WO2007119693A1 - 乳酸菌由来のｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化組成物 - Google Patents

乳酸菌由来のｐｐａｒ依存的遺伝子転写活性化組成物 Download PDF

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Definitions

  • the present inventor In order to find a substance having a more powerful anti-obesity, treatment, and amelioration action, the present inventor has a strong PPAR activity that has a high level of safety and a low risk of side effects. In addition, a wide range of searches were conducted for naturally occurring objects.
  • the present invention is characterized in that an organic solvent extract of lactic acid bacteria is used as an active ingredient, and the following embodiments are exemplified.
  • PPAR activity is enhanced, gene expression of liver ⁇ -oxidation-related enzymes is promoted, and lipid metabolism is promoted. It is possible to provide a composition capable of preventing, treating and improving obesity, and further preventing, treating and improving lifestyle diseases such as diabetes, hypertension and hyperlipidemia induced by obesity.
  • ATCC23272 (Lactobacillus reuteri ATCC23272), Lactobacillus fructivorans NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040), Lattobacillus acetotolerans NCIATCC43578 (Lactobacillus acetotolerans ATC C43578), etc. ATCC33620), Lactobacillus fructivorans
  • the polar solvent means methanol, ethanol, 1 propanol, 2 propano.
  • Alcohol ethers such as 1-butanol, ethers such as 1,4 dioxane, ketones such as acetonitrile, and -tolyl such as acetonitrile, preferably lower alcohols such as methanol and ethanol. .
  • composition of the present invention contains an organic solvent extract of lactic acid bacteria as an active ingredient, and is used as a pharmaceutical, as well as normal food and drink, functional food, food for specified health and health It can also be used as a health supplement. Therefore, the present invention It can be said that it is a use invention related to a certain use.
  • the oral administration agent is the same for pharmaceuticals and foods and drinks.
  • oral solid preparations such as tablets, granules, fine granules, sticks, capsules, troches, and syrups.
  • Oral liquid such as an agent may be used.
  • food it may be a drink.
  • parenteral agents such as intravenous injections such as emulsions and injections may be used.
  • various excipients, preservatives, solvents and other carrier components may be used depending on the type of composition.
  • Other physiologically active ingredients can be used in combination as required.
  • the number of intakes per day need not be limited to one, but can be divided into several times during the day.
  • MRS medium polypeptone 10.
  • the bacteria were inoculated with each lactic acid bacterium shown in Table 1 and cultured at 30 ° C for 12 hours. This whole amount was added to 500 ml of MRS medium and further cultured at 30 ° C. for 24 hours.
  • a DNA strand containing a repetitive sequence of PPAR responsive element TGACCTTTGTBBT was inserted into a reporter vector pGL3—promoter vector (Promega) containing SV40 promoter gene and firefly luciferase gene. .
  • the above plasmid was transfected into HepG2 cells together with the control plasmid, Renilla luciferase reporter vector P RL-TK Vector, using Fugene6 (Roche Diagnostics).
  • the cells were washed with PBS, collected, and lysed using a Dual-Lucif erase Reporter Assay System (Promega), and a substrate solution containing luciferin was dissolved in the lysate, Firefly luciferase and Renilla luciferase activities were measured with a luminometer. The value obtained by dividing the firefly luciferase activity by the Renilla luciferase activity was defined as the luciferase activity value.
  • Table 3 shows the ability of HepG2 to activate PPAR-dependent gene transcription by each test substance. The results are expressed as relative activity values when the negative control value is 1. For positive control, ciprofibrate was used.
  • Lactobacillus' Helveticus ATCC 1120 (Lactobacillus hel veticus ATCC1120) strain
  • Lactobacillus' amylovorus ATCC33620 (Lactobacillus amylovorus ATCC33620) strain
  • Lactobacillus' Pentosas ATCC8041 (Lactobacillus pentosus) AT804
  • Lactobacillus' Crubatas ATCC2 5601 (Lactobacillus curvatus ATCC25601) strain
  • Lactobacillus' Gazeri ATC C33323 (Lactobacillus gasseri ATCC33323) strain
  • Lactobacillus' Reuteri A TCC23272 (Lactobacillus reuteri ATCC23272) strain
  • Lactobacillus ncil 40 frL 90 Strains of Lactobacillus acetolerans ATCC43578, etc. showed PPAR-dependent gene transcriptional activity in ethanol
  • Lactobacillus amylovorus ATCC33620 (Lactobacillus amylovorus ATCC33620) strain
  • Lactobacillus fructivorans NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040) strain
  • Lactobacillus acetotolerance ATCC43578 (Lactobacillus a578) It was confirmed that the activity was stronger and more active than the positive control group using ciprofibrate.
  • the administration effect of the dried lactic acid bacteria was tested under the following test conditions.
  • three types of lactic acid strains shown in Table 5 were cultured by the following methods. That is, 5 ml of MRS medium sterilized at 121 ° C for 15 minutes in an autoclave was inoculated with each lactic acid bacteria strain and cultured at 30 ° C for 12 hours. Thereafter, each culture medium was added to 500 ml of MRS medium and cultured at 30 ° C. for another 24 hours. Furthermore, the total amount of each culture solution was added to 10 liters of MRS medium, and further cultured at 30 ° C. for 48 hours.
