinical Evaluation Center,Biomedical Research Institute,ChonbukNational University)对IACUC(Institutional Animal Care and Use Committees)的承认(认证号码:cuh-IACUC-170316-6)并于2017年11月8日进行。
以下实验例中实验鼠服用的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)为一日服用两次,每次服用1.2g,服用方法为口服。
此外,蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)按其服用浓度可分为低浓度(L),中浓度(M),高浓度(H)。浓度以人为标准,以40g/60kg作为最大时,以FDA参考为标准,对于实验鼠,除以6.2并将6.45g进行四舍五入并以6.5g/kg作为标准,中浓度选择6.25g的1/2值3.25g/kg,低浓度选择中浓度的1/2值1.63g/kg。
对其进行重新换算,作为实验鼠口服浓度,选择低浓度为0.6g,中浓度为1.2g,高浓度为2.4(g)并确定一日的服用量。
<实验例1>糖尿性疾病模型的构建
将实施例1中制造的蟋蟀粉末仅特异性地作用于禁食12小时的9周龄实验动物(鼠)的胰腺贝他细胞上,并且将被告知不会对其他器官产生影响的链脲佐菌素(STZ,S0130,Sigma-Aldr ich,USA)溶解在0.1M柠檬酸盐缓冲剂(ph4.5)中并以65mg/kg的浓度进行腹腔注射以诱发糖尿病。
诱发糖尿病的确认可通过注射链脲佐菌素(STZ,Streptozotocin)7日后(10周)利用血糖仪测算从尾静脉采样的血液,并将血糖为300mg/dl以上的视为糖尿鼠。所有实验组以类似的平均体重分为正常组、糖尿对照组、糖尿实验组并进行饲养。当确认糖尿诱发后在注射各试剂的同时4周内(11周~14周)饲养并以每周间隔测量体重、饲料摄取量、饮水量、血糖、糖化血红蛋白贝他细胞,胰岛素分泌等,观查实验动物的血糖变化状态。
<实验例2>食疗效率的测定
从实验开始日开始提供充分的饲料和水,并以一周为间隔测量体重增加量及食疗摄取量。食疗摄取量由供给量减去余量计算而得。食疗效率(Food efficiency ration,FER)是通过实验期间内体重增加量除以相同期间内的食疗摄取量计算而得。
体重的变化如图1中图示,实验期间,7日后(10周)在没有诱发糖尿的正常组中体重继续增加但糖尿诱发的糖尿对照组中体重减少。图1中vehicle显示注入一般食品的组。
糖尿诱发的鼠和蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中只出现体重多少增加的倾向,没有出现有意义性。据推测,这是由于糖尿病状态下细胞的葡萄糖利用变低,出现饥饿状态的代谢特征,从而本实验例中出现体重减少现象,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组,由于服用高含量的氨基酸,氨基酸流入骨骼肌,增加了蛋白质的合成,从而导致体重增加。
另外,图2中图示的平时1日食疗摄取量和图3图示的饮水量相比于正常组,糖尿对照组中出现增加,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组,分别出现有意义性减小效果。
<实验例3>血液内生物化学的分析技术
1)C肽
①分析概要
C肽作为在胰岛素原的分解过程中生成的物质,反应胰岛素的分泌程度。
②实验方法
为了测试,在采集的血液中分离血浆后,利用C肽酶联免疫吸附测定试剂盒,进行分析,其分析方法是按照试剂盒公司的指南而进行测定的。
2)HbA1c
①分析概要
糖化血红蛋白是经过长时间测试血糖的变化的生物标志。
②实验方法
为了测试,在采集的血液中进行分析,利用医院的临床病理实验室进行分析,分析方法是按照试剂盒公司的指南而进行测定的。
3)胰岛素
①实验方法
为了测试,在采集的血液中分离血浆后,利用胰岛素酶联免疫吸附测定试剂盒进行分析。
首先,通过图4图示了使用实验鼠的C肽和胰岛素酶联免疫吸附测定试剂盒进行测试的结果。
C肽在胰岛素原的分解过程中以如胰岛素的比例生成,但是如胰岛素在肝或者其它末梢组织以不使用的状态存在,半减期也比胰岛素长,因此便于测试,其测试值反应胰岛素的分泌程度。
禁食后血浆胰岛素浓度(fasting plasma insulin concentration)在动脉血和静脉血中的浓度不同,而且对于静脉血正常范围被视为13~39mU/l。
如图4所示,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中血液中C肽浓度被确认为有意义地增加。通常服用链脲佐菌素(STZ,Streptozotocin)时,胰腺贝他细胞被破坏,由于胰岛素生成不足出现代谢异常,血液中葡萄糖浓度增加。因此本实验例揭示了使用的高浓度(2.4,H)的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&Dplus mixture)时,由于胰腺的贝他细胞的功能恢复可促进胰岛素分泌。
