CN110506106A - 具有降低糖基化终末产物的活性的新型菌株及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有降低糖基化终末产物的活性的新型菌株及其用途，具体地，涉及包含作为新菌株的乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株或副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株；其破碎物；或其培养物作为有效成分的具有降低糖基化终末产物的活性的食品组合物及用于预防或治疗由糖基化终末产物引起的疾病的药学组合物。并且，本发明涉及包含所述本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的肠道调节用组合物、益生菌组合物、饲料用组合物及发酵产品。

Description

具有降低糖基化终末产物的活性的新型菌株及其用途
技术领域
本发明涉及一种具有降低糖基化终末产物的活性的新型菌株及其用途。
背景技术
蛋白质的非酶糖基化(Nonenzymatic glycation reaction)是指蛋白质的氨基酸基团如赖氨酸残基与还原糖在没有酶作用的情况下发生的美拉德反应(Maillardreaction)，通过此反应形成糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)。蛋白质的非酶糖基化是形成整体概念下的不可逆糖基化终末产物的反应，作为蛋白质的游离氨基酸的赖氨酸(lysine)、精氨酸(arginine)与还原糖的羰基(carbonyl group)反应形成作为初始糖基化产物的席夫碱(Shciff base)，此时形成的化合物通过一系列复杂的反应如继续进行缩合、重移位、氧化、分裂、环化等形成棕色化合物(黑色素(melanoidine))。
糖基化终末产物是不可逆反应产物，因此，一旦生成，即使血糖恢复正常也不会降解，在蛋白质的生存期间在组织中累积，导致组织的结构和功能异常变化。半衰期较长的胶原蛋白(collagen)容易发生糖基化反应，并与已形成的糖基化终末产物形成胶原蛋白交联(cross-linking)，从而引起体内结构及其他蛋白质结缔组织等异常物理化学变化。并且，被各种细胞类型的特定受体识别，成为引起糖尿病性视网膜病变(retinopathy)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)、糖尿病性白内障(cataract)、糖尿病性肾病(nephropathy)等糖尿病并发症、慢性肾病、心脏病、血管疾病及老化疾病的原因。
因此，正进行抑制这些糖基化终末产物的生成的研究，典型的合成药物有氨基胍，它是亲和性肼(hydrazine)，其与缩合反应的产物结合并通过抑制糖基化终末产物的生成来防止并发症的发展。并且，氨基胍是预防和治疗糖尿病并发症最有前景的药品，已进行到III期临床试验，但是存在当长期给药时引起毒性的问题，因此需要开发更安全的药剂。
为此，需要开发一种对人体没有副作用、确保稳定性并能够抑制及降低糖基化终末产物的新材料。
在这方面，本申请通过分离及鉴定能够优秀地降低糖基化终末产物的新菌株并确认其活性，从而完成了本发明。
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供一种具有降低糖基化终末产物(AGEs；Advancedglycation end products)的活性的新菌株，其特征在于，选自由乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株及副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株组成的组中。
本发明的再一目的在于，提供一种包含本发明的所述新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的具有降低糖基化终末产物的活性的食品组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种包含本发明的所述新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的用于预防或治疗糖基化终末产物相关疾病的药学组合物。
本发明的还有一目的在于，提供一种包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的肠道调节用组合物。
本发明的又一目的在于，提供一种包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的益生菌组合物。
本发明的又一目的在于，提供一种包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的饲料用组合物。
本发明的又一目的在于，提供一种包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的发酵产品。
进一步地，本发明的又一目的在于，提供一种利用本发明的新菌株、其破碎物或其培养物的糖基化终末产物抑制方法。
本发明提供一种具有降低糖基化终末产物的活性的新菌株，其特征在于，选自由乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株及副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株组成的组中。
在本发明的一实施例中，所述糖基化终末产物可以是非荧光性糖基化终末产物。
并且，本发明提供包含本发明的所述新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的具有降低糖基化终末产物的活性的食品组合物。
