CN110585405A - 一种止咳平喘的中药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种止咳平喘的中药组合物,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪、桂枝、干姜、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草。

Description

一种止咳平喘的中药组合物
技术领域
本发明涉及一种中药组合物,具体涉及一种止咳平喘的中药组合物,属于医药领域。
背景技术
哮喘多发病于夜间和凌晨,在受凉、嗅刺激性气味(烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等)时容易诱发,是一种由嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等参与的炎症反应,增加了气道反应性,进而出现气道呼气受限,最终导致咳嗽、咯痰、喘憋、气促、喉中哮鸣有声等症状,经气管扩张药物治疗后多可缓解,属于中医学“哮病”范畴。
据WHO估计,全球哮喘病的患者高达2.75亿人。近10年哮喘的发病率、病死率呈上升势态,全球范围内,每年有超过18万人死于哮喘。据美国疾病预防控制中心(CDC)报道,近500万美国儿童被诊断患有哮喘。尽管开展了积极地研究和预防,但在1982-1993年间,美国儿童的哮喘相关死亡率仍然增长了78%。哮喘的发病率除了与地区性差异有关外,还与经济状况、营养和风俗习惯等有很大关系,而且发达国家的哮喘发病率比欠发达国家高。
根据2000年全国哮喘会议上海、北京、沈阳及广东等地流行病学资料显示,中国成人哮喘发病率为0.7%-1.5%,儿童为0.11%-2.03%,即全国有1500 万-2000万患者,以青年和儿童居多。目前,国内外学者对哮喘的研究逐步增加,但仍然难以详细了解其发病机制,在治疗方面仍未发现疗效显著的药物。肾上腺皮质激素仍然是当前控制气管炎症,预防疾病反复发作的首选药物,但存在较大不良反应。因此,从中医药方面研究哮喘的治疗方法,提高临床疗效,减少疾病的反复发作成为众多国内外中医药学者研究的方向,具有重要意义。
《咳嗽变异性哮喘中医辨证治疗进展》(梁启军)公开了中医关于咳嗽变异性哮喘的治法以及多个经典方、自拟方,如治疗黄昏咳嗽方选玉屏风散合附桂理中丸、金匮肾气丸加减,药选黄芪、白术、党参、熟地、山药、附子、干姜、甘草、诃子、五味子等;午夜咳嗽方选玉屏风散合沙参麦冬汤加减,药选黄芪、紫苑、款冬花、沙参、麦冬、天冬、玉竹、五味子等;肝郁气逆、阴虚血燥,治之黄芩、厚朴、杏仁、浙贝母、柴胡等。CN103495130A公开了一种用于治疗气喘的中药组合物,其原料药包括半夏、枳壳、防风、桔梗、五味子、青蒿、柴胡、黄芪、黄芩、紫菀、茯苓、陈皮、白芍、厚朴、干姜、大黄、桂枝、白芷等三十三味药,虽然疗效明显(总有效率为94%),但组方庞大,成本较高。
发明内容
为解决现有技术存在的问题,本发明提供一种组方精练、效果显著的止咳平喘的中药组合物及其制备方法。
作为本发明的一个方面,本发明提供一种止咳平喘的中药组合物,该中药组合物由如下原料药制成:黄芪、桂枝、干姜、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草。
在具体的实施方式中,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪7-42重量份、桂枝4-25重量份、干姜4-25重量份、紫菀5-30重量份、厚朴4-25重量份、乌梅6-34重量份、五味子4-25重量份、诃子2-15重量份、知母2-15 重量份、甘草2-15重量份。
在优选的实施方式中,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪10-30重量份、桂枝5-18重量份、干姜5-18重量份、紫菀7-22重量份、厚朴5-18重量份、乌梅8-25重量份、五味子5-18重量份、诃子3-12重量份、知母3-12 重量份、甘草3-12重量份。
在进一步优选的实施方式中,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪 15-22重量份、桂枝6-12重量份、干姜6-12重量份、紫菀9-15重量份、厚朴 6-12重量份、乌梅12-18重量份、五味子6-12重量份、诃子4-9重量份、知母4-9重量份、甘草4-9重量份。
在最优选的实施方式中,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪18重量份、桂枝9重量份、干姜9重量份、紫菀12重量份、厚朴9重量份、乌梅15重量份、五味子9重量份、诃子6重量份、知母6重量份、甘草6重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪14重量份、桂枝11重量份、干姜7重量份、紫菀14重量份、厚朴7重量份、乌梅17重量份、五味子7 重量份、诃子8重量份、知母5重量份、甘草8重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪21重量份、桂枝7重量份、干姜11重量份、紫菀10重量份、厚朴11重量份、乌梅13重量份、五味子 11重量份、诃子5重量份、知母8重量份、甘草5重量份。
作为优选的实施方式,所述黄芪为生黄芪;所述甘草为生甘草。
本发明所述中药组合物可以是各原料药粉碎后混合而成的组合物,也可以混合或单独提取后得到的提取物,或者是提取物进一步精制纯化得到的有效部位,还可以是加入药学上可接受的辅料制成的常规剂型。