然后,糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin)由于红血球中作为血红蛋白一部分的HbA1c在血球生存期间内缓缓地与葡萄糖非酶结合并糖化,因此HbA1c的糖化程度可测试作为血球的生存期间的血液中葡萄糖浓度。
因此,糖化血红蛋白作为用于表现血糖调节的最基本的指标,被广泛使用,利用糖化血红蛋白值(glycated hemoglobin value)可分析过去3个月内的平均血糖浓度。
【表1】
如表1和图5所示,据分析可知,高浓度(2.4,H)的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现糖化血红蛋白减少的倾向,尤其,在十分短的期间即4周内,在不服用药物或者胰岛素的情况下,糖化血红蛋白值约减少1~2程度,是十分具有划时代意义的结果。只是,从植物性混合粉末1.2g中获取的糖化血红蛋白值显示为十分低,经确认数值数据,这可能归因于部分数据的错误。
<实验例4>血糖测量
在可自由地饮水的情况下禁食12小时后,每周在相同的时间点从尾部静脉血液中采样血液,并用血糖仪测量血糖。
空腹血糖(Fasting Plasma Glucose)为将在至少禁食8小时后在静脉血中测试的血糖浓度,其用mmol/L或者mg/dl表示。
正常空腹血糖强化至6.1mmol/L(110mg/dl)以下,饭后2小时的血糖被限制在7.8mmol/L(140mg/dl)以下。
【表2】
9周 | 10周 | 11周 | 12周 | 13周 | 14周 | |
对照组 | 107.38 | 118.75 | 110.25 | 115.50 | 103.00 | 91.88 |
D&D | 105.63 | 117.13 | 110.00 | 108.63 | 101.50 | 97.75 |
糖尿-对照 | 102.90 | 584.20 | 588.40 | 592.00 | 547.10 | 545.00 |
糖尿-0.6D | 105.43 | 590.14 | 577.86 | 531.86 | 510.86 | 478.00 |
糖尿-1.2D | 103.88 | 591.88 | 567.00 | 519.63 | 491.88 | 452.14 |
糖尿-2.4D | 103.20 | 585.00 | 537.80 | 475.80 | 454.80 | 411.10 |
【表3】
【表4】
9周 | 10周 | 11周 | 12周 | 13周 | 14周 | |
对照组 | 107.38 | 118.75 | 110.25 | 115.50 | 103.00 | 91.88 |
Plus Mixt | 106.00 | 115.00 | 112.14 | 111.71 | 103.14 | 94.86 |
糖尿-对照 | 102.90 | 584.20 | 588.40 | 592.00 | 547.10 | 545.00 |
糖尿-0.6+ | 100.43 | 544.43 | 531.43 | 476.86 | 425.00 | 401.71 |
糖尿-1.2+ | 104.63 | 535.25 | 540.00 | 456.25 | 426.50 | 398.13 |
糖尿-2.4+ | 104.56 | 516.00 | 495.22 | 412.22 | 371.00 | 350.11 |
血浆中的空腹血糖变化量如图6所示(参照表2至4),糖尿对照组相比于正常组,有显著的增加,相反高浓度(2.4)的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现有意义地减少。这种结果暗示在诱发高血糖的糖尿模型中服用高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture),可使血糖下降。
<实验例5>对内脏组织产生的影响
进行毒性实验,即持续服用蟋蟀粉末(D&D)及/或植物性混合粉末(mixture)可能会给肝或肾脏带来某种损伤。图7及图8是调查本申请发明的在改善糖尿性疾病的过程中可能出现对肝或肾脏的产生影响的照片。观察该相片,观测到本申请发明对肝或肾脏的组织无有意义的变化,尤其,没有呈现出产生不好的影响。
<实验例6>胰腺贝他细胞的功能性测试
1)胰腺组织的染色
切除白鼠的胰腺,固定在3.7福尔马林溶液中然后利用自动组织过程处理器进行脱水。利用石蜡包埋机,制造石蜡块,将其利用组织切片机(mircotome)切成薄片,并制成4μm厚度的薄片,再利用二甲苯和酒精,将该制成的切片经过脱蜡及脱水过程后,进行苏木精和伊红(H&E)染色,在水中浸泡后并利用光学显微镜进行观察。