在本发明的一实施例中，所述组合物可预防或改善可引起糖基化终末产物的糖尿病、慢性肾病、心脏病、血管疾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障或糖尿病性肾病。
并且，本发明提供包含本发明的所述新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的用于预防或治疗糖基化终末产物相关疾病的药学组合物。
在本发明的一实施例中，所述疾病科选自由糖尿病、慢性肾病、心脏病、血管疾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障及糖尿病性肾病组成的组中。
并且，本发明提供包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的肠道调节用组合物。
并且，本发明提供包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的益生菌组合物。
并且，本发明提供包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的饲料用组合物。
并且，本发明提供包含本发明的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的发酵产品。
进一步地，本发明提供利用本发明的新菌株、其破碎物或其培养物的糖基化终末产物抑制方法。
发明效果
本发明分离及鉴定了新型的乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株及副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株，并阐明了这些菌株的新用途，在本发明中分离及鉴定的所述菌株、其破碎物或其培养物具有能够有效降低糖基化终末产物的活性，因此具有可制备用于预防或治疗引起糖基化终末产物的药品及功能性食品的效果，进一步地，具有还可制备肠道调节用、益生菌、饲料用组合物及发酵产品的效果。
附图说明
图1为示出在本发明一实施例中用作对照组的市售的益生菌产品。
图2为以其他乳酸菌为对象比较分析本发明的乳酸乳球菌KF140菌株的CML降低活性的结果。
图3为以其他乳酸菌为对象比较分析本发明的枯草芽孢杆菌KF11菌株的CML降低活性的结果。
图4为以其他乳酸菌为对象比较分析本发明的副干酪乳杆菌KF00816菌株的CML降低活性活性的结果。
图5为以其他乳酸菌为对象比较分析本发明的戊糖乳杆菌KF8菌株的CML降低活性的结果。
图6为分析市售的益生菌产品的CML降低活性的结果。
图7为比较分析CML标准品与在本发明中分离及鉴定的新菌株的CML降低活性的结果。
图8为以摄取富含CML的食品的小鼠为对象，分析根据摄取本发明的新菌株的血中CML降低效果的结果。
具体实施方式
发明的最佳实施方式
本发明的特征在于，分离及鉴定了新型的乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株及副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株，并首次阐明了它们的糖基化终末产物生成抑制活性。
糖基化终末产物是不可逆反应产物，因此，一旦生成，即使血糖恢复正常也不会降解，在蛋白质的生存期间在组织中累积，导致组织的结构和功能异常变化，成为引起各种疾病的原因，如糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾病、心脏病、血管疾病或老化。因此，可通过抑制或减少糖基化终末产物的生成来预防、改善或治疗来源于糖基化终末产物的各种疾病。
另一方面，糖基化终末产物的种类有荧光性物质，如人戊糖素(pentosidine)或精氨啼陡(argpyrimidine)，以及非荧光性物质，如N-羧甲基赖氨酸(N-carboxymethyllysine，CML)、N-羧乙基赖氨酸(N-carboxyethyl lysine，CEL)，到目前为止的研究大部分涉及戊糖素或精氨啼陡等荧光性物质的糖基化终末产物。
为此，本发明人在研究寻找能够有效抑制非荧光性糖基化终末产物的新材料的过程中，分离及鉴定了可有效抑制非荧光性糖基化终末产物的生成的新型菌株，并确认了这些菌株的非荧光性糖基化终末产物抑制活性。
作为具有在本发明分离及鉴定的糖基化终末产物生成抑制活性的新菌株，本发明人分离及鉴定了乳酸乳球菌KF140菌株，并将其保存在作为国际微生物保存机构的韩国微生物保存中心(KCCM)并获得保存号KCCM 11673P，分离及鉴定枯草芽孢杆菌KF11菌株并于2017年2月24日由作为国际微生物保存机的韩国微生物保存中心(KCCM)保存，获得保存号KCCM11981P，分离及鉴定副干酪乳杆菌KF00816菌株并于2017年3月24日由作为国际微生物保存机的韩国微生物保存中心(KCCM)保存，获得保存号KCCM 11998P，分离及鉴定戊糖乳杆菌KF8菌株并于2017年3月24日由作为国际微生物保存机的韩国微生物保存中心(KCCM)保存，获得保存号KCCM 11997P。
进一步地，本发明人为了分析在本发明中分离及鉴定的所述新菌株的降低糖基化终末产物的活性，含糖基化终末产物的试样中分别处理本发明的新菌株和比较菌株后，测定培养液中的糖基化终末产物的含量，结果显示与属于现有同种的菌株及市售的益生菌产品相比，本发明的新菌株具有显著优异的糖基化终末产物降低效果。
不仅如此，本发明人通过动物实验再次验证了所述菌株的糖基化终末产物降低效果，制备含有高的作为非荧光性糖基化终末产物之一的CML的食品，并将其喂养给6周龄的雄性小鼠，此时，以摄取在本发明中鉴定的新菌株的组和未摄取新菌株的组为对象，测定血中CML浓度。
其结果，确认与未摄取这些新菌株相比，分别摄取作为本发明的新菌株的乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株或副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株的组中的血中的CML的含量显著低。