其中,所述提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸渍提取、超声提取、渗漉提取、微波提取等;所述纯化方法包括水提醇沉、碱溶酸沉以及各种柱色谱纯化方法,如大孔树脂柱、硅胶柱、凝胶柱、反相柱等;所述常规剂型包括但不限于注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂或纳米制剂;所述药学可接受的辅料包括:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等;崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等;润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等;助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等;粘合剂包括,淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。
本发明中药组合物除了以原料药的形式投料以外,还可以提取物的形式进行投料,因此,本发明进一步公开了一种中药组合物,该中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物7-42重量份、桂枝提取物4-25重量份、干姜提取物4-25 重量份、紫菀提取物5-30重量份、厚朴提取物4-25重量份、乌梅提取物6-34 重量份、五味子提取物4-25重量份、诃子提取物2-15重量份、知母提取物2-15 重量份、甘草提取物2-15重量份。
在优选的实施方式中,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物10-30 重量份、桂枝提取物5-18重量份、干姜提取物5-18重量份、紫菀提取物7-22 重量份、厚朴提取物5-18重量份、乌梅提取物8-25重量份、五味子提取物5-18 重量份、诃子提取物3-12重量份、知母提取物3-12重量份、甘草提取物3-12 重量份。
在进一步优选的实施方式中,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物15-22重量份、桂枝提取物6-12重量份、干姜提取物6-12重量份、紫菀提取物9-15重量份、厚朴提取物6-12重量份、乌梅提取物12-18重量份、五味子提取物6-12重量份、诃子提取物4-9重量份、知母提取物4-9重量份、甘草提取物4-9重量份。
在最优选的实施方式中,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物 18重量份、桂枝提取物9重量份、干姜提取物9重量份、紫菀提取物12重量份、厚朴提取物9重量份、乌梅提取物15重量份、五味子提取物9重量份、诃子提取物6重量份、知母提取物6重量份、甘草提取物6重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪提取物14重量份、桂枝提取物11重量份、干姜提取物7重量份、紫菀提取物14重量份、厚朴提取物7 重量份、乌梅提取物17重量份、五味子提取物7重量份、诃子提取物8重量份、知母提取物5重量份、甘草提取物8重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪提取物21重量份、桂枝提取物7重量份、干姜提取物11重量份、紫菀提取物10重量份、厚朴提取物 11重量份、乌梅提取物13重量份、五味子提取物11重量份、诃子提取物5 重量份、知母提取物8重量份、甘草提取物5重量份。
所述提取物分别为各原料药的水提物或有机溶剂提取物,所述提取方法为常规的煎煮提取、回流提取、超声提取、渗漉提取等。
作为本发明的第二个方面,本发明提供所述中药组合物在制备止咳平喘的药物中的应用。
作为本发明的第三个方面,本发明提供所述中药组合物的制备方法,该方法包括选取如下原料药:黄芪7-42重量份、桂枝4-25重量份、干姜4-25 重量份、紫菀5-30重量份、厚朴4-25重量份、乌梅6-34重量份、五味子4-25 重量份、诃子2-15重量份、知母2-15重量份、甘草2-15重量份;所述原料药直接粉碎后混合,或单独或合并以常规提取方法提取。其中,所述提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸渍提取、超声提取、渗漉提取、微波提取等。
在具体的实施方式中,所述制备方法包括如下步骤:
步骤a,桂枝、干姜提取挥发油,得挥发油和水提液;
步骤b,黄芪、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草八味单独或合并采用常规溶剂提取;
步骤c,将步骤a、b得到的提取液合并,再加入步骤a得到的挥发油,即得本发明中药组合物。
其中,步骤a优选水蒸气蒸馏法提取挥发油;挥发油优选采用倍他环糊精包合;挥发油与倍他环糊精的比例为1:(5~10);优选1:(6~9);最优选1:8;包合温度为30℃~50℃,包合时间为1~3小时;
步骤b所述常规溶剂包括水、甲醇、乙醇;优选采用水提取;提取时间为 1~2小时,提取次数为1~3次;
步骤c将提取液合并后还包括浓缩、醇沉和干燥的过程,即提取液浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃)的清膏,加乙醇至醇含量为50%~70%,回收乙醇液浓缩成稠膏,70℃以下干燥。
本发明中药组合物可进一步加入常规辅料制成口服剂型,优选颗粒剂。因此本发明进一步提供所述中药组合物颗粒剂的制备方法,所述方法包括:取中药组合物,与赋形剂按(1~2):1的比例混和,采用湿法制粒,干燥,得颗粒剂。
在具体的实施方式中,所述赋形剂选自糊精、乳糖、可溶性淀粉中的任意一种或几种,优选为糊精;所述润湿剂为85%~95%的乙醇溶液,优选为90%的乙醇溶液。所述组合物浸膏粉与赋形剂比例优选为1.5:1。
