CN110585403B - 一种止咳平喘的中药组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种中药组合物的制备方法，所述方法包括选取如下原料药的步骤：黄芪7‑42重量份、桂枝4‑25重量份、干姜4‑25重量份、紫菀5‑30重量份、厚朴4‑25重量份、乌梅6‑34重量份、五味子4‑25重量份、诃子2‑15重量份、知母2‑15重量份、甘草2‑15重量份。

Description

一种止咳平喘的中药组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药组合物的制备方法，具体涉及一种止咳平喘的中药组合物的制备方法，属于医药领域。
背景技术
哮喘多发病于夜间和凌晨，在受凉、嗅刺激性气味(烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等)时容易诱发，是一种由嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等参与的炎症反应，增加了气道反应性，进而出现气道呼气受限，最终导致咳嗽、咯痰、喘憋、气促、喉中哮鸣有声等症状，经气管扩张药物治疗后多可缓解，属于中医学“哮病”范畴。
据WHO估计，全球哮喘病的患者高达2.75亿人。近10年哮喘的发病率、病死率呈上升势态，全球范围内，每年有超过18万人死于哮喘。据美国疾病预防控制中心(CDC)报道，近500万美国儿童被诊断患有哮喘。尽管开展了积极地研究和预防，但在1982-1993年间，美国儿童的哮喘相关死亡率仍然增长了78％。哮喘的发病率除了与地区性差异有关外，还与经济状况、营养和风俗习惯等有很大关系，而且发达国家的哮喘发病率比欠发达国家高。
根据2000年全国哮喘会议上海、北京、沈阳及广东等地流行病学资料显示，中国成人哮喘发病率为0.7％-1.5％，儿童为0.11％-2.03％，即全国有1500 万-2000万患者，以青年和儿童居多。目前，国内外学者对哮喘的研究逐步增加，但仍然难以详细了解其发病机制，在治疗方面仍未发现疗效显著的药物。肾上腺皮质激素仍然是当前控制气管炎症，预防疾病反复发作的首选药物，但存在较大不良反应。因此，从中医药方面研究哮喘的治疗方法，提高临床疗效，减少疾病的反复发作成为众多国内外中医药学者研究的方向，具有重要意义。
《咳嗽变异性哮喘中医辨证治疗进展》(梁启军)公开了中医关于咳嗽变异性哮喘的治法以及多个经典方、自拟方，如治疗黄昏咳嗽方选玉屏风散合附桂理中丸、金匮肾气丸加减，药选黄芪、白术、党参、熟地、山药、附子、干姜、甘草、诃子、五味子等；午夜咳嗽方选玉屏风散合沙参麦冬汤加减，药选黄芪、紫苑、款冬花、沙参、麦冬、天冬、玉竹、五味子等；肝郁气逆、阴虚血燥，治之黄芩、厚朴、杏仁、浙贝母、柴胡等。CN103495130A公开了一种用于治疗气喘的中药组合物，其原料药包括半夏、枳壳、防风、桔梗、五味子、青蒿、柴胡、黄芪、黄芩、紫菀、茯苓、陈皮、白芍、厚朴、干姜、大黄、桂枝、白芷等三十三味药，虽然疗效明显(总有效率为94％)，但组方庞大，成本较高。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种组方精练、效果显著的止咳平喘的中药组合物及其制备方法。
作为本发明的一个方面，本发明提供一种止咳平喘的中药组合物，该中药组合物由如下原料药制成：黄芪、桂枝、干姜、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草。
在具体的实施方式中，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪7-42重量份、桂枝4-25重量份、干姜4-25重量份、紫菀5-30重量份、厚朴4-25重量份、乌梅6-34重量份、五味子4-25重量份、诃子2-15重量份、知母2-15 重量份、甘草2-15重量份。
在优选的实施方式中，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪10-30重量份、桂枝5-18重量份、干姜5-18重量份、紫菀7-22重量份、厚朴5-18重量份、乌梅8-25重量份、五味子5-18重量份、诃子3-12重量份、知母3-12 重量份、甘草3-12重量份。
在进一步优选的实施方式中，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪 15-22重量份、桂枝6-12重量份、干姜6-12重量份、紫菀9-15重量份、厚朴 6-12重量份、乌梅12-18重量份、五味子6-12重量份、诃子4-9重量份、知母4-9重量份、甘草4-9重量份。
在最优选的实施方式中，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪18重量份、桂枝9重量份、干姜9重量份、紫菀12重量份、厚朴9重量份、乌梅15重量份、五味子9重量份、诃子6重量份、知母6重量份、甘草6重量份；
或，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪14重量份、桂枝11重量份、干姜7重量份、紫菀14重量份、厚朴7重量份、乌梅17重量份、五味子7 重量份、诃子8重量份、知母5重量份、甘草8重量份；
或，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪21重量份、桂枝7重量份、干姜11重量份、紫菀10重量份、厚朴11重量份、乌梅13重量份、五味子 11重量份、诃子5重量份、知母8重量份、甘草5重量份。
作为优选的实施方式，所述黄芪为生黄芪；所述甘草为生甘草。