为此，本发明人可知，在本发明中分离及鉴定的所述新菌株可有效地用于制备旨在降低糖基化终末产物的各种产品。
所以，本发明可提供作为新菌株的乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株或副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株，并且，本发明可提供包含本发明的所述新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分的具有降低糖基化终末产物的活性的食品组合物。
在本发明中，所述糖基化终末产物为非荧光性糖基化终末产物，所述非荧光性糖基化终末产物可以是N-羧甲基赖氨酸或N-羧乙基赖氨酸。
本发明的食品组合物包括功能性食品(functional food)、营养补充剂(nutritional supplement)、健康食品(health food)级食品添加剂(food additives)等所有形态。所述类型的食品组合物可根据本领域中公知的常规方法制备成各种形态。例如，作为健康食品，可将本发明的新菌株本身、其破碎物及所述菌株培养物组中的以上制成茶、果汁及饮料的形态来饮用，或者通过颗粒化、胶囊化及粉末化来摄取。并且，可将本发明的新菌株、其破碎物及培养物组中的一种以上与已知具有糖基化终末产物降低效果的公知的物质或活性成分一起混合，制成组合物形态。并且，作为功能性食品，可通过向饮料(包括酒精饮料)、果实及其加工食品(例：水果罐头、瓶装罐头、果酱、结皮果冻等)、鱼类、肉类及其加工食品(例：火腿、玉米牛肉香肠等)、面包类及面类(例：乌冬面、荞麦面、拉面、意大利面、通心粉等)、果汁、各种饮料、饼干、饴糖、乳制(例：黄油、奶酪等)、食用植物油脂、人造黄油、植物蛋白、蒸煮食品、冷冻食品、各种调味料(例：大酱、酱油、酱汁等)等中添加本发明的新菌株、其破碎物及培养物组中的一种以上来制备。
本发明的食品组合物中本发明的所述新菌株、其破碎物及培养物等的优选的含量并不限定于此，但是优选地，在最终制备的食品中的含量为0.01重量百分比至50重量百分比。并且，为了用作包含选自由本发明的新菌株、其破碎物及培养物组成的组中的一种以上作为有效成分的食品添加剂的形态，可制成粉末或浓缩液形态来使用。
并且，本发明可提供一种用于预防或治疗由糖基化终末产物引起的疾病的药学组合物，所述糖基化终末产物包含作为本发明的新菌株的乳酸乳球菌KF140(保存号为KCCM11673P)菌株、枯草芽孢杆菌KF11(保存号为KCCM11981P)菌株、戊糖乳杆菌KF8(保存号为KCCM11997P)菌株或副干酪乳杆菌KF00816(保存号为KCCM11998P)菌株；其破碎物；或其培养物作为有效成分，所述疾病可以是糖尿病、慢性肾病、心脏病、血管疾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障及糖尿病性肾病，但并不限定于此。
据报告，针对所述糖尿病性视网膜病变，根据研究，糖尿病性视网膜病变患者和正常人之间的CML水平的比较结果显示，在糖尿病性视网膜病变的情况下，CML的表达水平与正常相比增加，CML可成为糖尿病性视网膜病变的治疗剂靶标，若抑制CML，则可治疗糖尿病性视网膜病变。
并且，已知与非糖尿病性白内障患者相比，糖尿病性白内障患者的CML水平增加，发现CML为造成糖尿病性白内障的主要原因，当引起糖尿病性肾病疾病时CML的水平也增加，已知CML是糖尿病性肾病的疾病引起因素。
并且，发现当引起慢性肾时CML水平与正常相比增加，已知增加的CML的水平可用作判断慢性肾病发病与否的因子，其抑制剂可作为慢性肾病的治疗剂。
不仅如此，已知CML是糖尿病性神经病变的危险因子，据研究结果报告，与正常患者相比糖尿病性神经病变患者的CML的水平显著增加。
已知在血管疾病的情况下，当血管疾病发病时CML的水平增加，CML也是血管疾病的危险因子，已知CML的抑制可预防或治疗血管疾病，还已知CML是心脏病和糖尿病的主要病因，在引起这些疾病的情况下CML的水平增加。
因此，若可抑制CML等非荧光性糖基化终末产物，则可治疗这种疾病。
所述药学组合物可单独包含药学上可接受的盐，或者还可包含一个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为药学上可接受的载体，例如还可包含口服给药用载体或非口服给药用载体。口服给药用载体可包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。并且，非口服给药用载体可包括水、适当的油、食盐水、水性葡萄糖及乙二醇等，还可包括稳定剂及保鲜剂。作为适当的稳定剂有抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。作为适当的保鲜剂有苯扎氯铵、羟苯甲酯或羟苯丙酯及氯丁醇。其他药学上可接受的载体可以参考以下文献中所描述的(Remington's Pharmaceutical Sciences，19th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1995)。
可通过任何方法将本发明的药学组合物给药于包括人在内的哺乳动物。例如，可通过口服或非口服方式给药。作为非口服给药方法可以静脉内、肌肉内、动脉内、脊髓内、硬膜内、心脏内、经皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、肠内、局部、舌下或直肠内给药，但并不限定于此。优选地，本发明的药学组合物可口服或经皮给药。
根据如上所述的途径，可将本发明的药学组合物剂型化成口服给药用或非口服给药用制剂。