  • each culture solution was centrifuged (7500 X g, 4 ° C, 15 minutes) to collect the cells. Thereafter, these were suspended in 2 litters of water and then freeze-dried to obtain dry cells of each lactic acid bacterium.
  • the administration effect of the lactic acid bacteria extract was tested under the following test conditions.
  • the cells were further cultured at 30 ° C for 24 hours. Further, each culture medium was added to 10 L of MRS medium and cultured at 30 ° C. for 48 hours.
  • each culture solution was centrifuged (7500 X g, 4 ° C, 15 minutes) to collect the cells. Thereafter, the collected cells were suspended in 2 litters of water and then lyophilized to obtain dried lactic acid bacteria.
  • Feed and water AIN-93G refined feed (powder) shown in Table 4 and water were fed ad libitum for 1 week. The test feed was fed freely and the drinking water was tap water.
  • Feed ⁇ Water AIN—93G refined feed (powder) shown in Table 4 and water for 1 week Inter-acclimation breeding was performed. The test feed was fed freely and the drinking water was tap water.
  • liver strength After feeding the test diet for 4 weeks, mice that had been fasted for 5 hours were immediately decapitated under ether anesthesia and blood was collected by decapitation. After further laparotomy, the liver was collected, weighed, frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C. For gene analysis, a part of liver tissue was immediately stored in RNAlater (Ambion).
  • RNA Collection of RNA from liver and measurement of liver ⁇ -oxidation gene expression: total RNA is Rneasy
  • TaqManPCR was amplified and detected using PRISM7000 manufactured by Applied Bio Systems.

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Abstract

【課題】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の活性化により、脂質代謝が改善され、糖尿病、高脂血症、肥満症の治療、予防、または改善に用いられる安全性の高い組成物を提供する。 【解決手段】ラクトバチルス属に属する乳酸菌、例えば、ラクトバチルス・ヘルベチカス　ＡＴＣＣ１１２０株、同・アミロボルス　ＡＴＣＣ３３６２０株、同・ペントサス　ＡＴＣＣ８０４１株、同・クルバタス　ＡＴＣＣ２５６０１株、同・ガゼリ　ＡＴＣＣ３３３２３株、同・ロイテリ　ＡＴＣＣ２３２７２株、同・フルクチボランス　ＮＣＩ９０４０株（ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０４８１）、同・アセトトレランス　ＡＴＣＣ４３５７８より選ばれる一種または二種以上の乳酸菌、の有機溶媒抽出物を有効成分として含有する、ＰＰＡＲの活性化により、脂質のβ酸化酵素群の発現を誘導して脂質代謝が改善され、肥満症などの治療、予防、または改善に用いられる組成物を開発した。

Description

明 細 書
乳酸菌由来の PPAR依存的遺伝子転写活性化組成物
技術分野
[0001] 本発明は、乳酸菌の有機溶媒抽出物を有効成分として含有してなる、ペルォキシ ノ、 ' ~~ム増殖剤 、答性受¾?体 (peroxisome pronf erator― activated receptor ^ 以下 PPARと称する場合もある）の活性ィ匕により治療、予防、または改善しうる疾患ま たは症状の治療、予防、または改善に用いられる組成物に関し、さらに詳細には、乳 酸菌の有機溶媒抽出物を有効成分として含有してなる、 PPARの活性ィ匕によって PP AR依存的遺伝子の転写を促進し、特に脂肪酸代謝に重要な β酸化関連酵素の遺 伝子発現を促進して、体内の脂肪燃焼機能を向上させて脂肪蓄積を防ぎ、肥満症 や肥満状態によって誘発される糖尿病、高血圧、高脂血症などを治療、予防または 改善することができる組成物を提供するものである。
背景技術