本发明所述中药组合物可以是各原料药粉碎后混合而成的组合物，也可以混合或单独提取后得到的提取物，或者是提取物进一步精制纯化得到的有效部位，还可以是加入药学上可接受的辅料制成的常规剂型。
其中，所述提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸渍提取、超声提取、渗漉提取、微波提取等；所述纯化方法包括水提醇沉、碱溶酸沉以及各种柱色谱纯化方法，如大孔树脂柱、硅胶柱、凝胶柱、反相柱等；所述常规剂型包括但不限于注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂或纳米制剂；所述药学可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。
本发明中药组合物除了以原料药的形式投料以外，还可以提取物的形式进行投料，因此，本发明进一步公开了一种中药组合物，该中药组合物由如下原料制成：黄芪提取物7-42重量份、桂枝提取物4-25重量份、干姜提取物4-25 重量份、紫菀提取物5-30重量份、厚朴提取物4-25重量份、乌梅提取物6-34 重量份、五味子提取物4-25重量份、诃子提取物2-15重量份、知母提取物2-15 重量份、甘草提取物2-15重量份。
在优选的实施方式中，所述中药组合物由如下原料制成：黄芪提取物10-30 重量份、桂枝提取物5-18重量份、干姜提取物5-18重量份、紫菀提取物7-22 重量份、厚朴提取物5-18重量份、乌梅提取物8-25重量份、五味子提取物5-18 重量份、诃子提取物3-12重量份、知母提取物3-12重量份、甘草提取物3-12 重量份。
在进一步优选的实施方式中，所述中药组合物由如下原料制成：黄芪提取物15-22重量份、桂枝提取物6-12重量份、干姜提取物6-12重量份、紫菀提取物9-15重量份、厚朴提取物6-12重量份、乌梅提取物12-18重量份、五味子提取物6-12重量份、诃子提取物4-9重量份、知母提取物4-9重量份、甘草提取物4-9重量份。
在最优选的实施方式中，所述中药组合物由如下原料制成：黄芪提取物 18重量份、桂枝提取物9重量份、干姜提取物9重量份、紫菀提取物12重量份、厚朴提取物9重量份、乌梅提取物15重量份、五味子提取物9重量份、诃子提取物6重量份、知母提取物6重量份、甘草提取物6重量份；
或，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪提取物14重量份、桂枝提取物11重量份、干姜提取物7重量份、紫菀提取物14重量份、厚朴提取物7 重量份、乌梅提取物17重量份、五味子提取物7重量份、诃子提取物8重量份、知母提取物5重量份、甘草提取物8重量份；
或，所述中药组合物由如下原料药制成：黄芪提取物21重量份、桂枝提取物7重量份、干姜提取物11重量份、紫菀提取物10重量份、厚朴提取物 11重量份、乌梅提取物13重量份、五味子提取物11重量份、诃子提取物5 重量份、知母提取物8重量份、甘草提取物5重量份。
所述提取物分别为各原料药的水提物或有机溶剂提取物，所述提取方法为常规的煎煮提取、回流提取、超声提取、渗漉提取等。
作为本发明的第二个方面，本发明提供所述中药组合物在制备止咳平喘的药物中的应用。
作为本发明的第三个方面，本发明提供所述中药组合物的制备方法，该方法包括选取如下原料药：黄芪7-42重量份、桂枝4-25重量份、干姜4-25 重量份、紫菀5-30重量份、厚朴4-25重量份、乌梅6-34重量份、五味子4-25 重量份、诃子2-15重量份、知母2-15重量份、甘草2-15重量份；所述原料药直接粉碎后混合，或单独或合并以常规提取方法提取。其中，所述提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸渍提取、超声提取、渗漉提取、微波提取等。
在具体的实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
步骤a，桂枝、干姜提取挥发油，得挥发油和水提液；
步骤b，黄芪、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草八味单独或合并采用常规溶剂提取；
步骤c，将步骤a、b得到的提取液合并，再加入步骤a得到的挥发油，即得本发明中药组合物。
其中，步骤a优选水蒸气蒸馏法提取挥发油；挥发油优选采用倍他环糊精包合；挥发油与倍他环糊精的比例为1：(5～10)；优选1：(6～9)；最优选1:8；包合温度为30℃～50℃，包合时间为1～3小时；
步骤b所述常规溶剂包括水、甲醇、乙醇；优选采用水提取；提取时间为 1～2小时，提取次数为1～3次；
步骤c将提取液合并后还包括浓缩、醇沉和干燥的过程，即提取液浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的清膏，加乙醇至醇含量为50％～70％，回收乙醇液浓缩成稠膏，70℃以下干燥。
本发明中药组合物可进一步加入常规辅料制成口服剂型，优选颗粒剂。因此本发明进一步提供所述中药组合物颗粒剂的制备方法，所述方法包括：取中药组合物，与赋形剂按(1～2)：1的比例混和，采用湿法制粒，干燥，得颗粒剂。
在具体的实施方式中，所述赋形剂选自糊精、乳糖、可溶性淀粉中的任意一种或几种，优选为糊精；所述润湿剂为85％～95％的乙醇溶液，优选为90％的乙醇溶液。所述组合物浸膏粉与赋形剂比例优选为1.5:1。
在具体的实施方式中，所述制粒过程中环境相对湿度在72％以下。
作为本发明的第四个方面，本发明提供所述中药组合物颗粒剂的检测方法，所述方法高效液相色谱法，具体包括如下步骤：