在口服给药用制剂的情况下，可利用本领域公知的方法将本发明的组合物剂型化成粉末、颗粒、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆料、悬浮液等。例如，口服用制剂可通过将活性成分和固体赋形剂混合后将其粉碎，并添加适当的辅助剂后加工成颗粒混合物来获得片剂或糖衣片剂。作为适当的赋形剂的例可包括：糖类，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇及麦芽糖醇；淀粉类，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉及土豆淀粉；纤维素类，如纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素；以及填充剂，如明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。并且，根据情况还可添加交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或海藻酸钠等作为崩解剂。进一步地，本发明的药学组合物还可包含抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂及防腐剂等。
在非口服给药用制剂的情况下，可通过本领域公知的方法剂型化成注射剂、膏剂、乳液、外用软膏剂、油、保湿剂、凝胶、气溶胶及鼻腔吸入剂形态。这些剂型描述于作为所有制药化学中通常公知的处方的文献中(Remington's Pharmaceutical Science，15thEdition，1975.Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania 18042，Chapter 87：Blaug，Seymour)。
可以以单剂量(single dose)向患者施用本发明的新菌株本身、其破碎物及所述菌株培养物等的总有效量，并且可通过以多剂量(multiple dose)长期给药的分次治疗方法(fractionated treatment protocol)施用。本发明的药学组合物可以根据疾病的程度改变有效成分的含量。优选地，本发明的菌株、其破碎物及培养物的优选的总用量为每日每千克患者体重约0.01ug至1000mg，最优选地，可以是0.1ug至100mg。但是，本发明的所述菌株本身、其破碎物及所述菌株培养物等的用量通过考虑药学组合物的给药途径及治疗次数以及患者的年龄、体重、健康状态、性别、疾病的严重程度、移植及排泄率等多种因素，确定对患者的有效剂量，因此，鉴于此，本领域普通技术人员将能够确定用于本发明的所述菌株、其破碎物及培养物作为免疫增强剂的特定用途的适当的有效剂量。本发明的药学组合物不特别限于其剂型、给药途径及给药方法，只要具有本发明的效果即可。
并且，本发明提供包含选自由新菌株、其破碎物及培养物组成的组中的一种以上作为有效成分的肠道调节用、益生菌、饲料用组合物。本发明的新菌株是具有降低糖基化终末产物的活性的菌株，可用于增进人和动物的健康，即，可作为肠道调节用、益生菌或饲料用组合物来使用。所述组合物可包含所述菌株本身、其破碎物及所述菌株培养物等作为有效成分，还可包含赋形剂或载体。所述组合物包含在液体培养基培养的培养液本身、通过过滤或离心所述培养液来去除菌株的滤液(离心的上清液)等。组合物中本发明的所述菌株含量可根据组合物的用途及剂型而不同。
可通过多种剂型和方法制备并给药根据本发明的肠道调节用或益生菌组合物。例如，将本发明的新菌株、其破碎物及其培养物与通常用于药剂学领域中的载体及香料混合，能够以片剂(tablet)、锭剂(troche)、胶囊(capsule)、酏剂(elixir)、糖浆(syrup)、散剂(powder)、悬浮剂(suspension)或颗粒剂(granule)等的形态制备并给药。
作为载体可使用结合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂，分散剂、稳定剂、悬浮剂等。给药方式可使用口服、非口服或涂敷法，但是优选地为口服给药。并且，剂量可根据体内活性成分的吸收度、不活性率及排泄速度、接受者的年龄、性别和状况适当选择。并且，本发明的饲料用组合物可以以发酵饲料、配制饲料、颗粒形态和青贮饲料(silage)等形态制备。
可通过添加本发明的新菌株和各种微生物菌或酶来发酵有机物来制备所述发酵饲料，可通过混合各种普通饲料和本发明的菌株来制备所述配制饲料。可通过颗粒机对所述发酵饲料或配制饲料进行剂型化来制备颗粒形态的饲料，利用本发明的菌株发酵青刈饲料来制备青贮饲料。
并且，提供包含选自由本发明的新菌株、其破碎物及培养物组成的组中的一种以上作为有效成分的发酵产品。通常，发酵产品的制备方法包括原料准备、乳酸菌的添加、发酵、成品回收等过程。原料准备步骤是准备作为发酵对象的材料，并准备发酵条件，以使发酵很好地进行的步骤。乳酸菌的添加是根据发酵对象的量添加适量的菌，在本发明中的特征在于使用本发明的新菌株。发酵根据常规的发酵菌的发酵条件进行，优选地在37℃至43℃的温度下进行4小时至168小时。成品回收包括从发酵中去除不必要的副产物或未发酵的物质以及易于储存和运输的所有后处理过程及包装等。优选地，根据所述的方法制备的发酵产品可以是饮料，例如，此饮料可以是指通过培养菌株来进行乳酸发酵，并加入灭菌水稀释，加入糖分、香料等后装入容器的产品。这种饮料通常含有活乳酸菌，因此饮用后可以预期在肠道中起到调节肠道的作用。
进一步地，本发明可提供利用本发明的新菌株、其破碎物或其培养物的糖基化终末产物抑制方法。根据本发明的所述方法可包括对含糖基化终末产物的试样处理本发明的新菌株、其破碎物或其培养物的步骤，通过此过程可减少所述试样的糖基化终末产物含量。
并且，所述方法可包括向需要的个体给药本发明的新菌株、其破碎物或其培养物的步骤，所述个体可以是包括人在内的哺乳动物。
在本发明的一实施例中，通过在小鼠饮食中添加本发明的新菌株来进行摄取，从而可降低所述小鼠血清内的糖基化终末产物的含量。
发明的具体实施方式
以下，通过实施例进一步向详细说明本发明。这些实施例更加具体说明本发明，本发明的范围并不限定于这些实施例。
实施例1
具有降低糖基化终末产物的活性的新菌株的分离及鉴定