[0002] 肥満は体脂肪が過剰に蓄積した状態をいい、栄養の過剰摂取、運動不足などの生 活習慣によって発生することが多ぐ肥満状態は糖尿病、高血圧、高脂血症など多く の生活習慣症の発症基盤となっていると言われ、社会問題ィ匕している。
[0003] 肥満対策の基本は食事療法と運動療法であるが、種々の理由でこれらの療法を適 用するのが難しい場合には肥満治療薬などを用いた薬物療法が行われている。
[0004] 現在、肥満治療薬として用いられている薬物の中には、脂肪燃焼系において重要 な役割を担っている β酸化関連酵素の遺伝子発現を促進する因子の一つである PP ARを活性化する作用を有する化学合成薬剤が知られており、例えばフエノフイブレ ートやべザフイブレートといったフイブレート製剤がある。し力しながら、これらの化学 合成薬剤による治療は長期間にわたって継続する必要がある上に、副作用を伴うこ となどが問題となっている。
[0005] それゆえ、副作用のリスクが少なく安全性に優れたものが期待されている中で、最 近では PPARを活性ィ匕する天然物由来成分としてカテキンゃフムロン類、イソフムロ ン類、もしくはルブロン類などが開示されている。しかし、これらの天然物や食品素材 由来のものの PPARを活性ィ匕する作用や、肥満の予防、治療、また改善の効果は充 分満足できるものではな力 た。
[0006] 一方、古来より食品分野で利用されてきており、安全性が高い発酵微生物である乳 酸菌についても、例えば、多糖類物質を生成するラタトバシラス'フアーメンタム (Lact
◦bacillus fermentum)を経口摂取することによる肥満症予防'治療用製剤や (特 許文献 1)、また、乳酸菌培養物等を有効成分とする内臓脂肪蓄積防止用組成物又 は食品 (特許文献 2)などが開示されている。
[0007] しかし、これらの乳酸菌利用技術は、腸内などヒト体内における乳酸菌の活動や乳 酸菌の生産する酵素類を利用しょうとするものであって、 PPARを活性ィ匕する作用を 利用するものではなぐまた乳酸菌力も抽出した物質を利用するものでもな力つた。
[0008] 従って、 PPARを活性ィ匕する作用がより強ぐまた、肥満の予防、治療、または改善 の効果がより強 ヽ安全性の高！ヽ物質を開発することが求められて！/、た。
特許文献 1 :特開 2005— 40123号公報
特許文献 2：特開平 10— 298083号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、安全性が高ぐ且つ、 PPAR活性ィ匕作用が強くて、 PPAR依存的遺伝 子の転写活性を促進し、特に脂肪酸代謝に重要な β酸化関連酵素の遺伝子発現を 促進して、体内の脂肪燃焼機能を向上させて脂肪蓄積を防ぎ、肥満症及び肥満状 態により誘発される糖尿病、高血圧、高脂血症などを治療、予防または改善すること ができる組成物を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者は、安全性に優れ、副作用のリスクが少ない PPAR活性ィ匕作用が強くて、 ひいては脂肪燃焼効果が強ぐより強力な肥満防止、治療、改善作用を有する物質 を見つける為に、天然に存在するものを対象とし広範囲に探索を行った。
[0011] その結果、様々な発酵食品という形で食経験を有する乳酸菌に着目し、更にその 処理物について検討したところ、有機溶媒抽出物に上記活性があることをはじめて見 出し、本発明の完成に至ったものである。 [0012] すなわち本発明は、乳酸菌の有機溶媒抽出物を有効成分としてなることを特徴とす るものであって、次のような態様が例示される。
[0013] (1)乳酸菌の有機溶媒抽出物を有効成分として含有してなることを特徴とする、ペル ォキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化により治療、または予防、または改善しう る疾患あるいは症状の治療、または予防、または改善用糸且成物。
[0014] (2)ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化により治療、または予防、また は改善しうる疾患あるいは症状力 肥満であることを特徴とする上記（1)に記載の組 成物。
[0015] (3)乳酸菌が、ラクトバチルス 'ヘルべチカス（Lactobacillus helveticus)、ラタトバ チルス .アミロボルス (Lactobacillus amylovorus)、ラクトバチルス .ペントサス（La ctooacillus pentosus)、フクトノくテノレス 'クノレノヽタス (Lactobacillus curvatus)、 ラクトバチルス ·ガゼリ（Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス ·ロイテリ（Lactoba cillus reuteri)、ラクトノくチノレス 'フノレクチボランス (Lactobacillus fructivorans) 、ラクトバチルス ·ァセトトレランス (Lactobacillus acetotolerans)より選ばれる一種 または二種以上であることを特徴とする上記（1)または（2)に記載の組成物。
[0016] (4)乳酸菌が、ラクトバチルス 'ヘルべチカス ATCC 1120 (Lactobacillus helvet icus ATCC 1120)株、ラクトバチルス 'アミロボルス ATCC33620 (Lactobacilli! s amylovorus ATCC33620)株、ラクトバチルス ·ペントサス ATCC8041 (Lac tobacillus pentosus ATCC8041)株、ラクトバチルス 'クルバタス ATCC2560 1 (Lactobacillus curvatus ATCC25601)株、ラクトバチルス ·ガゼリ ATCC3 3323 (Lactobacillus gasseri ATCC33323)株、ラクトバチルス ·ロイテリ ATC C23272 (Lactobacillus reuteri ATCC23272)株、ラクトバチルス ·フルクチボ ランス NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040)株（FERM BP— 1 0481)、ラクトバチルス'ァセトトレランス ATCC43578 (Lactobacillus acetotol erans ATCC43578)株より選ばれる 1株または 2株以上であることを特徴とする上 記（1)〜（3)の 、ずれか 1項に記載の組成物。