测试胰腺组织内贝他细胞中存在的胰岛素,是用于测试贝他细胞的功能的指标,胰岛素是通过免疫组织的化学方法进行分析,并呈现实验组间的相对比较。组织内胰岛素的免疫组织学的染色结果,发现糖尿模型中胰腺内胰岛(Islets)贝他细胞中胰岛素减少,相反高浓度(2.4)的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,确认到仅用4周显著增加至少60%以上,这强烈地暗示由于贝他细胞的功能恢复导致促进胰岛素分泌。
胰岛素作为人体血糖调节的十分重要的荷尔蒙,基于胰腺的贝他细胞而生成。众所周知,如果实验鼠中投入链脲佐菌素(STZ),则会破坏胰腺的贝他细胞,引起胰腺贝他细胞的非正常形态。
本实验例中蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)的高浓度服用组中在诱导血液中胰岛素浓度的增加时,确认了对于胰腺组织贝他细胞的胰岛素分泌,单独高浓度蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组的效果。
即,4周内,将蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)投入由链脲佐菌素(STZ)诱发的糖尿病模型中,为了确认贝他细胞,取下胰腺进行苏木精和伊红染色(参照图9),为了确认胰腺中用于生成胰岛素的贝他细胞,通过利用胰岛素特异抗体的组织免疫染色法,评价胰岛素发现程度。(参照图10)
糖尿对照组中胰腺中用于生成胰岛素的贝他细胞发生显著损伤,当投入蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plusmixture)时,可确认仅仅用4周的时间,胰腺内胰岛(Islets)的面积明显增加而且贝他细胞的数量显著地增加。(参照图11)
尤其,在蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)高浓度服用组中,通过贝他细胞的阳性细胞的增加,可确认到浓度依赖型效果。该实验例中,蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)物质被认为与贝他细胞的再生和恢复(Regeneration or Recovery)有重要的关联,并且是能够公开血糖下降效果的作用机理的重要结果。
此外,希望阐明蟋蟀粉末(D&D)在由链脲佐菌素(STZ)引起的糖尿模型中调节贝他细胞生存(Survival)及功能恢复的机理。为了通过免疫印迹证明在胰腺中蟋蟀粉末对Bcl-2(B-celllymphoma2)系列的效果,测量了Bax(Bcl-2-associated Xprotein)及Bcl-2蛋白质的表达。
如图12所示,蟋蟀粉末(D&D)的服用组中,Bax表达和Cleaved caspase-3减少且Bcl-2的表达增加。这可理解为,该结果是由于蟋蟀粉末,导致抑制贝他细胞的细胞凋亡(细胞枯死、细胞消亡)的效果。
另外,在糖尿诱发实验鼠的胰腺中蟋蟀粉末对AKT和mTOR的表达的效果说明如下。
根据以前的研究结果,服用抑制mTORC1(mammalian target of rapamycincomplex1)活性的雷帕霉素的实验鼠,其贝他细胞量和葡萄糖的耐受性将减少。因此本实验例中蟋蟀粉末(D&D)作为氨基酸含量丰富的物质,应考虑由于mTOR的活性所引起的影响。因此希望通过免疫印迹来证明AKT/mTOR的机理。
经实验结果确认,蟋蟀粉末如图13所示,可引起AKT的磷酸化和胰岛素表达的增加。而且蟋蟀粉末可增加链脲佐菌素(STZ)糖尿诱发实验鼠中mTOR、p70S6K及4EBP1的磷酸化。
<实验例7>腹腔内耐糖量(IPGTT)及胰岛素耐性(ITT)的测量
为了确认在糖尿诱发实验鼠中基于投入蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)的葡萄糖耐性效果,实验4周后,测量了耐糖量和胰岛素耐性。
腹腔内耐糖量(IP Glucose Tolerance Test,IPGTT)检查是通过实验结束2日前禁食12小时后,将葡萄糖溶液按照1g/kg向腹腔注射后,经过0、15、30、45、60、90、120分钟(mins)后从鼠尾静脉中采集血液,并测试血糖的方式进行的。胰岛素抵抗测试(InsulinTolerance Test,ITT)是通过在实验结束的最后一周,禁食5小时后,将胰岛素溶液按照体重0.75U/kg(sigma-Aldrich,USA)标准,向腹腔注射后,经过0、15、30、45、60、90、120分钟后从鼠尾静脉中采集血液并测量血糖。
【表5】
【表6】
0分钟 | 15分 | 30分 | 45分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分 | |
对照组 | 94.125 | 193.1 | 159.1 | 143.3 | 130.12 | 113.2 | 102.75 |
Mixture | 96.571 | 205.5 | 180.8 | 155.4 | 138.28 | 117.4 | 107.71 |