1-1.新菌株乳酸乳球菌KF140的分离及鉴定
本发明人为了从泡菜中分离具有降低糖基化终末产物的活性的新菌株进行了如下实验。将泡菜悬浮于0.85％的生理食盐水中，并将部分悬浮液涂敷于MRS固体培养基后，在37℃的温度下培养。取培养后形成的菌落并在MRS培养基中划线培养，以获得未污染的纯单菌落。从获得的菌株分离16S rDNA并进行测序分析。
测序分析结果，可知所述菌株的16s rDNA碱基序列与现有的乳酸乳球菌NCDO604(T)菌株具有99％的同源性，本申请鉴定的菌株为属于乳酸乳球菌的菌株，16s rDNA的碱基序列在序列1中示出。随后，利用MRS培养基培养分离的菌株，此时培养条件为pH为6.5±0.2、温度为37℃及静置培养48小时，需氧性为兼性厌氧性，通过冷冻干燥保存或细胞悬浮液冷冻保存菌株。随后，本发明人将分离的菌株命名为乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)KF140，并保存于作为国际微生物保存机关的韩国微生物保存中心(KCCM)，并获得保存号KCCM11673P。
1-2.新菌株枯草芽孢杆菌KF11菌株的分离及鉴定
为了从大酱中分离具有降低糖基化终末产物的活性的新菌株，进行了如下实验。将大酱悬浮于0.85％的生理食盐水，并将部分悬浮液涂敷于胰酶大豆肉汤(TSB)固体培养基后，在37℃的温度下培养。取培养后形成的菌落并在胰酶大豆肉汤培养基中划线培养，以获得未污染的纯单菌落。从获得的菌株分离116S rDNA并进行测序分析。
测序分析结果，可知所述菌株的16s rDNA碱基序列与现有的枯草芽孢杆菌KCTC13429(T)菌株具有99％的同源性，本申请鉴定的菌株为属于枯草芽孢杆菌的菌株，16srDNA碱基序列在序列2中示出。随后，利用胰酶大豆肉汤培养基将分离的菌株在pH为7.0±0.2、温度为37℃的培养条件下搅拌培养24小时，需氧性为兼性厌氧性，通过冷冻干燥保存或细胞悬浮液冷冻保存菌株。
随后，本发明人将分离的所述菌株命名为枯草芽孢杆菌KF11，于2017年2月24日保存于作为国际微生物保存机关的韩国微生物保存中心(KCCM)，并获得保存号KCCM 11981P。
1-3.副干酪乳杆菌KF00816菌株的分离及鉴定
从泡菜分离及鉴定了副干酪乳杆菌KF00816菌株，以传统方式制备的泡菜悬浮在0.85％的生理食盐水中，并将部分悬浮液涂敷于MRS固体培养基后，在37℃的温度下培养。取培养后形成的菌落并在MRS培养基中划线培养，以获得未污染的纯单菌落。从获得的菌株分离16S rDNA并进行测序分析。
分析结果，可知所述菌株的16s rDNA碱基序列与现有的副干酪乳杆菌ATCC 25302(T)具有99％的同源性，本申请鉴定的菌株为属于副干酪乳杆菌的菌株，分析的16s rDNA的碱基序列在序列3中示出。随后，利用MRS培养基培养分离的菌株，此时培养条件为pH为6.5±0.2、温度为37℃及静置培养48小时，需氧性为兼性厌氧性，通过冷冻干燥保存或细胞悬浮液冷冻保存菌株。
随后，本发明人将分离的菌株命名为副干酪乳杆菌KF00816，于2017年03月24日保存于作为国际微生物保存机关的韩国微生物保存中心(KCCM)，并获得保存号KCCM 11998P。
1-4.戊糖乳杆菌KF8菌株的分离及鉴定
从传统的酱油中分离了具有降低糖基化终末产物的活性的戊糖乳杆菌KF8菌株，将传统的酱油悬浮于0.85％的生理食盐水，并将部分悬浮液涂敷于MRS固体培养基后，在37℃的温度下培养。取培养后形成的菌落并在MRS培养基中划线培养，以获得未污染的纯单菌落。从获得的菌株分离16S rDNA并进行测序分析。
测序分析结果，所述菌株的16s rDNA碱基序列与现有的戊糖乳杆菌DSM 20314(T)具有97％的同源性，本申请鉴定的菌株为属于戊糖乳杆菌的菌株，分析的16s rDNA的碱基序列在序列4中示出。随后，利用MRS培养基培养分离的菌株，此时培养条件为pH为6.5±0.2、温度为37℃及静置培养48小时，需氧性为兼性厌氧性，通过冷冻干燥保存或细胞悬浮液冷冻保存菌株。
随后，本发明人将分离的菌株命名为戊糖乳杆菌KF8，于2017年3月24日保存于作为国际微生物保存机关的韩国微生物保存中心(KCCM)，并获得保存号KCCM 11997P。
实施例2
本发明的新菌株的糖基化终末产物降低功效分析
本发明人为了分析在所述实施例1中分离及鉴定的四种新菌株是否分别具有糖基化终末产物降低功效，通过如下方法确认乳中糖基化终末产物的降低活性程度。
2-1.制备含糖基化终末产物食品
为了分析本发明的新菌株是否具有降低作为非荧光性糖基化终末产物之一的CML(Nε-(羧甲基)-L-赖氨酸(Nε-(Carboxymethyl)-L-lysine))的活性，制备了含CML食品。即，为了降低乳的热处理工序中生成的CML而使用作为乳蛋白的酪蛋白和作为乳糖的乳糖，酪蛋白酸钠(sodium caseinate)和D乳糖(D-lactose)分别购自(株)ES食品原料和西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)。考虑乳中酪蛋白和乳糖的比例，以1：7的比例混合乳蛋白(酪蛋白)和糖(乳糖)并在140℃的温度下反应80分钟，并将其用于对本发明的新菌株的CML降低功效评价。此时，确认通过酪蛋白和乳糖的美拉德反应的CML含量为8.24ug/mL。
2-2.用于分析CML降低活性的菌株
以记载于下述表1的其他菌株及普及的益生菌产品为对照组，分析根据本发明的新菌株的CML降低功效。用作下述表1的对照组的其他菌株购自韩国食品研究所传统食品微生物菌株库，益生菌产品购自各个市场，益生菌产品如图1所示。并且，用于培养下述实验的菌株的培养基购自Difco公司，为了培养乳酸菌株使用了乳酸杆菌MRS琼脂(LactobacilliMRS agar)和乳酸杆菌MRS肉汤(Lactobacilli MRS broth)，作为芽孢杆菌属菌株的培养基使用了胰蛋白酶大豆琼脂(tryptic soy agar，TSA)和胰酶大豆肉汤(tryptic soy broth，TSB)。用于降低乳酸菌及芽孢杆菌的CML的本培养使用了M9基础培养基(M9 minimalmedium)(MB细胞(MB cell))，制备M9培养基时添加2g/L的葡萄糖(glucose)、0.015g/L的CaCl2、0.5g/L的MgSO4。