[0017] (5)飲食品であることを特徴とする上記（1)〜 (4)の 、ずれか 1項に記載の組成物。
[0018] (6)—日当り l〜30gの乳酸菌由来の有機溶媒抽出物を摂取することができるように 設計されたことを特徴とする上記（1)〜（5)の 、ずれ力 1項に記載の組成物。
[0019] (7)乳酸菌の有機溶媒抽出物が、乳酸菌の乾燥菌体に有機溶媒を加え、ホモジ ナイザー処理又は超音波破砕した後の上清を濃縮乾固し、乾固物に有機溶媒をカロ えてなるものであって、淡黄色、水には不溶性であり、粘性は有しないものであること を特徴とする上記（1)〜（6)の 、ずれか 1項に記載の組成物。
[0020] (8)乳酸菌の乾燥菌体が 2以上の乳酸菌の乾燥菌体の混合物であることを特徴とす る上記（7)に記載の組成物。
発明の効果
[0021] 本発明によれば、乳酸菌の有機溶媒抽出物を摂取することにより、 PPAR活性ィ匕 作用が高まり、肝臓の β酸化関連酵素の遺伝子発現が促進され、脂質代謝が促進 される結果、肥満を予防、治療及び改善でき、さらに肥満状態に誘導される糖尿病、 高血圧、高脂血症などの生活習慣症を予防し、治療及び改善しうる組成物を提供す ることがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0023] 本発明で使用する乳酸菌としては、 PPARの活性ィ匕能を持つ抽出物を提供可能な 乳酸菌であれば全てのものが用いられる力 中でも安全性の観点からは、ラタトバチ ルス属（Lactobacillus)に属する乳酸菌が望ましい。
[0024] 例えば、ラクトバチルス ·ヘルべチカス（Lactobacillus helveticus)、ラクトバチル ス ·アミロボルス (Lactobacillus amylovorus)、ラクトバチルス ·ペントサス（Lactob acillus pentosus)、ラクトノくテノレス'クノレノ タス（Lactobacillus curvatus)、ラクト ノ チノレス ·ガゼリ (Lactobacillus gasseri)、ラクトノくチノレス ·ロイテリ (Lactobacillus reuteri)、ラクトノくチノレス ·フノレクチボランス (Lactobacillus fructivorans)、ラクト バチルス ·ァセトトレランス（Lactobacillus acetotolerans)などを挙げることができ 、中でもラクトバチルス ·アミロボルス（Lactobacillus amylovorus)、ラタトバチルス •フルクチボランス (Lactobacillus fructivorans)、ラクトバチルス ·ァセトトレランス (Lactobacillus acetotoleransパま 果カ尚く、適して ヽる。
[0025] さらに具体的には、ラクトバチルス ·ヘルべチカス ATCC 1120 (Lactobacillus helveticus ATCC 1120)株、ラクトバチルス 'アミロボルス ATCC33620 (Lacto bacillus amylovorus ATCC33620)株、ラクトバチルス 'ペントサス ATCC804 1 (Lactobacillus pentosus ATCC8041)株、ラクトバチルス 'クルバタス ATC C25601 (Lactobacillus curvatus ATCC25601)株、ラクトバチルス'ガゼリ A TCC33323 (Lactobacillus gasseri ATCC33323)株、ラクトバチルス ·ロイテリ
ATCC23272 (Lactobacillus reuteri ATCC23272)株、ラクトバチルス 'フル クチボランス NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040)株、ラタトバチ ルス.ァセトトレランス NCIATCC43578 (Lactobacillus acetotolerans ATC C43578)株などがあげられ、中でも、ラクトバチルス ·アミロボルス ATCC33620 ( Lactobacillus amylovorus ATCC33620)株、ラクトバチルス ·フルクチボランス
NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040)株や、ラクトバチルス'ァセ トトレランス ATCC43578 (Lactobacillus acetotolerans ATCC43578)株力 S 好ましいものである。
[0026] なお、これらの乳酸菌株のうち、 ATCC番号が附された乳酸菌株は、 ATCC (ァメリ カン'タイプカルチャー 'コレクション）に保管されており譲受可能なものであり、また、 ラクトバチルス 'フルクチボランス NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9 040)株は、独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センター (茨城県 つくば巿東 1丁目 1番地 1中央第 6)に 2005年 12月 27日付で寄託されており、その 受託番号は、 FERM BP— 10481である。
[0027] これらの微生物の培養方法は、通常用いられる方法であれば、液体培養法、固体 培養法などのいずれの方法でも良い。すなわち培養する微生物に適した炭素源、窒 素源、無機物、その他の栄養素を適切な割合で含有した合成培地又は天然培地の いずれでも使用できる。これを任意の培養条件で培養し、遠心分離装置により集菌 する。