测定条件:以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈-水溶液(30～35)： (65～70)为流动相；
对照品溶液的配制:取黄芪甲苷对照品，有机溶剂溶解，得对照品溶液；
供试品溶液的配制:取中药组合物颗粒剂，有机溶剂提取，得供试品溶液；
测定法:分别吸取对照品溶液和供试品溶液，注入液相色谱仪，测定。
在具体的实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿中的任意一种；所述提取方法选自超声提取、回流提取、冷浸提取、渗漉提取、微波提取等方法。
在优选的实施方式中，所述供试品溶液制备采用甲醇超声提取；进一步优选的，所述供试品溶液的制备方法包括：取中药组合物颗粒剂，加甲醇超声提取，提取液回收溶剂并浓缩至干，残渣加水溶解，用水饱和正丁醇振摇提取，正丁醇提取液液用氨试液洗涤，氨试液弃去，洗涤后的正丁醇液蒸干，残渣加甲醇使溶解，即得。
在优选的实施方式中，所述流动相为乙腈-水溶液(32：68)。
本发明检测方法还包括如下鉴别A-D中的任意一种或几种：
鉴别A
供试品溶液的制备：取中药组合物颗粒剂，有机溶剂提取，得供试品溶液；
对照药材溶液制备：取黄芪对照药材，有机溶剂提取，得对照药材溶液；
检测：分别吸取供试品溶液和对照药材溶液，点于同一硅胶板上，以三氯甲烷-甲醇-水(10～15)：(5～9)：(1～3)为展开剂，展开，以10％硫酸乙醇溶液显色，在105℃加热至斑点显色清晰，日光下检视；
鉴别B
供试品溶液的制备：取中药组合物颗粒剂，有机溶剂提取，得供试品溶液；
对照品溶液的制备：取紫菀酮对照品，有机溶剂溶解，得对照品溶液；
检测：分别吸取供试品溶液和对照品溶液，点于同一硅胶板上，以石油醚 -乙酸乙酯(5～10)：(0.5～2)为展开剂，展开，以10％硫酸乙醇溶液显色，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视；
鉴别C
供试品溶液制备：取中药组合物颗粒剂，有机溶剂提取，得供试品溶液；
对照药材溶液制备：取五味子对照药材，有机溶剂提取，得对照药材溶液；
对照品溶液制备：取五味子醇甲对照品，有机溶剂溶解，得对照品溶液；
检测：分别吸取供试品溶液、对照药材溶液和对照药材溶液，点于同一硅胶板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸(12～18)：(4～8)：(0.5～2)为展开剂，展开，置紫外灯(254nm)下检视；
鉴别D
供试品溶液制备：取中药组合物颗粒剂，有机溶剂提取，得供试品溶液；
对照药材溶液制备：取乌梅对照药材，有机溶剂提取，得对照药材溶液；
对照品溶液制备：取熊果酸对照品，有机溶剂溶解，得对照品溶液；
对照品溶液制备：取五味子醇甲对照品，有机溶剂溶解，得对照品溶液；
检测：分别吸取供试品溶液、对照药材溶液和对照药材溶液，点于同一硅胶板上，以环己烷-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(18～22)：(4～6)：(6～10)： (0.05～0.1)为展开剂，展开，以10％硫酸乙醇溶液显色，在105℃加热至斑点显色清晰。
在具体的实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿中的任意一种；所述提取方法选自超声提取、回流提取、冷浸提取、渗漉提取、微波提取等方法。
在优选的实施方式中，鉴别A供试品溶液制备方法为：取中药组合物颗粒剂，加甲醇超声提取，滤液回收溶剂并浓缩至干，残渣加水溶解，用水饱和正丁醇振摇提取，正丁醇提取液液用氨试液洗涤，氨试液弃去，洗涤后的正丁醇液蒸干，残渣加甲醇使溶解，即得。
在优选的实施方式中，鉴别D供试品溶液制备方法为：取中药组合物颗粒剂，加甲醇超声提取，提取液蒸干后加水溶解，乙醚萃取，乙醚液蒸干后用石油醚浸泡，弃去石油醚液，残渣加无水乙醇溶解，即得。
本发明所述各原料药均收载于《中国药典》2015版，炮制方法为《药典》记载方法。
本发明组方中，黄芪，甘，温，归肺、脾经，补气固表、健脾益肺；桂枝，辛，甘，温，归心、肺、膀胱经，温通经脉、助阳化气；二药共图温阳健脾益肺之功，用为君药。紫苑，苦，温，归肺经，温肺，下气，消痰，止咳；厚朴，苦、辛，温，归脾、胃、肺、大肠经，燥湿消痰，下气除满，善除湿滞伤中，痰饮喘咳；干姜，辛、热，归脾、胃、肾、心、肺经，温中散寒，回阳通脉，燥湿消痰；厚朴与辅药三合力培土助紫苑益肺；以上三药助君药培土益肺降肺之逆气用为臣药。乌梅，酸、涩，平，归肝、脾、肺、大肠经，敛肺、生津，功专肺虚久咳、虚热消渴；五味子，酸、甘，温，归肺，心、肾经，收敛固涩，益气生津，补肾宁心，善治久嗽虚喘，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，心悸失眠；诃子，苦、酸、涩，平，归肺、大肠经，敛肺，降火利咽，用于肺虚喘咳，久嗽不止，咽痛音哑；以上三药敛肺止咳，亦防辛温太甚；知母，苦、甘，寒，归肺、胃、肾经，清热泻火，生津润燥，防肺脾两虚郁热内生；上述四药，既敛肺止咳平喘，又兼散郁热相合用为佐药。甘草，甘，平，归心、肺、脾、胃经，补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，调和诸药，用为使药。全方合“温润辛金培本”原理，辛甘化阳、酸甘化阴、寒温散收并用，治病求本，共奏温阳健脾、止咳平喘之功。
药效学研究表明，本发明中药组合物可缓解咳嗽症状，降低气道阻力，减轻肺组织病理损害，其作用机制可能与调节Th1/Th2/Th17细胞因子失衡及抑制NF-κB信号通路、5-LOX/LTs/CysLTR信号通路有关。