表1
2-3.CML含量分析
将所述表1的乳酸菌及益生菌产品在含CML的培养液中培养24小时后，Nε-(羧甲基)赖氨酸(Nε-(carboxymethyl)lysine，CML)的变化量利用CML ELISA试剂盒(CML ELISAkit)(CircuLex，Ina，Nagano，Japan)测定。用CML-BSA预涂敷的96孔(well)中加入上清液或标准试样和抗CML加合物单克隆抗体(anti-CML-adduct monoclonal antibody)并在室温下反应1小时。用洗涤缓冲液洗涤四次后，添加100μl的HRP缀合的检测抗体(HRPconjugated detection antibody)反应1小时后，洗涤缓冲液洗涤四次，添加100μl的含底物溶液在遮光条件下反应20分钟后，添加100μl的终止溶液并利用酶标仪测量450nm处的吸光度，其结果如下述表所示。此时，在下述表2中阴性对照组(CON；control)是完全没有添加乳酸菌的通过所述2-1的美拉德反应测定CML含量为8.24ug/mL的组，阴性对照组是以100％的CML含量为基准测定的结果。
表2
分析结果，在所述实施例2-1中，以含8.24ug/mL的浓度的用于分析CML降低功效而准备的CML的酪蛋白和乳糖的美拉德反应产物为基准，在培养液中接种所述表1及图1的各个乳酸菌后，测定CML含量的结果显示，相对于其他对照组，在接种本申请的新菌株的组中CML含量显著减少，这种结果可通过图2至图6的结果来确认。
实施例3
利用CML标准品的根据本发明的新菌株的糖基化终末产物降低功效验证
通过所述实施例的结果本发明人确认本发明的新菌株具有显著优于具有现有CML降低活性的菌株及试制品的CML降低功效。为此，为了再次验证CML验证功效，从圣克鲁斯生物技术(Santa Cruz Biotechnology)公司购买糖基化终末产物中最为代表性的作为非荧光性糖基化终末产物的Nε-(1-羧甲基)-L-赖氨酸(CAS：5746-04-3)，并再次分析其降低活性。使用纯度为99％的CML标准品，CML降低分析以与所述实施例2相同的方法进行分析。
分析结果显示，如图7所示，当处理本发明的新菌株时，100％的CML的含量显著被抑制，具体地，乳酸乳球菌KF140菌株具有约73％的CML降低活性，枯草芽孢杆菌KF11菌株具有约72％的高CML降低活性，副干酪乳杆菌KF00816菌株具有约75.4％，戊糖乳杆菌KF8菌株具有约80％的高CML降低活性。因此，通过这些结果本发明人再次确认在本发明中分离及鉴定的所述新菌株具有优秀的CML降低活性。
实施例4
通过动物实验的本发明的新菌株的血中CML降低功效分析
进一步地，在本发明人通过动物实验使用本发明的新菌株的情况下，进行了确认能否直接降低血中CML的含量的实验。为此，通过所述实施例中描述的方法，通过包含在乳中的作为蛋白质成分的酪蛋白和作为糖成分的乳糖的美拉德反应制备富含CML的食品后，使SD小鼠(6周龄，雄性)摄取，然后确认血中CML含量变化，此时，使分别摄取50mg/kg的本发明的新菌株1周并保持12小时空腹状态的大鼠摄取富含CML的食品，然后经8小时后测定血中CML浓度。并且，作为阴性对照组使用仅摄取富含CML的食品而不摄取本发明的新菌株的组。
表3.小鼠血中CML含量测定结果
分析结果，如所述表3及图8所示，可确认仅摄取富含CML食品的小鼠组相比于未摄取组血中CML浓度增加平均2.3倍，相反，在摄取作为本发明的新菌株的KF140、KF00816、KF8及KF11的组中，因摄取富含CML食品而增加的血中的CML含量有效减少。
通过以上结果，本发明人确认在本发明分离及鉴定的作为新菌株的乳酸乳球菌KF140菌株具有可有效地降低糖基化终末产物的活性，可知有效地用于制造可由糖基化终末产物引起的各种疾病的药物及功能性食品。
到目前为止，以本发明优选的实施例为中心查看了本发明。本发明所属技术领域的普通技术人员将理解，在不脱离本发明的本质特性的范围下，能够以变形的形式实现本发明。因此，公开的实施例仅被认为是描述性的，而不是限制性的目的。本发明的范围在发明要求保护范围中示出而不是在前述的描述中示出，等同范围内的所有差异将被解释为包括在本发明中。
本专利是作为国家研究项目的一个环节进行的成果，项目固有编号为E0164401-03，部处名称：科学技术信息通信部，研究管理专门机构：韩国食品研究院，主管机构：韩国食品研究院，研究项目名称：韩国食品研究院主要项目，研究题目：糖尿病并发症的主要发病因子分析及降低化技术开发，研究期限：对应于2016年1月1日～2018年12月31日的课题；以及项目固有编号E0170601-02，部处名：科学技术信息通信部，研究管理专门机构：韩国食品研究院，主管机构：韩国食品研究院，研究项目名称：韩国食品研究院主要项目，研究题目：肠道内微生物介导的代谢疾病改善食药研究，研究期限：对应于2017年1月1日～2025年12月31的项目。
保存号
保存机构名称：韩国微生物保存中心(国外)
保存号：KCCM11997P
保存日期：20170324
保存机构名称：韩国微生物保存中心(国外)
保存号：KCCM11998P
保存日期：20170324
保存机构名称：韩国微生物保存中心(国外)
保存号：KCCM11673P
保存日期：20150306
保存机构名称：韩国微生物保存中心(国外)
保存号为：KCCM11981P
保存日期：20170224
<110> 韩国食品研究院(Korea Food Research Institute)
<120> 具有降低糖基化终末产物的活性的新型菌株及其用途
<130> NPNC67293
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<211> 1490