在具体的实施方式中,所述制粒过程中环境相对湿度在72%以下。
作为本发明的第四个方面,本发明提供所述中药组合物颗粒剂的检测方法,所述方法高效液相色谱法,具体包括如下步骤:
测定条件:以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂;以乙腈-水溶液(30~35): (65~70)为流动相;
对照品溶液的配制:取黄芪甲苷对照品,有机溶剂溶解,得对照品溶液;
供试品溶液的配制:取中药组合物颗粒剂,有机溶剂提取,得供试品溶液;
测定法:分别吸取对照品溶液和供试品溶液,注入液相色谱仪,测定。
在具体的实施方式中,所述有机溶剂选自甲醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿中的任意一种;所述提取方法选自超声提取、回流提取、冷浸提取、渗漉提取、微波提取等方法。
在优选的实施方式中,所述供试品溶液制备采用甲醇超声提取;进一步优选的,所述供试品溶液的制备方法包括:取中药组合物颗粒剂,加甲醇超声提取,提取液回收溶剂并浓缩至干,残渣加水溶解,用水饱和正丁醇振摇提取,正丁醇提取液液用氨试液洗涤,氨试液弃去,洗涤后的正丁醇液蒸干,残渣加甲醇使溶解,即得。
在优选的实施方式中,所述流动相为乙腈-水溶液(32:68)。
本发明检测方法还包括如下鉴别A-D中的任意一种或几种:
鉴别A
供试品溶液的制备:取中药组合物颗粒剂,有机溶剂提取,得供试品溶液;
对照药材溶液制备:取黄芪对照药材,有机溶剂提取,得对照药材溶液;
检测:分别吸取供试品溶液和对照药材溶液,点于同一硅胶板上,以三氯甲烷-甲醇-水(10~15):(5~9):(1~3)为展开剂,展开,以10%硫酸乙醇溶液显色,在105℃加热至斑点显色清晰,日光下检视;
鉴别B
供试品溶液的制备:取中药组合物颗粒剂,有机溶剂提取,得供试品溶液;
对照品溶液的制备:取紫菀酮对照品,有机溶剂溶解,得对照品溶液;
检测:分别吸取供试品溶液和对照品溶液,点于同一硅胶板上,以石油醚 -乙酸乙酯(5~10):(0.5~2)为展开剂,展开,以10%硫酸乙醇溶液显色,在105℃加热至斑点显色清晰,分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视;
鉴别C
供试品溶液制备:取中药组合物颗粒剂,有机溶剂提取,得供试品溶液;
对照药材溶液制备:取五味子对照药材,有机溶剂提取,得对照药材溶液;
对照品溶液制备:取五味子醇甲对照品,有机溶剂溶解,得对照品溶液;
检测:分别吸取供试品溶液、对照药材溶液和对照药材溶液,点于同一硅胶板上,以石油醚-甲酸乙酯-甲酸(12~18):(4~8):(0.5~2)为展开剂,展开,置紫外灯(254nm)下检视;
鉴别D
供试品溶液制备:取中药组合物颗粒剂,有机溶剂提取,得供试品溶液;
对照药材溶液制备:取乌梅对照药材,有机溶剂提取,得对照药材溶液;
对照品溶液制备:取熊果酸对照品,有机溶剂溶解,得对照品溶液;
对照品溶液制备:取五味子醇甲对照品,有机溶剂溶解,得对照品溶液;
检测:分别吸取供试品溶液、对照药材溶液和对照药材溶液,点于同一硅胶板上,以环己烷-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(18~22):(4~6):(6~10): (0.05~0.1)为展开剂,展开,以10%硫酸乙醇溶液显色,在105℃加热至斑点显色清晰。
在具体的实施方式中,所述有机溶剂选自甲醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿中的任意一种;所述提取方法选自超声提取、回流提取、冷浸提取、渗漉提取、微波提取等方法。
在优选的实施方式中,鉴别A供试品溶液制备方法为:取中药组合物颗粒剂,加甲醇超声提取,滤液回收溶剂并浓缩至干,残渣加水溶解,用水饱和正丁醇振摇提取,正丁醇提取液液用氨试液洗涤,氨试液弃去,洗涤后的正丁醇液蒸干,残渣加甲醇使溶解,即得。
在优选的实施方式中,鉴别D供试品溶液制备方法为:取中药组合物颗粒剂,加甲醇超声提取,提取液蒸干后加水溶解,乙醚萃取,乙醚液蒸干后用石油醚浸泡,弃去石油醚液,残渣加无水乙醇溶解,即得。
本发明所述各原料药均收载于《中国药典》2015版,炮制方法为《药典》记载方法。
本发明组方中,黄芪,甘,温,归肺、脾经,补气固表、健脾益肺;桂枝,辛,甘,温,归心、肺、膀胱经,温通经脉、助阳化气;二药共图温阳健脾益肺之功,用为君药。紫苑,苦,温,归肺经,温肺,下气,消痰,止咳;厚朴,苦、辛,温,归脾、胃、肺、大肠经,燥湿消痰,下气除满,善除湿滞伤中,痰饮喘咳;干姜,辛、热,归脾、胃、肾、心、肺经,温中散寒,回阳通脉,燥湿消痰;厚朴与辅药三合力培土助紫苑益肺;以上三药助君药培土益肺降肺之逆气用为臣药。乌梅,酸、涩,平,归肝、脾、肺、大肠经,敛肺、生津,功专肺虚久咳、虚热消渴;五味子,酸、甘,温,归肺,心、肾经,收敛固涩,益气生津,补肾宁心,善治久嗽虚喘,津伤口渴,短气脉虚,内热消渴,心悸失眠;诃子,苦、酸、涩,平,归肺、大肠经,敛肺,降火利咽,用于肺虚喘咳,久嗽不止,咽痛音哑;以上三药敛肺止咳,亦防辛温太甚;知母,苦、甘,寒,归肺、胃、肾经,清热泻火,生津润燥,防肺脾两虚郁热内生;上述四药,既敛肺止咳平喘,又兼散郁热相合用为佐药。甘草,甘,平,归心、肺、脾、胃经,补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,调和诸药,用为使药。全方合“温润辛金培本”原理,辛甘化阳、酸甘化阴、寒温散收并用,治病求本,共奏温阳健脾、止咳平喘之功。
药效学研究表明,本发明中药组合物可缓解咳嗽症状,降低气道阻力,减轻肺组织病理损害,其作用机制可能与调节Th1/Th2/Th17细胞因子失衡及抑制NF-κB信号通路、5-LOX/LTs/CysLTR信号通路有关。