临床研究表明，本发明中药组合物治疗咳喘的临床总有效率为96.7％，控显率为83.3％，显著高于对照组(舒氟美+舒利迭)的66.7％和41.7％。另外，与现有技术(CN103495130A)公开的治疗咳喘的中药组合物相比，本发明中药组合物不仅组方简单，而且效果更为显著(本发明中药组合物治疗咳喘总有效率为96.7％，控显率为83.3％；现有技术的中药组合物总有效率为94％，控显率为68％)。
具体实施方式
实施例1中药组合物汤剂
组方：黄芪18g、桂枝9g、干姜9g、紫菀12g、厚朴9g、乌梅15g、五味子9g、诃子6g、知母6g、甘草6g；
制备方法：按比例取各原料药，水煎煮提取，得中药组合物汤剂。
实施例2中药组合物汤剂
组方：黄芪14g、桂枝11g、干姜7g、紫菀14g、厚朴7g、乌梅17g、五味子7g、诃子8g、知母5g、甘草8g；
制备方法：按比例取各原料药，水煎煮提取，得中药组合物汤剂。
实施例3中药组合物汤剂
组方：黄芪21g、桂枝7g、干姜11g、紫菀10g、厚朴11g、乌梅13g、五味子11g、诃子5g、知母8g、甘草5g；
制备方法：按比例取各原料药，水煎煮提取，得中药组合物汤剂。
实施例4中药组合物颗粒剂
组方：黄芪18g、桂枝9g、干姜9g、紫菀12g、厚朴9g、乌梅15g、五味子9g、诃子6g、知母6g、甘草6g；
制备方法：
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加8倍量水，提取挥发油11h，收集挥发油，用倍他环糊精在50℃下包合2h，油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1：8，滤过，干燥，所得包合物备用；提取挥发油所得水液滤过备用；
其余黄芪、知母等八味加10倍量水，煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，滤过，与上述提取挥发油所得水液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃) 的清膏，加乙醇使醇含量达60％，搅拌，静置过夜，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏，70℃以下减压干燥，粉碎成细粉，与上述倍他环糊精包合物混匀，即得浸膏粉；
将组合物浸膏粉与糊精按1.5:1的药辅比混合均匀，湿法制粒，以90％乙醇为润湿剂，环境相对湿度控制在72％以下，制备颗粒，干燥、包装即得成品颗粒。
本发明研究发现，制粒过程中要严格控制环境相对湿度在72％以下，如果相对湿度高于72％，则会造成物料吸潮，制粒困难。
实施例5中药组合物颗粒剂
组方：黄芪14g、桂枝11g、干姜7g、紫菀14g、厚朴7g、乌梅17g、五味子7g、诃子8g、知母5g、甘草8g；
制备方法同实施例4。
实施例6中药组合物颗粒剂
组方：黄芪21g、桂枝7g、干姜11g、紫菀10g、厚朴11g、乌梅13g、五味子11g、诃子5g、知母8g、甘草5g；
制备方法同实施例4。
实施例7中药组合物颗粒剂
组方：黄芪18g、桂枝9g、干姜9g、紫菀12g、厚朴9g、乌梅15g、五味子9g、诃子6g、知母6g、甘草6g；
制备方法：
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加6倍量水，提取挥发油18h，收集挥发油，用倍他环糊精在30℃下包合1h，油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1：6，滤过，干燥，所得包合物备用；提取挥发油所得水液滤过备用；
其余黄芪、知母等八味加8倍量水，煎煮三次，每次1h，合并煎液，滤过，与上述提取挥发油所得水液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃) 的清膏，加乙醇使醇含量达70％，搅拌，静置过夜，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏，70℃以下减压干燥，粉碎成细粉，与上述倍他环糊精包合物混匀，即得浸膏粉；
将组合物浸膏粉与可溶性淀粉按1:1的药辅比混合均匀，湿法制粒，以95％乙醇为润湿剂，环境相对湿度控制在72％以下，制备颗粒，干燥、包装即得成品颗粒。
实施例8中药组合物颗粒剂
组方：黄芪20g、桂枝8g、干姜10g、紫菀11g、厚朴10g、乌梅14g、五味子10g、诃子4g、知母7g、甘草4g；
制备方法同实施例7。
实施例9中药组合物颗粒剂
组方：黄芪11g、桂枝17g、干姜6g、紫菀20g、厚朴6g、乌梅22g、五味子6g、诃子11g、知母3g、甘草11g；
制备方法同实施例7。
实施例10中药组合物颗粒剂
组方：黄芪20g、桂枝8g、干姜10g、紫菀11g、厚朴10g、乌梅14g、五味子10g、诃子4g、知母7g、甘草4g；
制备方法：
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加12倍量水，提取挥发油14h，收集挥发油，用倍他环糊精在40℃下包合3h，油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1：10，滤过，干燥，所得包合物备用；提取挥发油所得水液滤过备用；
其余黄芪、知母等八味加12倍量水，煎煮三次，每次2h，合并煎液，滤过，与上述提取挥发油所得水液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃) 的清膏，加乙醇使醇含量达50％，搅拌，静置过夜，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏，70℃以下减压干燥，粉碎成细粉，与上述倍他环糊精包合物混匀，即得浸膏粉；