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳酸乳球菌KF140(Lactococcus lactis KF140) 16s rDNA序列
<400> 1
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tccatctgta agtggtagcc gaagccacct tttatgtttg aaccatgcgg ttcaaacaac 1320
catccggtat tagccccggt ttcccggagt tatcccagtc ttacaggcag gttacccacg 1380
tgttactcac ccgtccgccg ctaacatcag ggagcaagct cccatctgtc cgctcgactt 1440
gcatgtatta ggcacgccg 1459
<210> 3
<211> 1500
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 副干酪乳杆菌KF00816(lactobacillus paracasei KF00816) 16s rDNA序列
<400> 3
gacttcaccc taatcatttg tcccacctta gacggctcgc tccctaaaag ggttacgcca 60
ccggcttcgg gtgttacaaa ctctcatggt gtgacgggcg gtgtgtacaa ggcccgggaa 120
cgtattcacc gcggcgtgct gatccgcgat tactagcgat tccgacttcg tgtaggcgag 180
ttgcagccta cagtccgaac tgagaatggc tttaagagat tagcttgacc tcgcggtctc 240
gcaactcgtt gtaccatcca ttgtagcacg tgtgtagccc aggtcataag gggcatgatg 300
atttgacgtc atccccacct tcctccggtt tgtcaccggc agtcttacta gagtgcccaa 360
ctaaatgctg gcaactagtc ataagggttg cgctcgttgc gggacttaac ccaacatctc 420
acgacacgag ctgacgacaa ccatgcacca cctgtcattt tgcccccgaa ggggaaacct 480
gatctctcag gtgatcaaaa gatgtcaaga cctggtaagg ttcttcgcgt tgcttcgaat 540
taaaccacat gctccaccgc ttgtgcgggc ccccgtcaat tcctttgagt ttcaaccttg 600
cggtcgtact ccccaggcgg aatgcttaat gcgttagctg cggcactgaa gggcggaaac 660
cctccaacac ctagcattca tcgtttacgg catggactac cagggtatct aatcctgttc 720
gctacccatg ctttcgagcc tcagcgtcag ttacagacca gacagccgcc ttcgccactg 780
gtgttcttcc atatatctac gcatttcacc gctacacatg gagttccact gtcctcttct 840
gcactcaagt ttcccagttt ccgatgcgct tcctcggtta agccgagggc tttcacatca 900
gacttaaaaa accgcctgcg ctcgctttac gcccaataaa tccggataac gcttgccacc 960
tacgtattac cgcggctgct ggcacgtagt tagccgtggc tttctggttg gataccgtca 1020
cgccgacaac agttactctg ccgaccattc ttctccaaca acagagtttt acgacccgaa 1080
agccttcttc actcacgcgg cgttgctcca tcagacttgc gtccattgtg gaagattccc 1140
tactgctgcc tcccgtagga gtttgggccg tgtctcagtc ccaatgtggc cgatcaacct 1200
ctcagttcgg ctacgtatca tcgccttggt gagccattac ctcaccaact agctaatacg 1260
ccgcgggtcc atccaaaagc gatagcttac gccatctttc agccaagaac catgcggttc 1320
ttggatctat gcggtattag catctgtttc caaatgttat cccccactta agggcaggtt 1380
acccacgtgt tactcacccg tccgccactc gttccatgtt gaatctcggt gcaagcaccg 1440
atcatcaacg agaactcgtt cgacttgcat gtattaggca cgccgccagc gttcatccga 1500
1500
<210> 4
<211> 1368
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 戊糖乳杆菌KF8(Lactobacillus pentosus KF8) 16s rDNA序列
<400> 4
cacctggaaa cagatgctaa taccgcataa caacttggac cgcatggtcc gagtttgaaa 60
gatggcttcg gctatcactt ttggatggtc ccgcggcgta ttagctagat ggtggggtaa 120