[0028] 集菌された乳酸菌について極性溶媒による抽出を行い、抽出物を得る。ここでいう 抽出とは、乳酸菌を極性溶媒で抽出して得られる抽出液、その希釈液、濃縮液、ェ キス、これを乾燥して得られる乾燥物、及び分離精製された化合物を意味する。
[0029] また、ここで極性溶媒とは、メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2 プロパノ ール、 1ーブタノール等のアルコール類、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、ァセト ン等のケトン類、ァセトニトリル等の-トリル類が挙げられ、好ましくは、メタノール、ェ タノール等の低級アルコールが挙げられる。
[0030] 抽出物としては、乳酸菌の極性溶媒抽出物であれば広く使用することができ、例え ば次のようにして製造することができる。先ず、集菌された乳酸菌体に極性溶媒を加 え、 0°C〜室温（例えば 15〜35°C)で 10〜90分、好ましくは 30〜60分攪拌し、必要 に応じて濾過又は遠心分離等の操作により不溶物を除き、溶媒を除去して濃縮する ことにより、乳酸菌有機溶媒抽出物を得ることができる。なお、乳酸菌体は破砕するこ となくそのまま極性溶媒抽出するほか、破砕した菌体を抽出処理に付したり、破砕し ながら抽出処理したりしてもよい。破砕処理としては、乳鉢等ですりつぶしたり、超音 波処理したり、ホモジェナイザー処理したり、菌体破砕処理の常法が適宜使用される
[0031] 更に具体的には、次のようにして乳酸菌の有機溶媒抽出物を製造することができる 。先ず、乳酸菌を培養した後、培養液を遠心分離等の固液分離処理に供して集菌し 、凍結乾燥する。
[0032] 乾燥菌体 lgに 1〜： LOml、好ましくは 2〜8mlの有機溶媒（エタノール、メタノール、 プロパノール等）を加え、超音波破砕機により 0. 5〜5分間処理して、超音波破砕処 理する。所望する場合、菌体を破砕できるのであれば他の手段も利用可能である。 次 ヽで、固液分離処理【こよって上清を回収する。 f列え ίま、 5, 000-10, 000 X g、 4 °C、 5〜30分間、遠心分離すればよい。この処理は、上清を分離回収する目的で行 うものであるから、遠心分離の条件は上記範囲内で適宜定めればよい。場合によつ ては上記範囲を逸脱してもよい。また、遠心分離以外の濾過といった既知の各種固 液分離処理も可能である。得られた上清を蒸発乾固する。所望する場合、乾固物に 0. l〜5ml、好ましくは 0. 5〜2ml有機溶媒を加え、これを乳酸菌の有機溶媒抽出 物としてもよい。
[0033] 本発明の組成物は、乳酸菌の有機溶媒抽出物を有効成分とし含有するものであつ て、医薬品として使用されるほか、通常の飲食品はもとより、機能性食品、特定健康 保健用食品や健康補助食品としても使用することができる。したがって、本発明は特 定の用途に関する用途発明ということができる。
[0034] 本発明に係る組成物の形態は特に制限されず、例えば医薬として使用する場合は
(例えば、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、ダイエット剤、 PPAR活性化剤等 )、経口投与剤、非経口投与剤 (例えば、乳剤や注射剤等の静脈注射剤その他)とし て投与することができる。
[0035] 経口投与剤としては、医薬品も飲食品の場合も同様であるが、例えば錠剤、顆粒剤 、細粒剤、スティック状剤、カプセル剤、トローチ剤、などの経口固形製剤、およびシ ロップ剤などの経口液剤などでもよい。食品の場合はドリンク剤であっても良い。医薬 品の場合は、非経口投与剤、例えば乳剤、注射剤などの静脈注射剤でも良ぐさら に、組成物の種類に応じて各種賦形剤や保存剤や溶剤等の担体成分を用いること ができ、必要に応じて、他の生理活性成分などを併用することもできる。
[0036] また、飲食品とする場合には、例えば、ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 (PP AR)の活性化機能を有する旨の表示を付した、又は、脂肪燃焼効果を有する旨の 表示を付した、さらにはペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 (PPAR)の活性ィ匕に より治療、予防、または改善しうる疾患または症状、例えば、肥満、糖尿病、高脂血症 などの治療、予防、または改善する旨の表示を付した、特定保健用食品 (健康食品） などが挙げられる。
[0037] 本発明による有効成分の投与量または摂取量は、受容者の性別、年齢、体重、お よび症状や投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定すれ ばよいが、例えば、 1日に一人あたり、 l〜30gの乳酸菌力も抽出した有機溶媒抽出 物を投与するのが好ましく、さらに好ましくは 10〜 30gの乳酸菌相当量を摂取するこ とがでさる。
この場合、 1日あたりの摂取回数は一回に限定される必要もなぐ一日の中で数回 に分けて摂取することもできる。
[0038] ちなみに、本発明においては、マウスにおいて 0. 1〜0. 3gの乳酸菌力も抽出した 有機溶媒抽出物を投与することで効果が見られた。この結果をヒトに換算する場合は 一般的に 10〜： LOO倍とする方法が採用されているため、 1日に一人あたり、 l〜30g の乳酸菌力も抽出した有機溶媒抽出物を、好ましくは 10〜30gの乳酸菌力も抽出し た有機溶媒抽出物を摂取することで効果があると考えられる。本発明に係る組成物 の有効成分は、天然物でありし力も食経験もある乳酸菌由来物であるので、安全性 に格別の問題はなぐ現にマウスを用いた 10日間の急性毒性試験の結果、 1000m gZKgの経口投与でも死亡例は認められなカゝつた。
実施例
[0039] 以下に、実施例等を挙げて本発明を更に詳細に述べる力 本発明はこれらのみに 限定されるものではない。
[0040] (実施例 1) 乳酸菌の有機溶媒抽出物の製造