将组合物浸膏粉与乳糖按1.5:1的药辅比混合均匀，湿法制粒，以85％乙醇为润湿剂，环境相对湿度控制在72％以下，制备颗粒，干燥、包装即得成品颗粒。
实施例11中药组合物颗粒剂
组方：黄芪16g、桂枝10g、干姜8g、紫菀13g、厚朴8g、乌梅16g、五味子8g、诃子7g、知母4g、甘草9g；
制备方法同实施例10。
实施例12中药组合物颗粒剂
组方：黄芪28g、桂枝6g、干姜16g、紫菀8g、厚朴16g、乌梅10g、五味子16g、诃子3g、知母11g、甘草3g；
制备方法同实施例10。
实施例13中药组合物汤剂
组方：黄芪12g、桂枝16g、干姜7g、紫菀18g、厚朴5g、乌梅20g、五味子5g、诃子10g、知母4g、甘草10g；
制备方法：按比例取各原料药，水煎煮提取，得中药组合物汤剂。
实施例14中药组合物汤剂
组方：黄芪26g、桂枝5g、干姜14g、紫菀7g、厚朴15g、乌梅11g、五味子14g、诃子4g、知母10g、甘草4g；
制备方法：按比例取各原料药，水煎煮提取，得中药组合物汤剂。
实施例15中药组合物汤剂
组方：黄芪8g、桂枝22g、干姜5g、紫菀28g、厚朴5g、乌梅32g、五味子4g、诃子14g、知母3g、甘草14g；
制备方法：按比例取各原料药，水煎煮提取，得中药组合物汤剂。
实施例16中药组合物片剂
组方：黄芪38g、桂枝5g、干姜23g、紫菀6g、厚朴24g、乌梅7g、五味子23g、诃子2g、知母14g、甘草2g；
制备方法：
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加10倍量水，提取挥发油11h，收集挥发油，用倍他环糊精在50℃下包合2h，油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1：8，滤过，干燥，所得包合物备用；提取挥发油所得水液滤过备用；
其余黄芪、知母等八味加10倍量水，煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，滤过，与上述提取挥发油所得水液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃) 的清膏，加乙醇使醇含量达60％，搅拌，静置过夜，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏，70℃以下减压干燥，粉碎成细粉，与上述倍他环糊精包合物混匀，即得浸膏粉；
将组合物浸膏粉加入常规片剂辅料制成片剂。
实施例17中药组合物片剂
组方：黄芪9g、桂枝20g、干姜4g、紫菀25g、厚朴4g、乌梅29g、五味子6g、诃子13g、知母2g、甘草13g；
制备方法同实施例16。
实施例18中药组合物片剂
组方：黄芪34g、桂枝4g、干姜20g、紫菀5g、厚朴22g、乌梅6g、五味子21g、诃子3g、知母13g、甘草2g；
制备方法同实施例16。
实施例19
组方：黄芪提取物18g、桂枝提取物9g、干姜提取物9g、紫菀提取物12g、厚朴提取物9g、乌梅提取物15g、五味子提取物9g、诃子提取物6g、知母提取物6g、甘草提取物6g。
实施例20
组方：黄芪提取物14g、桂枝提取物11g、干姜提取物7g、紫菀提取物14g、厚朴提取物7g、乌梅提取物17g、五味子提取物7g、诃子提取物8g、知母提取物5g、甘草提取物8g。
实施例21
组方：黄芪提取物21g、桂枝提取物7g、干姜提取物11g、紫菀提取物10g、厚朴提取物11g、乌梅提取物13g、五味子提取物11g、诃子提取物5g、知母提取物8g、甘草提取物5g。
实施例22
组方：黄芪提取物20g、桂枝提取物8g、干姜提取物10g、紫菀提取物11g、厚朴提取物10g、乌梅提取物14g、五味子提取物10g、诃子提取物4g、知母提取物7g、甘草提取物4g。
实施例23
组方：黄芪提取物11g、桂枝提取物17g、干姜提取物6g、紫菀提取物20g、厚朴提取物6g、乌梅提取物22g、五味子提取物6g、诃子提取物11g、知母提取物3g、甘草提取物11g。
以上实施例19-23所述桂枝提取物、干姜提取物分别为桂枝、干姜的挥发油提取物；所述黄芪提取物、紫菀提取物、厚朴提取物、乌梅提取物、五味子提取物、诃子提取物、知母提取物、甘草提取物分别为黄芪、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草经水提醇沉工艺制备的提取物，所述醇沉浓度为60％。
实施例24临床效果实验
1病例来源
全部120例分别来自中日友好医院肺病科、呼吸科及中医内科门诊2009 年10月-2012年3月期间的门诊和住院患者。
2病例选择
病例诊断纳入标准：
(1)无明显诱因持续性咳嗽或反复发作达1个月以上；(2)可由运动、冷空气及上呼吸道感染等诱发其加重；(3)组织胺或乙酰胆碱激发试验阳性；(4)抗生素和止咳药均无效，用支气管解痉药或皮质类固醇类药物治疗有效；(5)有个人过敏史或家族过敏史，变应原阳性；(6)体格检查无阳性体征，胸片正常，肺通气功能正常，五官科检查未发现异常，既往无食管返流史和慢性支气管炎病史，受试前1个月未使用过类固醇激素治疗。
3分组方法
按照随机分组的原则，将入选患者分为治疗组60例，对照组60例。
4病例一般资料
全部120例CVA患者中，门诊患者85例，住院患者35例。男性53例，女性67例；年龄最小18岁，最大70岁，平均45.26±15.28岁；咳嗽病程最短1个月，最长6年，平均病程3.56±1.02月。
5治疗方法
5.1治疗用药
治疗组内服实施例4制备的颗粒剂；
对照组用舒氟美+舒利迭(沙美特罗替卡松剂50ug/250ug)联合治疗。
5.2用药方法及疗程