糖尿-对照 | 544.00 | 601.0 | 590.4 | 585.2 | 577.90 | 573.7 | 573.40 |
糖尿-0.6M | 441.71 | 538.0 | 525.5 | 512.2 | 495.28 | 479.2 | 476.57 |
糖尿-1.2M | 412.87 | 524.3 | 508.6 | 501.5 | 493.00 | 483.7 | 468.00 |
糖尿-2.4M | 368.60 | 507.6 | 498.1 | 485.1 | 470.00 | 452.9 | 419.30 |
【表7】
0分钟 | 15分 | 30分 | 45分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分 | |
对照组 | 94.125 | 193.1 | 159.1 | 143.3 | 130.12 | 113.2 | 102.75 |
Plus Mixt | 94.571 | 174.2 | 153.4 | 141.8 | 132.14 | 108.2 | 106.85 |
糖尿-对照 | 544.00 | 601.0 | 590.4 | 585.2 | 577.90 | 573.7 | 573.40 |
糖尿-0.6+ | 398.85 | 493.4 | 490.1 | 481.7 | 473.71 | 459.5 | 449.57 |
糖尿-1.2+ | 398.12 | 491.5 | 487.7 | 471.8 | 466.12 | 451.0 | 440.50 |
糖尿-2.4+ | 347.77 | 487.0 | 477.4 | 464.0 | 448.33 | 412.0 | 395.11 |
如图14所示,糖尿诱发实验鼠中出现糖耐量障碍,相反蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)高浓度服用组中,出现耐糖量改善的效果。(参照表5至表7)
【表8】
【表9】
0分钟 | 15分 | 30分 | 45分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分 | |
对照组 | 111.37 | 105.2 | 100.5 | 95.12 | 88.250 | 91.37 | 90.375 |
Mixture | 119.57 | 110.0 | 96.42 | 94.57 | 93.000 | 93.14 | 93.429 |
糖尿-对照 | 558.50 | 556.1 | 544.7 | 540.9 | 539.70 | 537.0 | 530.70 |
糖尿-0.6M | 508.28 | 505.8 | 492.4 | 480.2 | 469.42 | 452.7 | 445.85 |
糖尿-1.2M | 490.00 | 480.1 | 470.8 | 454.7 | 436.75 | 421.0 | 415.50 |
糖尿-2.4M | 412.00 | 394.0 | 380.5 | 371.8 | 366.10 | 354.1 | 350.00 |
【表10】
0分钟 | 15分 | 30分 | 45分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分 | |
对照组 | 111.37 | 105.2 | 100.5 | 95.12 | 88.250 | 91.37 | 90.375 |
D&D+Mixt | 118.00 | 110.7 | 96.42 | 93.28 | 91.143 | 91.42 | 91.143 |
糖尿-对照 | 558.50 | 556.1 | 544.7 | 540.9 | 539.70 | 537.0 | 530.70 |
糖尿-0.6+ | 499.85 | 495.0 | 486.5 | 480.7 | 461.85 | 446.0 | 434.28 |
糖尿-1.2+ | 486.37 | 475.5 | 469.3 | 457.3 | 425.50 | 417.3 | 405.50 |
糖尿-2.4+ | 405.77 | 385.8 | 377.4 | 366.8 | 348.22 | 337.1 | 323.11 |
此外,如图15所示,糖尿诱发实验鼠中当服用胰岛素时,出现对于胰岛素的抵抗性,相反蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)高浓度服用组中,出现胰岛素耐性改善效果。(参照表8至表10)
确认所述实施例1至3及利用其的实验例1至7的结果,
体重的变化相比于正常组,糖尿诱发实验鼠中出现体重减小,相反,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plusmixture)服用组中,相比于糖尿诱发实验鼠,出现体重增加的倾向。