5mlの MRS培地（1リツターあたり、ポリペプトン 10. Og、肉エキス 8. Og、酵母ェキ ス 4. Og、グルコース 20g、「ツイーン 80」 1. Og、リン酸水素二カリウム 2. Og、クェン 酸水素二アンモ-ゥム 2. Og、酢酸ナトリウム三水和物 5. Og、硫酸マグネシウム七水 和物 0. 2g、硫酸マンガン四水和物 0. 05g)をオートクレーブ中 121°Cで 15分間滅 菌したものに、表 1に示した各乳酸菌を接種して 30°Cで 12時間培養した。この全量 を 500mlの MRS培地に加えて 30°Cでさらに 24時間培養した。
[0041] なお、表 1中のラクトバチルス ·フルクチボランス NCI9040 (Lactobacillus fruc tivorans NCI9040)株は、独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託 センター (茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1中央第 6)に 2005年 12月 27日付で寄託 されており、その受託番号は、 FERM BP— 10481である。
[0042] [表 1]
菌株番号 l 株 ¾
1 1 20株 ラクトバチルス■ヘルべチカス ATCC1 1 20
(Lactobacillus helveticus ATCC1 120)
33620株 ラクトバチルス'アミロボルス ATCC33620
(Lactobacillus amylovorus A「GG33620)
8041株 ラクトバチルス■ペントサス ATCC8041
(Lactobacillus pentosus ATCC8041 )
25601株 ラクトバチルス 'クルバタス ATCC25601
(Lactobacillus curvatus ATCC25601 )
33323株 ラクトバチルス'ガゼリ ATCC33323
(Lactobacillus gasseri ATCC33323)
23272株 ラクトバチルス■ロイテリ ATCC23272
(Lactobacillus reuteri ATCC23272)
9040株 ラクトバチルス■フルクチボランス NCI9040
(Lactobacillus fructivorans NCI9040)
43578株 ラクトバチルス■ァセトトレランス ATCC43578
(Lactobacillus acetotolerans ATC43578)
[0043] 培養終了後、 500mlの培養液を遠心分離（7500 X g、 4°C、 15分間）により集菌し 、さらに凍結乾燥した。得られた各乳酸菌の 500ml培養物あたりの乾燥菌体重量を
^： ^した ο
[0044] [表 2]
Figure imgf000010_0001
これらの乾燥菌体 lgが入った 15mlの試験管に 5mlのエタノールをカ卩え、超音波破 砕機（ブランソン社製 ソ-ファイア一 450)を用いて Output control: 7、 Duty cy cle : 60%の条件で 2分間超音波破砕を行った。これを再び遠心分離（7500 X g、 4 。C、 15分間）することによって上清を回収し、得られた上清をロータリーエバポレータ 一で濃縮乾固し、乾固物に lmlのエタノールを加えて各乳酸菌の抽出物を得た。 得られた抽出物は淡黄色、水には不溶で脂溶性であり、粘性は無かった。
[0046] (実施例 2) PPAR依存的遺伝子転写活性の試験
ヒト肝臓ガン由来細胞 HepG2を 24穴プレートにまき、 5%FBSを含んだ DMEM中 で 24時間培養する。
[0047] 一方、 PPAR応答配列（PPAR responsive element) TGACCTTTGTBBTの 繰り返し配列を含んだ DNA鎖を、 SV40プロモーター遺伝子、蛍ルシフェラーゼ遺 伝子を含むレポーターベクター pGL3— promoter vector (Promega社製)に揷入 した。以上のプラスミドをコントロールプラスミドであるゥミシィタケルシフェラーゼレポ 一ターベクター PRL— TK Vectorと共に HepG2細胞に Fugene6 (Roche Diagn ostics社製）を用いてトランスフエクシヨンした。
[0048] トランスフエクシヨンから 12時間後、培養液を、被検物質を含んだ D— MEM (5% FBS)に交換し、更に 24時間 37°C、 5%CO条件下でインキュベートした。
2
[0049] インキュベート後、細胞を PBSで洗浄した後に細胞を回収し、 Dual -Lucif erase Reporter Assay System (Promega製）を用いて細胞を溶解し、溶解液にルシフ エリンを含む基質溶液をカロえ、ホタルルシフェラーゼ、ゥミシィタケルシフェラーゼ活 性をルミノメーターで測定した。ホタルルシフェラーゼ活性をゥミシィタケルシフェラー ゼ活性で割った値をルシフェラーゼ活性値とした。
[0050] HepG2における各被検物質による PPAR依存的遺伝子転写活性能を表 3に示す 。なお、結果は陰性対照の値を 1としたときの活性相対値で表記した。また、陽性対 照はシプロフイブレート (ciprofibrate)を用いた。
[0051] [表 3] 試験 区 活性相対値
陰性対照区 1
陽性対照区 1 . 60
1 1 20株抽出物 1 . 36
33620株抽出物 1 . 66
8041株抽出物 1 . 38
25601株抽出物 1 . 29
33323株抽出物 1 . 33
23272株抽出物 1 . 52
9040株抽出物 1 . 86
43578株抽出物 1 . 70