治疗组口服实施例4制备的颗粒剂，每日2次早晚分服。对照组予舒氟美 200mg,日二次,舒利迭,每次1吸,日二次。3周为1疗程,共观察1个疗程。
5.3观察指标和方法
5.3.1咳嗽症状分度标准:
轻度(+):间断咳嗽,不影响正常生活工作。中度(++):介于轻度和重度咳嗽之间。重度(+++):昼夜咳嗽频繁或阵咳,影响工作和睡眠。
5.3.2气道反应性测定(measurement of airway responsiveness)亦称支气管激发试验(Brochial provocation test BPT)：
测定呼吸阻力(Rrs)与体积描记仪测得的气道阻力(Raw)有良好的相关性，且有表示气道敏感性和气道反应性两项评价气道反应性的指标。我们采用吸入逐次递增浓度的乙酰甲胆碱(MCH)激发试验，分别对两组患者在治疗前、治疗 4周后进行气道反应性测定。其指标主要有最低反应阈值(Dmin)、传导率下降斜度(SGrs)、其中Dmin可反映气道敏感性，SGrs反映气道反应性。
5.4疗效评定方法
5.4.1疗效判定方法
咳嗽分度标准:轻度(+):间断咳嗽,不影响正常生活工作；中度(++):介于轻度和重度咳嗽之间；重度(+++):昼夜咳嗽频繁或阵咳,影响工作和睡眠。
5.4.2疗效评定标准(自拟)
临床控制：咳嗽症状明显减轻或消失，气道反应性测定阴性。显效：咳嗽症状由(+++)转为(+)或由(++)转为(－)；气道反应性测定Dmin↑,sGrs↓。有效:咳嗽症状由(+++)转为(++)或由(++)转为(+)，气道反应性测定 Dmin↑,sGrs↓。无效：服药后咳嗽症状无改善或转化为哮喘，气道反应性测定Dmin、sGrs值无变化。
5.5治疗结果
5.5.1咳嗽症状减轻、消退及夜间停止时间比较
治疗组咳嗽减轻、消退及夜间停止时间均明显短于对照组，经统计学处理有显著性差异(P<0.01)，治疗组明显优于对照组。见表1。
表1两组咳嗽症状改变情况比较
Figure RE-GDA0001734381910000151
组别 N 咳嗽减轻时间 咳嗽消退时间 夜咳停止时间
治疗组 60 4.5±1.5<sup>**</sup> 7.2±1.3<sup>**</sup> 6.3±1.8<sup>**</sup>
对照组 60 8.5±1.6 13.5±1.8 14.2±4.4
注：与对照组比较，*p<0.05**p<0.01
5.5.2两组总体疗效比较
按疗效评定标准进行判定。总有效率计算公式为：临控+显效+有效(例)/ 组样本数×100％。计算结果：治疗组控显率、总有效率分别为83.3％和96.7％；对照组控显率、总有效率分别为41.7％和66.7％。两组控显率比较有显著差异 (P<0.01)；两组间总体疗效比较亦有明显差异(P<0.01)，说明治疗组疗效明显优于对照组。见表2
表2两组间临床总体疗效比较
Figure RE-GDA0001734381910000152
Figure RE-GDA0001734381910000161
注：与对照组比较**p<0.01
实施例25颗粒剂制备方法考察
本发明采用湿法制粒
1润湿剂的选择
湿法制粒的常用润湿剂为乙醇，故选择乙醇为润湿剂，并考察不同乙醇浓度对制粒情况的影响。
2辅料种类考察
对浸膏粉与辅料混合后的吸湿性考察结果可知，糊精、乳糖、可溶性淀粉三种辅料均能降低浸膏粉的吸湿性，故以颗粒成型率、软材性状、制粒难易程度等为考察指标，进一步优选湿法制粒辅料。
将浸膏粉与糊精、乳糖、可溶性淀粉分别按3：2混匀，喷入95％乙醇制粒，以软材性状、颗粒的成型率、制粒难易程度以及颗粒的色泽、细粉、粘结情况等为评价指标，结果见表9。
颗粒成型率％＝合格颗粒的重量/(干膏粉的重量+辅料的重量)× 100％。
合格颗粒：参照2015版《中国药典》一部(附录IC)颗粒剂项下制剂通则要求，收集能通过一号筛且不能通过五号筛的颗粒。
组合物浸膏粉的制备：
桂枝、干姜(其中干姜破碎成0.7cm3左右的小块)加8倍量水，提取挥发油11h，收集挥发油，用倍他环糊精在50℃下包合2h，油(mL)与倍他环糊精(g)比例为1：8，滤过，干燥，所得包合物备用；提取挥发油所得水液滤过备用；
其余黄芪、知母等八味加10倍量水，煎煮三次，每次1.5h，合并煎液，滤过，与上述提取挥发油所得水液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃) 的清膏，加乙醇使醇含量达60％，搅拌，静置过夜，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏，70℃以下减压干燥，粉碎成细粉，与上述倍他环糊精包合物混匀，即得浸膏粉。
表3辅料种类考察
Figure RE-GDA0001734381910000171
由结果可知，三种辅料均能使颗粒成型，制粒容易，但加入糊精时颗粒的成型率最高，且糊精相比乳糖和可溶性淀粉价格低廉、稳定性好，流动性好，故选择糊精为辅料。
3辅料的用量及润湿剂乙醇浓度的考察
将适量浸膏粉与糊精分别按2：1、1.5:1、1：1的比例混合均匀，分别喷适量浓度为85％、90％、95％的乙醇制粒，制粒情况结果见表4。
表4颗粒剂成型工艺优选试验结果
Figure RE-GDA0001734381910000172
由结果可知，乙醇浓度为95％时，软材较为松散，细粉较多，成型率不高，当乙醇浓度为90％时成型率有所改善，而当乙醇浓度为85％时，软材易形成较硬团块，过筛困难。对比辅料与药辅比例不同时颗粒的成型率及制粒难易程度则发现，药辅比为1.5:1时制粒较为容易，成型率较高。因此选择90％乙醇为润湿剂，药辅比为1.5:1进行制粒。
实施例26中药组合物颗粒剂的含量测定
1色谱条件的建立