cggctcacca tggcaatgat acgtagccga cctgagaggg taatcggcca cattgggact 180
gagacacggc ccaaactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atggacgaaa 240
gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaaa ctctgttgtt 300
aaagaagaac atatctgaga gtaactgttc aggtattgac ggtatttaac cagaaagcca 360
cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcaagcgttg tccggattta 420
ttgggcgtaa agcgagcgca ggcggttttt taagtctgat gtgaaagcct tcggctcaac 480
cgaagaagtg catcggaaac tgggaaactt gagtgcagaa gaggacagtg gaactccatg 540
tgtagcggtg aaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt ggcgaaggcg gctgtctggt 600
ctgtaactga cgctgaggct cgaaagtatg ggtagcaaac aggattagat accctggtag 660
tccataccgt aaacgatgaa tgctaagtgt tggagggttt ccgcccttca gtgctgcagc 720
taacgcatta agcattccgc ctggggagta cggccgcaag gctgaaactc aaaggaattg 780
acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt 840
accaggtctt gacatactat gcaaatctaa gagattagac gttcccttcg gggacatgga 900
tacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa 960
cgagcgcaac ccttattatc agttgccagc attaagttgg gcactctggt gagactgccg 1020
gtgacaaacc ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc 1080
tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg agttgcgaac tcgcgagagt aagctaatct 1140
cttaaagcca ttctcagttc ggattgtagg ctgcaactcg cctacatgaa gtcggaatcg 1200
ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc 1260
cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg gtaacctttt aggaaccagc 1320
cgcctaaggt gggacagatg attagggtga agtcgtacag aggtaacc 1368

Claims (11)

1.一种具有降低糖基化终末产物的活性的新菌株，其特征在于，选自由保存号为KCCM11673P的乳酸乳球菌KF140菌株、保存号为KCCM11981P的枯草芽孢杆菌KF11菌株、保存号为KCCM11997P的戊糖乳杆菌KF8菌株及保存号为KCCM11998P的副干酪乳杆菌KF00816菌株组成的组中。
2.根据权利要求1所述的具有降低糖基化终末产物的活性的新菌株，其特征在于，所述糖基化终末产物为非荧光性糖基化终末产物。
3.一种具有降低糖基化终末产物的活性的食品组合物，其特征在于，包含权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分。
4.根据权利要求3所述的食品组合物，其特征在于，所述组合物能够预防或改善由糖基化终末产物引起的糖尿病、慢性肾病、心脏病、血管疾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障或糖尿病性肾病。
5.一种用于预防或治疗糖基化终末产物相关疾病的药学组合物，其特征在于，包含权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的用于预防或治疗糖基化终末产物相关疾病的药学组合物，其特征在于，所述疾病选自由糖尿病、慢性肾病、心脏病、血管疾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障及糖尿病性肾病组成的组中。
7.一种肠道调节用组合物，其特征在于，包含权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分。
8.一种益生菌组合物，其特征在于，包含权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分。
9.一种饲料用组合物，其特征在于，包含权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分。
10.一种发酵产品，其特征在于，包含权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物作为有效成分。
11.一种糖基化终末产物抑制方法，其特征在于，利用权利要求1的新菌株、其破碎物或其培养物。
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