临床研究表明,本发明中药组合物治疗咳喘的临床总有效率为96.7%,控显率为83.3%,显著高于对照组(舒氟美+舒利迭)的66.7%和41.7%。另外,与现有技术(CN103495130A)公开的治疗咳喘的中药组合物相比,本发明中药组合物不仅组方简单,而且效果更为显著(本发明中药组合物治疗咳喘总有效率为96.7%,控显率为83.3%;现有技术的中药组合物总有效率为94%,控显率为68%)。
具体实施方式
实施例1中药组合物汤剂
组方:黄芪18g、桂枝9g、干姜9g、紫菀12g、厚朴9g、乌梅15g、五味子9g、诃子6g、知母6g、甘草6g;
制备方法:按比例取各原料药,水煎煮提取,得中药组合物汤剂。
实施例2中药组合物汤剂
组方:黄芪14g、桂枝11g、干姜7g、紫菀14g、厚朴7g、乌梅17g、五味子7g、诃子8g、知母5g、甘草8g;
制备方法:按比例取各原料药,水煎煮提取,得中药组合物汤剂。
实施例3中药组合物汤剂
组方:黄芪21g、桂枝7g、干姜11g、紫菀10g、厚朴11g、乌梅13g、五味子11g、诃子5g、知母8g、甘草5g;
制备方法:按比例取各原料药,水煎煮提取,得中药组合物汤剂。
实施例4中药组合物颗粒剂
组方:黄芪18g、桂枝9g、干姜9g、紫菀12g、厚朴9g、乌梅15g、五味子9g、诃子6g、知母6g、甘草6g;
制备方法:
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加8倍量水,提取挥发油11h,收集挥发油,用倍他环糊精在50℃下包合2h,油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1:8,滤过,干燥,所得包合物备用;提取挥发油所得水液滤过备用;
其余黄芪、知母等八味加10倍量水,煎煮三次,每次1.5h,合并煎液,滤过,与上述提取挥发油所得水液合并,浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃) 的清膏,加乙醇使醇含量达60%,搅拌,静置过夜,滤过,回收乙醇并浓缩成稠膏,70℃以下减压干燥,粉碎成细粉,与上述倍他环糊精包合物混匀,即得浸膏粉;
将组合物浸膏粉与糊精按1.5:1的药辅比混合均匀,湿法制粒,以90%乙醇为润湿剂,环境相对湿度控制在72%以下,制备颗粒,干燥、包装即得成品颗粒。
本发明研究发现,制粒过程中要严格控制环境相对湿度在72%以下,如果相对湿度高于72%,则会造成物料吸潮,制粒困难。
实施例5中药组合物颗粒剂
组方:黄芪14g、桂枝11g、干姜7g、紫菀14g、厚朴7g、乌梅17g、五味子7g、诃子8g、知母5g、甘草8g;
制备方法同实施例4。
实施例6中药组合物颗粒剂
组方:黄芪21g、桂枝7g、干姜11g、紫菀10g、厚朴11g、乌梅13g、五味子11g、诃子5g、知母8g、甘草5g;
制备方法同实施例4。
实施例7中药组合物颗粒剂
组方:黄芪18g、桂枝9g、干姜9g、紫菀12g、厚朴9g、乌梅15g、五味子9g、诃子6g、知母6g、甘草6g;
制备方法:
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加6倍量水,提取挥发油18h,收集挥发油,用倍他环糊精在30℃下包合1h,油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1:6,滤过,干燥,所得包合物备用;提取挥发油所得水液滤过备用;
其余黄芪、知母等八味加8倍量水,煎煮三次,每次1h,合并煎液,滤过,与上述提取挥发油所得水液合并,浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃) 的清膏,加乙醇使醇含量达70%,搅拌,静置过夜,滤过,回收乙醇并浓缩成稠膏,70℃以下减压干燥,粉碎成细粉,与上述倍他环糊精包合物混匀,即得浸膏粉;
将组合物浸膏粉与可溶性淀粉按1:1的药辅比混合均匀,湿法制粒,以95%乙醇为润湿剂,环境相对湿度控制在72%以下,制备颗粒,干燥、包装即得成品颗粒。
实施例8中药组合物颗粒剂
组方:黄芪20g、桂枝8g、干姜10g、紫菀11g、厚朴10g、乌梅14g、五味子10g、诃子4g、知母7g、甘草4g;
制备方法同实施例7。
实施例9中药组合物颗粒剂
组方:黄芪11g、桂枝17g、干姜6g、紫菀20g、厚朴6g、乌梅22g、五味子6g、诃子11g、知母3g、甘草11g;
制备方法同实施例7。
实施例10中药组合物颗粒剂
组方:黄芪20g、桂枝8g、干姜10g、紫菀11g、厚朴10g、乌梅14g、五味子10g、诃子4g、知母7g、甘草4g;
制备方法:
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加12倍量水,提取挥发油14h,收集挥发油,用倍他环糊精在40℃下包合3h,油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1:10,滤过,干燥,所得包合物备用;提取挥发油所得水液滤过备用;
其余黄芪、知母等八味加12倍量水,煎煮三次,每次2h,合并煎液,滤过,与上述提取挥发油所得水液合并,浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃) 的清膏,加乙醇使醇含量达50%,搅拌,静置过夜,滤过,回收乙醇并浓缩成稠膏,70℃以下减压干燥,粉碎成细粉,与上述倍他环糊精包合物混匀,即得浸膏粉;
将组合物浸膏粉与乳糖按1.5:1的药辅比混合均匀,湿法制粒,以85%乙醇为润湿剂,环境相对湿度控制在72%以下,制备颗粒,干燥、包装即得成品颗粒。
实施例11中药组合物颗粒剂