色谱条件：安捷伦1260高效液相色谱仪，蒸发光散射检测器Agilent 380-ELSD，Agilent Zorbax SB-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，乙腈-水 (32:68)为流动相；柱温30℃，体积流量1.0mL/min，进样量20μL，ELSD 雾化温度：85℃，蒸发器温度85℃，载气：高纯氮，气体流速：1.00SLM。
2溶液的制备及测定
(1)对照品溶液的制备
取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含0.2945mg黄芪甲苷的溶液。
(2)供试品溶液的制备
回流法：取颗粒6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加甲醇80mL，冷浸过夜，回流提取2h，放冷，滤过，滤液浓缩至干，残渣加水40mL溶解，用水饱和正丁醇振摇提取4次，每次40mL，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次50mL，弃去氨液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇使溶解，定容至5mL容量瓶中，摇匀，即得。
超声法：取颗粒6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加甲醇80mL，超声提取30min，放冷，滤过，其余步骤同回流法。
分别吸取各溶液20μL，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算黄芪甲苷含量，结果见表5。
表5黄芪甲苷提取方法考察
Figure RE-GDA0001734381910000181
Figure RE-GDA0001734381910000191
结果显示，超声法提取时黄芪甲苷含量平均值为0.1333mg/g，明显优于回流法提取时的0.966mg/g，因此选择超声法对颗粒进行提取。
(3)阴性供试品溶液的制备
自制不含黄芪的空白样品，制备成阴性供试品溶液。
测定法：分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液及阴性供试品溶液各10μL 注入液相色谱仪，依法测定。
3方法学考察
(1)专属性实验
分别精密吸取对照品溶液、阴性供试品溶液和供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，测定。
结果表明，阴性样品在与黄芪甲苷对照品相同的保留时间内，无色谱峰，故认为阴性没有干扰。
(2)线性关系考察
制备对照品溶液，逐级稀释成浓度为0.0974mg/g、0.1461mg/g、0.1948 mg/g、0.2922mg/g、0.3896mg/g、0.487mg/g的标准品溶液。分别精密吸取10μl，注入高效液相色谱仪，测定，绘制标准曲线，得回归方程： y＝1.6141x+5.1654，R2＝0.9992，表明黄芪甲苷在0.0974mg/mL～0.4870mg/mL 内线性关系良好。
(3)精密度试验
精密吸取芍药苷对照品溶液20μL，连续进样6次，测定对照品的峰面积，结果见表6。
表6精密度试验结果(n＝6)
Figure RE-GDA0001734381910000192
Figure RE-GDA0001734381910000201
结果表明：相对标准偏差RSD<3％，表明精密度良好。
(4)稳定性试验
取中药组合物颗粒剂(研细)，精密称取5g，依法制备供试品溶液，分别在制备后0、2、4、6、8、10、11、、24小时进样分析，结果见表7。
表7稳定性试验结果
Figure RE-GDA0001734381910000202
结果表明：24小时内测得的黄芪甲苷含量相对标准偏差RSD＜3％，表明供试品溶液在24小时内稳定性良好。
(5)重现性试验
取同一批中药组合物颗粒剂样品，精密称取5g，依法制备供试品溶液6 份，测得峰面积，计算黄芪甲苷含量。
表8重现性试验结果(n＝6)
Figure RE-GDA0001734381910000203
结果表明：测得供试品中芍药苷的含量平均值为0.2567mg/g，其 RSD<3％，表明重现性良好。
实施例27
鉴别A
取本品颗粒5g，研细，加甲醇60ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴锅上蒸干，残渣加水40ml溶解，用水饱和正丁醇振搖提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤两次，每次50ml，氨试液弃去，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照药材4g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13： 7：2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点。
鉴别B
取本品颗粒，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯lml使溶解，作为供试品溶液。另取紫菀酮对照品，加乙酸乙酯制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)- 乙酸乙酯(9:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105 ℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点或荧光斑点。
鉴别C