平时1日食疗摄取量相比于正常组,糖尿诱发实验鼠中出现增加,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plusmixture)服用组中,出现减少的倾向。饮水量同样在高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,没有出现有意义性。
相比于正常组,糖尿诱发实验鼠中,空腹血糖出现显著增加,相反,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plusmixture)服用组中,出现有意义地减少。
糖尿诱发实验鼠中,出现糖耐量障碍,相反,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现耐糖量改善的效果。
此外,糖尿诱发实验鼠中,出现胰岛素的抵抗性,相反高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现胰岛素耐性改善效果。
在糖尿诱发实验鼠中,出现血液中C肽浓度减小,相反在高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现血液中C肽浓度有意义地增加。
糖尿诱发实验鼠中,出现胰腺贝他细胞被破坏,相反高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现组织学上胰腺胰岛(Islets)面积的增加。而且,利用免疫组织的化学方法,对胰腺组织内贝他细胞中存在的胰岛素进行分析结果,发现糖尿诱发实验鼠中胰岛(Islets)的胰岛素减少,相反高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)服用组中,出现明显增加。
因此,通过所述实施例及实验例可确认,高浓度的蟋蟀粉末(D&D)、植物性混合粉末(mixture)及蟋蟀粉末和植物性混合粉末的混合物(D&D plus mixture)对胰腺贝他细胞的再生(Regeneration)或者生存(Survival)具有重要的作用,是能够公开血糖下降效果的作用机理的重要结果。
另外,据所知,B-celllymphoma2(Bcl-2)为促进细胞生存的蛋白质(antiapoptotic),据所知,Bcl-2-associatedXprotein(Bax)为细胞的调亡、基于DNA损伤的细胞死亡、缺血-再灌注损伤等有关的蛋白质(proapototic)。据所知,Bax蛋白质存在于细胞质内,但当DNA损伤等细胞内压力被诱发时,向线粒体(mitochondria)外膜移动,将细胞色素C游离,结果引起胱天蛋白酶的活性(cleaved caspase-3),最终诱导细胞死亡。据所知,促进细胞生存蛋白质的Bcl-2具有抑制Bax蛋白质作用。
本发明的分子生物学的实验结果,即当糖尿诱发鼠中单独服用D&D时,浓度依赖型B-celllymphoma2(Bcl-2)表达增加以及Bcl-2-associatedXprotein(Bax)蛋白质的表达减少和cleaved caspase-3蛋白质表达减少,是显示基于D&D的胰腺贝他细胞的抑制细胞凋亡效果的结果,从而确认了糖尿诱发时基于D&D的作用以保护胰腺内贝他细胞的生存。
此外,据所知,mTOR(mammalian target of rapamycin)为用于调节细胞成长、老化及细胞代谢的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,尤其,4EBP1和p70S6K用于调节蛋白质合成过程,众所周知的,其基质为AKT等。本研究结果显示,糖尿诱发鼠中单独服用D&D时,浓度依赖型的p-AKT表达增加和胰岛素表达增加,p-mTOR、p-p70S6K、p4EBP1的表达增加。通过这种结果可确认,由于单独服用D&D可抑制氧化压力,通过AKT/mTOR信号传递机理,改善糖尿诱发损伤的胰腺胰岛的细胞,从而可改善糖尿病。
如上,本发明基于如具体的组成要素等特征和有限的实施例及附图进行说明,这只是为了有助于更加全面地理解本发明而提供的,本发明不限于上述实施例,对于本发明所属技术领域具有一般技术知识的技术人员而言,基于上述记载可进行各种修改及变形。
因此,本发明的技术思想不能受限于所述的实施例,而且后叙的权利要求书及与该权利要求书等同或者等价变形的所有发明皆应属于本发明的技术思想范畴。
Claims (1)
1.一种用于治疗一型糖尿性疾病的组合物,其特征在于:
该组合物由植物性混合粉末及蟋蟀粉末组成,所述植物性混合粉末由荞麦粉末、洋葱粉末及可可豆瓣粉末混合制备而成;
其中,所述植物性混合粉末由重量比为30~50%的荞麦粉末、25~40%的洋葱粉末及10~25%的可可豆瓣粉末混合形成;
所述植物性混合粉末和蟋蟀粉末分别以1:1的重量比混合。
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