组方:黄芪16g、桂枝10g、干姜8g、紫菀13g、厚朴8g、乌梅16g、五味子8g、诃子7g、知母4g、甘草9g;
制备方法同实施例10。
实施例12中药组合物颗粒剂
组方:黄芪28g、桂枝6g、干姜16g、紫菀8g、厚朴16g、乌梅10g、五味子16g、诃子3g、知母11g、甘草3g;
制备方法同实施例10。
实施例13中药组合物汤剂
组方:黄芪12g、桂枝16g、干姜7g、紫菀18g、厚朴5g、乌梅20g、五味子5g、诃子10g、知母4g、甘草10g;
制备方法:按比例取各原料药,水煎煮提取,得中药组合物汤剂。
实施例14中药组合物汤剂
组方:黄芪26g、桂枝5g、干姜14g、紫菀7g、厚朴15g、乌梅11g、五味子14g、诃子4g、知母10g、甘草4g;
制备方法:按比例取各原料药,水煎煮提取,得中药组合物汤剂。
实施例15中药组合物汤剂
组方:黄芪8g、桂枝22g、干姜5g、紫菀28g、厚朴5g、乌梅32g、五味子4g、诃子14g、知母3g、甘草14g;
制备方法:按比例取各原料药,水煎煮提取,得中药组合物汤剂。
实施例16中药组合物片剂
组方:黄芪38g、桂枝5g、干姜23g、紫菀6g、厚朴24g、乌梅7g、五味子23g、诃子2g、知母14g、甘草2g;
制备方法:
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加10倍量水,提取挥发油11h,收集挥发油,用倍他环糊精在50℃下包合2h,油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1:8,滤过,干燥,所得包合物备用;提取挥发油所得水液滤过备用;
其余黄芪、知母等八味加10倍量水,煎煮三次,每次1.5h,合并煎液,滤过,与上述提取挥发油所得水液合并,浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃) 的清膏,加乙醇使醇含量达60%,搅拌,静置过夜,滤过,回收乙醇并浓缩成稠膏,70℃以下减压干燥,粉碎成细粉,与上述倍他环糊精包合物混匀,即得浸膏粉;
将组合物浸膏粉加入常规片剂辅料制成片剂。
实施例17中药组合物片剂
组方:黄芪9g、桂枝20g、干姜4g、紫菀25g、厚朴4g、乌梅29g、五味子6g、诃子13g、知母2g、甘草13g;
制备方法同实施例16。
实施例18中药组合物片剂
组方:黄芪34g、桂枝4g、干姜20g、紫菀5g、厚朴22g、乌梅6g、五味子21g、诃子3g、知母13g、甘草2g;
制备方法同实施例16。
实施例19
组方:黄芪提取物18g、桂枝提取物9g、干姜提取物9g、紫菀提取物12g、厚朴提取物9g、乌梅提取物15g、五味子提取物9g、诃子提取物6g、知母提取物6g、甘草提取物6g。
实施例20
组方:黄芪提取物14g、桂枝提取物11g、干姜提取物7g、紫菀提取物14g、厚朴提取物7g、乌梅提取物17g、五味子提取物7g、诃子提取物8g、知母提取物5g、甘草提取物8g。
实施例21
组方:黄芪提取物21g、桂枝提取物7g、干姜提取物11g、紫菀提取物10g、厚朴提取物11g、乌梅提取物13g、五味子提取物11g、诃子提取物5g、知母提取物8g、甘草提取物5g。
实施例22
组方:黄芪提取物20g、桂枝提取物8g、干姜提取物10g、紫菀提取物11g、厚朴提取物10g、乌梅提取物14g、五味子提取物10g、诃子提取物4g、知母提取物7g、甘草提取物4g。
实施例23
组方:黄芪提取物11g、桂枝提取物17g、干姜提取物6g、紫菀提取物20g、厚朴提取物6g、乌梅提取物22g、五味子提取物6g、诃子提取物11g、知母提取物3g、甘草提取物11g。
以上实施例19-23所述桂枝提取物、干姜提取物分别为桂枝、干姜的挥发油提取物;所述黄芪提取物、紫菀提取物、厚朴提取物、乌梅提取物、五味子提取物、诃子提取物、知母提取物、甘草提取物分别为黄芪、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草经水提醇沉工艺制备的提取物,所述醇沉浓度为60%。
实施例24临床效果实验
1病例来源
全部120例分别来自中日友好医院肺病科、呼吸科及中医内科门诊2009 年10月-2012年3月期间的门诊和住院患者。
2病例选择
病例诊断纳入标准:
(1)无明显诱因持续性咳嗽或反复发作达1个月以上;(2)可由运动、冷空气及上呼吸道感染等诱发其加重;(3)组织胺或乙酰胆碱激发试验阳性;(4)抗生素和止咳药均无效,用支气管解痉药或皮质类固醇类药物治疗有效;(5)有个人过敏史或家族过敏史,变应原阳性;(6)体格检查无阳性体征,胸片正常,肺通气功能正常,五官科检查未发现异常,既往无食管返流史和慢性支气管炎病史,受试前1个月未使用过类固醇激素治疗。
3分组方法
按照随机分组的原则,将入选患者分为治疗组60例,对照组60例。
4病例一般资料
全部120例CVA患者中,门诊患者85例,住院患者35例。男性53例,女性67例;年龄最小18岁,最大70岁,平均45.26±15.28岁;咳嗽病程最短1个月,最长6年,平均病程3.56±1.02月。
5治疗方法
5.1治疗用药
治疗组内服实施例4制备的颗粒剂;
对照组用舒氟美+舒利迭(沙美特罗替卡松剂50ug/250ug)联合治疗。
5.2用药方法及疗程
治疗组口服实施例4制备的颗粒剂,每日2次早晚分服。对照组予舒氟美 200mg,日二次,舒利迭,每次1吸,日二次。3周为1疗程,共观察1个疗程。
5.3观察指标和方法
5.3.1咳嗽症状分度标准:
轻度(+):间断咳嗽,不影响正常生活工作。中度(++):介于轻度和重度咳嗽之间。重度(+++):昼夜咳嗽频繁或阵咳,影响工作和睡眠。
5.3.2气道反应性测定(measurement of airway responsiveness)亦称支气管激发试验(Brochial provocation test BPT):