取本品颗粒2g，研细，加三氯甲烷25mL，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴锅上蒸干，残渣加二氯甲烷1mL使溶解，作为供试品溶液。另取五味子对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取五味子醇甲对照品，加甲醇制成每1mL含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502) 试验，吸取供试品溶液和对照药材溶液各10μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15：6：1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾置紫外灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
鉴别D
取本品颗粒，加甲醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，加乙醚振摇提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次15ml(浸泡约2分钟)，倾去石油醚，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取乌梅对照药材5g，同法制成对照药材溶液。再取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述三种溶液各1 ～2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸 (20:5:8:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色淸晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

Claims (15)

1.一种止咳平喘的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括选取如下原料药的步骤：黄芪10-30重量份、桂枝5-18重量份、干姜5-18重量份、紫菀7-22重量份、厚朴5-18重量份、乌梅8-25重量份、五味子5-18重量份、诃子3-12重量份、知母3-12重量份、甘草3-12重量份；所述原料药直接粉碎后混合，或单独或合并以常规提取方法提取。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤a，桂枝、干姜提取挥发油，得挥发油和水提液；
步骤b，黄芪、紫菀、厚朴、乌梅、五味子、诃子、知母、甘草八味单独或合并采用常规溶剂提取；
步骤c，将步骤a、b得到的提取液合并，再加入步骤a得到的挥发油，即得所述中药组合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a挥发油采用倍他环糊精包合；挥发油与倍他环糊精的比例为1：5～10。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，挥发油与倍他环糊精的比例为1：6～9。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，挥发油与倍他环糊精的比例为1:8。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述常规溶剂包括水、甲醇、乙醇。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述常规溶剂为水。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤c将提取液合并后还包括醇沉除杂的过程，即提取液浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15的清膏，加乙醇至醇含量为50％～70％，取滤液回收乙醇。
9.一种止咳平喘的中药组合物颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括选取如下原料药的步骤：黄芪10-30重量份、桂枝5-18重量份、干姜5-18重量份、紫菀7-22重量份、厚朴5-18重量份、乌梅8-25重量份、五味子5-18重量份、诃子3-12重量份、知母3-12重量份、甘草3-12重量份。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：取中药组合物，与赋形剂按1～2：1的比例混和，加入润湿剂进行湿法制粒，干燥，得颗粒剂。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述赋形剂选自糊精、乳糖、可溶性淀粉中的任意一种或几种。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为糊精。
13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂为85％～95％的乙醇溶液。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂为90％的乙醇溶液。
15.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述制粒过程中环境相对湿度在72％以下。
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