[0052] 表 3の結果から、ラクトバチルス 'ヘルべチカス ATCC 1120 (Lactobacillus hel veticus ATCC1120)株、ラクトバチルス 'アミロボルス ATCC33620 (Lactobac illus amylovorus ATCC33620)株、ラクトバチルス 'ペントサス ATCC8041 ( Lactobacillus pentosus ATCC8041)株、ラクトバチルス 'クルバタス ATCC2 5601 (Lactobacillus curvatus ATCC25601)株、ラクトバチルス'ガゼリ ATC C33323 (Lactobacillus gasseri ATCC33323)株、ラクトバチルス 'ロイテリ A TCC23272 (Lactobacillus reuteri ATCC23272)株、ラクトバチルス 'フルクチ ボランス NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040)株、ラクトバチルス 'ァセトトレランス ATCC43578 (Lactobacillus acetotolerans ATCC43578) 株などの乳酸菌のエタノール抽出物に PPAR依存的遺伝子転写活性が認められた
[0053] 中でも、ラクトバチルス ·アミロボルス ATCC33620 (Lactobacillus amylovoru s ATCC33620)株、ラクトバチルス ·フルクチボランス NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040)株や、ラクトバチルス ·ァセトトレランス ATCC43578 ( Lactobacillus acetotolerans ATCC43578)株のエタノール抽出物には、シプ ロフイブレート（ciprofibrate)を用いた陽性対照区よりも強 、活性を有することが確 f*i¾ れ 。
[0054] (実施例 3) 体重増加及びエネルギー効率に及ぼす効果
(1)乳酸菌乾燥物の投与による効果
乳酸菌乾燥物の投与効果につ!、て、以下の試験条件で試験した。 [0055] まず、表 5に示した 3種類の乳酸菌株を、それぞれ以下の方法で培養した。すなわ ち、 5mlの MRS培地をオートクレーブ中 121°Cで 15分間滅菌したものに、各乳酸菌 株を接種し、 30°Cで 12時間培養した。その後、各培養液全量を、それぞれ 500mlの MRS培地に加えて 30°Cでさらに 24時間培養した。さらに、各培養液全量を 10リツタ 一の MRS培地に加え、さらに 30°Cで 48時間培養した。
[0056] 培養終了後、各培養液をそれぞれ遠心分離 (7500 X g、 4°C、 15分間）して集菌し た。その後、これらを水 2リツターに懸濁した後、凍結乾燥することにより各乳酸菌の 乾燥菌体を得た。
[0057] <試験条件 >
(使用動物) 4週齢、 KKAyZTa Jclマウス 雌 （日本クレア）
(飼料'水)表 4に示す AIN— 93G精製飼料 (粉末)および水を自由摂取させて 1週 間馴化飼育を行った。試験飼料は自由摂食させ、飲料水は水道水を与えた。なお、 表 4中において、 *を付した Mineral Mixture AIN 93G、及び、 Vitamin Mixt ure AIN93Gの組成は、「ジャーナル'ォブ 'ニュートリッシヨン (J. Nutr. )」、 123卷 、p. 1939— 1951、 1993年に従った。
[0058] (実験群) AIN— 93Gを摂食させた群 (対照群、 n= 5)、および表 5に示した乳酸菌 乾燥物を 5重量％添加した AIN— 93Gを摂食させた群 (乳酸菌乾燥物群、 n= 5)を 設疋した。
[0059] [表 4]
AIN— 93Gの組成
成 分 組成 (重:匱0/ 0)
カゼイン 20
L_シスチン 3
コーンスターチ 397. 486
シユークロース 1 00
マルトデキストリン 1 32
セルロース 50
大豆油 70
第三プチルヒドロキノン 0. 01 4
Mineral Mixture AIN93G * 35
Vitamin Mixture AIN93G * 1 0
重酒石酸コリン 2. 5 [0060] [表 5]
Figure imgf000014_0001
[0061] 以上の結果を表 6に示す。
[0062] [表 6]
Figure imgf000014_0002
[0063] 表 6の結果では、乳酸菌乾燥物を摂取しても、体重やエネルギー効率に関して、有 意な効果は見られな力つた。
[0064] (2)乳酸菌抽出物の投与による効果
乳酸菌抽出物の投与効果について、以下の試験条件で試験した。
[0065] まず、表 7に示した 3種類の乳酸菌株を、それぞれ以下の方法で培養した。すなわ ち、 5mlの MRS培地をオートクレーブ中 121°Cで 15分間滅菌したものに、各乳酸菌 株を接種し、 30°Cで 12時間培養した。その後、各培養液全量を、それぞれ 500mlの
MRS培地に加え、 30°Cでさらに 24時間培養した。さらに、各培養液全量をそれぞ れ 10リツターの MRS培地に加え、 30°Cで 48時間培養した。
[0066] 培養終了後、各培養液をそれぞれ遠心分離 (7500 X g、 4°C、 15分間）して集菌し た。その後、集菌した菌体を 2リツターの水に懸濁した後、凍結乾燥して、各乳酸菌の 乾燥物を得た。
[0067] 得られた各乳酸菌の乾燥物を表 7に示した混合比で混合し、総菌体重量の 10倍重 量のエタノールを加えてホジェナイザーで攪拌抽出した。これを再び遠心分離（750 O X g、 4°C、 15分間）することによって上清を回収し、得られた上清をロータリエバポ レーターで濃縮乾固し、乾固物に 10mlのエタノールをカ卩えて乳酸菌抽出物を得た。 得られた抽出物は淡黄色、水には不溶で脂溶性であり、粘性は無力ゝつた。
[0068] [表 7]
Figure imgf000015_0001
[0069] <試験条件 >
(使用動物) 4週齢、 KKAyZTa Jclマウス 雌 （日本クレア）
飼料 ·水：表 4に示す AIN— 93G精製飼料 (粉末)および水を自由摂取させて 1週 間馴化飼育を行った。試験飼料は自由摂食させ、飲料水は水道水を与えた。
[0070] (実験群) AIN— 93Gを摂食させた群 (対照群、 n= 5)、および表 7に示した混合比 で調製した上記の乳酸菌抽出物を 3重量％添加した AIN— 93Gを摂食させた群 (乳 酸菌エタノール抽出物群、 n= 5)を設定した。
[0071] 以上の結果を表 8に示した。
[0072] [表 8]
Figure imgf000015_0002