测定呼吸阻力(Rrs)与体积描记仪测得的气道阻力(Raw)有良好的相关性,且有表示气道敏感性和气道反应性两项评价气道反应性的指标。我们采用吸入逐次递增浓度的乙酰甲胆碱(MCH)激发试验,分别对两组患者在治疗前、治疗 4周后进行气道反应性测定。其指标主要有最低反应阈值(Dmin)、传导率下降斜度(SGrs)、其中Dmin可反映气道敏感性,SGrs反映气道反应性。
5.4疗效评定方法
5.4.1疗效判定方法
咳嗽分度标准:轻度(+):间断咳嗽,不影响正常生活工作;中度(++):介于轻度和重度咳嗽之间;重度(+++):昼夜咳嗽频繁或阵咳,影响工作和睡眠。
5.4.2疗效评定标准(自拟)
临床控制:咳嗽症状明显减轻或消失,气道反应性测定阴性。显效:咳嗽症状由(+++)转为(+)或由(++)转为(-);气道反应性测定Dmin↑,sGrs↓。有效:咳嗽症状由(+++)转为(++)或由(++)转为(+),气道反应性测定 Dmin↑,sGrs↓。无效:服药后咳嗽症状无改善或转化为哮喘,气道反应性测定Dmin、sGrs值无变化。
5.5治疗结果
5.5.1咳嗽症状减轻、消退及夜间停止时间比较
治疗组咳嗽减轻、消退及夜间停止时间均明显短于对照组,经统计学处理有显著性差异(P<0.01),治疗组明显优于对照组。见表1。
表1两组咳嗽症状改变情况比较(d)
组别 N 咳嗽减轻时间 咳嗽消退时间 夜咳停止时间
治疗组 60 4.5±1.5<sup>**</sup> 7.2±1.3<sup>**</sup> 6.3±1.8<sup>**</sup>
对照组 60 8.5±1.6 13.5±1.8 14.2±4.4
注:与对照组比较,*p<0.05**p<0.01
5.5.2两组总体疗效比较
按疗效评定标准进行判定。总有效率计算公式为:临控+显效+有效(例)/ 组样本数×100%。计算结果:治疗组控显率、总有效率分别为83.3%和96.7%;对照组控显率、总有效率分别为41.7%和66.7%。两组控显率比较有显著差异 (P<0.01);两组间总体疗效比较亦有明显差异(P<0.01),说明治疗组疗效明显优于对照组。见表2
表2两组间临床总体疗效比较
注:与对照组比较**p<0.01
实施例25颗粒剂制备方法考察
本发明采用湿法制粒
1润湿剂的选择
湿法制粒的常用润湿剂为乙醇,故选择乙醇为润湿剂,并考察不同乙醇浓度对制粒情况的影响。
2辅料种类考察
对浸膏粉与辅料混合后的吸湿性考察结果可知,糊精、乳糖、可溶性淀粉三种辅料均能降低浸膏粉的吸湿性,故以颗粒成型率、软材性状、制粒难易程度等为考察指标,进一步优选湿法制粒辅料。
将浸膏粉与糊精、乳糖、可溶性淀粉分别按3:2混匀,喷入95%乙醇制粒,以软材性状、颗粒的成型率、制粒难易程度以及颗粒的色泽、细粉、粘结情况等为评价指标,结果见表3。
颗粒成型率%=合格颗粒的重量/(干膏粉的重量+辅料的重量)× 100%。
合格颗粒:参照2015版《中国药典》一部(附录I C)颗粒剂项下制剂通则要求,收集能通过一号筛且不能通过五号筛的颗粒。
组合物浸膏粉的制备:
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加8倍量水,提取挥发油11h,收集挥发油,用倍他环糊精在50℃下包合2h,油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1:8,滤过,干燥,所得包合物备用;提取挥发油所得水液滤过备用;
其余黄芪、知母等八味加10倍量水,煎煮三次,每次1.5h,合并煎液,滤过,与上述提取挥发油所得水液合并,浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃) 的清膏,加乙醇使醇含量达60%,搅拌,静置过夜,滤过,回收乙醇并浓缩成稠膏,70℃以下减压干燥,粉碎成细粉,与上述倍他环糊精包合物混匀,即得浸膏粉。
表3辅料种类考察
由结果可知,三种辅料均能使颗粒成型,制粒容易,但加入糊精时颗粒的成型率最高,且糊精相比乳糖和可溶性淀粉价格低廉、稳定性好,流动性好,故选择糊精为辅料。
3辅料的用量及润湿剂乙醇浓度的考察
将适量浸膏粉与糊精分别按2:1、1.5:1、1:1的比例混合均匀,分别喷适量浓度为85%、90%、95%的乙醇制粒,制粒情况结果见表4。
表4颗粒剂成型工艺优选试验结果
由结果可知,乙醇浓度为95%时,软材较为松散,细粉较多,成型率不高,当乙醇浓度为90%时成型率有所改善,而当乙醇浓度为85%时,软材易形成较硬团块,过筛困难。对比辅料与药辅比例不同时颗粒的成型率及制粒难易程度则发现,药辅比为1.5:1时制粒较为容易,成型率较高。因此选择90%乙醇为润湿剂,药辅比为1.5:1进行制粒。
实施例26中药组合物颗粒剂的含量测定
1色谱条件的建立
色谱条件:安捷伦1260高效液相色谱仪,蒸发光散射检测器Agilent 380-ELSD,Agilent Zorbax SB-C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm),乙腈-水 (32:68)为流动相;柱温30℃,体积流量1.0mL/min,进样量20μL,ELSD 雾化温度:85℃,蒸发器温度85℃,载气:高纯氮,气体流速:1.00SLM。
2溶液的制备及测定
(1)对照品溶液的制备
取黄芪甲苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1mL含0.2945mg黄芪甲苷的溶液。
(2)供试品溶液的制备
回流法:取颗粒6g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加甲醇80mL,冷浸过夜,回流提取2h,放冷,滤过,滤液浓缩至干,残渣加水40mL溶解,用水饱和正丁醇振摇提取4次,每次40mL,合并正丁醇液,用氨试液洗涤2次,每次50mL,弃去氨液,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇使溶解,定容至5mL容量瓶中,摇匀,即得。
超声法:取颗粒6g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加甲醇80mL,超声提取30min,放冷,滤过,其余步骤同回流法。
分别吸取各溶液20μL,注入高效液相色谱仪,记录峰面积,计算黄芪甲苷含量,结果见表5。
表5黄芪甲苷提取方法考察
结果显示,超声法提取时黄芪甲苷含量平均值为0.1333mg/g,明显优于回流法提取时的0.966mg/g,因此选择超声法对颗粒进行提取。
(3)阴性供试品溶液的制备
自制不含黄芪的空白样品,制备成阴性供试品溶液。
测定法:分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液及阴性供试品溶液各10μL 注入液相色谱仪,依法测定。
3方法学考察
(1)专属性实验
分别精密吸取对照品溶液、阴性供试品溶液和供试品溶液10μL,注入液相色谱仪,测定。
结果表明,阴性样品在与黄芪甲苷对照品相同的保留时间内,无色谱峰,故认为阴性没有干扰。
(2)线性关系考察
制备对照品溶液,逐级稀释成浓度为0.0974mg/g、0.1461mg/g、0.1948 mg/g、0.2922mg/g、0.3896mg/g、0.487mg/g的标准品溶液。分别精密吸取10μl,注入高效液相色谱仪,测定,绘制标准曲线,得回归方程: y=1.6141x+5.1654,R2=0.9992,表明黄芪甲苷在0.0974mg/mL~0.4870mg/mL 内线性关系良好。
(3)精密度试验
精密吸取芍药苷对照品溶液20μL,连续进样6次,测定对照品的峰面积,结果见表6。
表6精密度试验结果(n=6)
结果表明:相对标准偏差RSD<3%,表明精密度良好。
(4)稳定性试验
取中药组合物颗粒剂(研细),精密称取5g,依法制备供试品溶液,分别在制备后0、2、4、6、8、10、11、、24小时进样分析,结果见表7。
表7稳定性试验结果
结果表明:24小时内测得的黄芪甲苷含量相对标准偏差RSD<3%,表明供试品溶液在24小时内稳定性良好。
(5)重现性试验
取同一批中药组合物颗粒剂样品,精密称取5g,依法制备供试品溶液6 份,测得峰面积,计算黄芪甲苷含量。
表8重现性试验结果(n=6)
结果表明:测得供试品中芍药苷的含量平均值为0.2567mg/g,其 RSD<3%,表明重现性良好。
实施例27
鉴别A
取本品颗粒5g,研细,加甲醇60ml,超声处理30分钟,滤过,滤液置水浴锅上蒸干,残渣加水40ml溶解,用水饱和正丁醇振搖提取4次,每次40ml,合并正丁醇液,用氨试液洗涤两次,每次50ml,氨试液弃去,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇5ml使溶解,作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照药材4g,同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验,吸取供试品溶液和对照药材溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-甲醇-水(13: 7:2)的下层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,日光下显相同的棕褐色斑点。
鉴别B
取本品颗粒,加甲醇25ml,超声处理30分钟,滤过,滤液挥干,残渣加乙酸乙酯lml使溶解,作为供试品溶液。另取紫菀酮对照品,加乙酸乙酯制成每lml含lmg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验,吸取上述两种溶液各3μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以石油醚(60~90℃)- 乙酸乙酯(9:1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105 ℃加热至斑点显色清晰,分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点或荧光斑点。
鉴别C
取本品颗粒2g,研细,加三氯甲烷25mL,超声处理30分钟,滤过,滤液置水浴锅上蒸干,残渣加二氯甲烷1mL使溶解,作为供试品溶液。另取五味子对照药材1g,同法制成对照药材溶液。再取五味子醇甲对照品,加甲醇制成每1mL含0.5mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502) 试验,吸取供试品溶液和对照药材溶液各10μL,分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以石油醚(30~60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:6:1)的上层溶液为展开剂,展开,取出,晾置紫外灯(254nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
鉴别D
取本品颗粒,加甲醇30ml,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加水20ml使溶解,加乙醚振摇提取2次,每次20ml,合并乙醚液,蒸干,残渣用石油醚(30~60℃)浸泡2次,每次15ml(浸泡约2分钟),倾去石油醚,残渣加无水乙醇2ml使溶解,作为供试品溶液。另取乌梅对照药材5g,同法制成对照药材溶液。再取熊果酸对照品,加无水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验,吸取上述三种溶液各1 ~2μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以环己烷-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸 (20:5:8:0.1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色淸晰。供试品色谱中,在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。

Claims (10)

1.一种止咳平喘的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪、桂枝、干姜、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草。
2.如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪7-42重量份、桂枝4-25重量份、干姜4-25重量份、紫菀5-30重量份、厚朴4-25重量份、乌梅6-34重量份、五味子4-25重量份、诃子2-15重量份、知母2-15重量份、甘草2-15重量份;
或,黄芪10-30重量份、桂枝5-18重量份、干姜5-18重量份、紫菀7-22重量份、厚朴5-18重量份、乌梅8-25重量份、五味子5-18重量份、诃子3-12重量份、知母3-12重量份、甘草3-12重量份;
或,黄芪15-22重量份、桂枝6-12重量份、干姜6-12重量份、紫菀9-15重量份、厚朴6-12重量份、乌梅12-18重量份、五味子6-12重量份、诃子4-9重量份、知母4-9重量份、甘草4-9重量份。
3.如权利要求2所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪18重量份、桂枝9重量份、干姜9重量份、紫菀12重量份、厚朴9重量份、乌梅15重量份、五味子9重量份、诃子6重量份、知母6重量份、甘草6重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪14重量份、桂枝11重量份、干姜7重量份、紫菀14重量份、厚朴7重量份、乌梅17重量份、五味子7重量份、诃子8重量份、知母5重量份、甘草8重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪21重量份、桂枝7重量份、干姜11重量份、紫菀10重量份、厚朴11重量份、乌梅13重量份、五味子11重量份、诃子5重量份、知母8重量份、甘草5重量份。
4.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物是各原料药粉碎后混合而成的组合物,或是各原料药混合或单独提取后得到的提取物,或者是提取物进一步精制纯化得到的有效部位,或是加入药学上可接受的辅料制成的常规剂型。
5.一种止咳平喘的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物7-42重量份、桂枝提取物4-25重量份、干姜提取物4-25重量份、紫菀提取物5-30重量份、厚朴提取物4-25重量份、乌梅提取物6-34重量份、五味子提取物4-25重量份、诃子提取物2-15重量份、知母提取物2-15重量份、甘草提取物2-15重量份。
6.如权利要求5所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物10-30重量份、桂枝提取物5-18重量份、干姜提取物5-18重量份、紫菀提取物7-22重量份、厚朴提取物5-18重量份、乌梅提取物8-25重量份、五味子提取物5-18重量份、诃子提取物3-12重量份、知母提取物3-12重量份、甘草提取物3-12重量份。
7.如权利要求6所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物15-22重量份、桂枝提取物6-12重量份、干姜提取物6-12重量份、紫菀提取物9-15重量份、厚朴提取物6-12重量份、乌梅提取物12-18重量份、五味子提取物6-12重量份、诃子提取物4-9重量份、知母提取物4-9重量份、甘草提取物4-9重量份。
8.如权利要求7所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物由如下原料制成:黄芪提取物18重量份、桂枝提取物9重量份、干姜提取物9重量份、紫菀提取物12重量份、厚朴提取物9重量份、乌梅提取物15重量份、五味子提取物9重量份、诃子提取物6重量份、知母提取物6重量份、甘草提取物6重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪提取物14重量份、桂枝提取物11重量份、干姜提取物7重量份、紫菀提取物14重量份、厚朴提取物7重量份、乌梅提取物17重量份、五味子提取物7重量份、诃子提取物8重量份、知母提取物5重量份、甘草提取物8重量份;
或,所述中药组合物由如下原料药制成:黄芪提取物21重量份、桂枝提取物7重量份、干姜提取物11重量份、紫菀提取物10重量份、厚朴提取物11重量份、乌梅提取物13重量份、五味子提取物11重量份、诃子提取物5重量份、知母提取物8重量份、甘草提取物5重量份。
9.如权利要求5-8任一项所述的中药组合物,其特征在于,所述提取物分别为各原料药的水提物或有机溶剂提取物。
10.如权利要求1-3、5-8任一项所述的中药组合物在制备具有止咳平喘功效的药物中的应用。
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