[0073] 以上の結果、乳酸菌抽出物を摂取することによって、体重自体には有意な差はみ とめられな力つた力 エネルギー効率において有意な低下が認められ、肥満を予防 する効果が確認された。
[0074] (実施例 4) 乳酸菌抽出物による |8酸化酵素遺伝子の発現促進
以下の方法で解析した。
[0075] <試験条件 >
(使用動物) 4週齢、 KKAyZTa Jclマウス 雌 （日本クレア）
飼料 ·水：表 4に示す AIN— 93G精製飼料 (粉末)および水を自由摂取させて 1週 間馴化飼育を行った。試験飼料は自由摂食させ、飲料水は水道水を与えた。
[0076] (実験群) AIN— 93Gを摂食させた群 (対照群、 n= 5)、および実施例 3で調製した 乳酸菌抽出物を 3重量％添加した AIN— 93Gを摂食させた群 (乳酸菌抽出物群、 n = 5)を設定した。
[0077] <解析条件 >
肝臓力もの採集:試験飼料を与えて 4週間飼育した後、 5時間絶食させたマウスを エーテル麻酔下で直ちに断頭により血液を採集した。さらに開腹をして肝臓を採集し 、重量測定後、液体窒素にて凍結し— 80°Cで保存した。また遺伝子解析用に、肝臓 組織の一部を直ちに RNAlater (Ambion社製）中に保存した。
[0078] 肝臓からの RNAの採取と肝臓 β酸化遺伝子発現の測定： total RNAは Rneasy
(QIAGEN社製)を用いて精製した。分光光度計を用いて RNA量の測定を行った 後に、 Taqman Reverse Transcription reagent (Applied Bio systems社 製）を用いて cDN Aを取得した。得られた cDNAに対し、 TaqMan プローブとして A COについては Mm00443579 ml (Applied Bio Systems社製）、 MCADにつ いては Mm00431611 ml (Applied Bio Systems社製）を使用した。内部標準 遺伝子としては acidic ribosomal phosphoprotein PO (酸性リボソーム蛋白質 36B4) 遺伝子 Mm01974474 gH (Applied Bio Systems社製）を用いた。 Ta qManPCRは Applied Bio Systems社製の PRISM7000を用いて増幅.検出を 行った。
[0079] 以上の実験において、 |8酸化酵素でぁる&。 1 0)八 oxidase (ACO) mRNA、 および medium— chain acyl— CoA dehydorogenase (MCAD) mRNAの発 現量を解析し、その結果を表 9に示した。
[0080] なお、表中の *は、有意差検定の結果、対照群に対して危険率 P< 0. 01で有意 差が認められたことを示す。
[0081] [表 9] 対照群 乳酸菌抽出物添加群
ACO mRNA 1 00 1 56 *
MCAD mRNA 1 00 1 48 * 以上の結果、乳酸菌体抽出物を摂取することによって肝臓の乳酸菌抽出物による β酸化酵素遺伝子の発現が有意に誘導されることが確認され、脂質代謝が活性化さ れることが期待できることが確認された。

Claims

請求の範囲
[1] 乳酸菌の有機溶媒抽出物を有効成分として含有してなることを特徴とする、ペルォ キシソーム増殖剤応答性受容体の活性化により治療、または予防、または改善しうる 疾患あるいは症状の治療、または予防、または改善用糸且成物。
[2] ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化により治療、または予防、または 改善しうる疾患ある 、は症状が、肥満であることを特徴とする請求項 1に記載の組成 物。
[3] 乳酸菌が、ラクトバチルス ·ヘルべチカス（Lactobacillus helveticus)、ラタトバチ ルス ·アミロボルス (Lactobacillus amylovorus)、ラクトバチルス ·ペントサス（Lact ooacillus pentosus)、フクトノくテノレス 'クノレノヽタス (Lactobacillus curvatus)、フ タトバチルス ·ガゼリ（Lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス ·ロイテリ（Lactobacil lus reuteri)、ラクトノくチノレス-フノレクチボランス (Lactobacillus fructivorans)、ラ タトバチルス ·ァセトトレランス (Lactobacillus acetotolerans)より選ばれる一種ま たは二種以上であることを特徴とする請求項 1または 2に記載の組成物。
[4] 乳酸菌が、ラクトバチルス 'ヘルべチカス ATCC 1120 (Lactobacillus helvetic us ATCC 1120)株、ラクトバチルス 'アミロボルス ATCC33620 (Lactobacillus amylovorus ATCC33620)株、ラクトバチルス ·ペントサス ATCC8041 (Lact obacillus pentosus ATCC8041)株、ラクトバチルス 'クルバタス ATCC25601 (Lactobacillus curvatus ATCC25601)株、ラクトバチルス ·ガゼリ ATCC33 323 (Lactobacillus gasseri ATCC33323)株、ラクトバチルス ·ロイテリ ATCC 23272 (Lactobacillus reuteri ATCC23272)株、ラクトバチルス ·フルクチボラ ンス NCI9040 (Lactobacillus fructivorans NCI9040)株（FERM BP— 10 481)、ラクトバチルス'ァセトトレランス ATCC43578 (Lactobacillus acetotoler ans ATCC43578)株より選ばれる 1株または 2株以上であることを特徴とする請求 項 1〜3のいずれか 1項に記載の記載の組成物。
[5] 飲食品であることを特徴とする請求項 1〜4の 、ずれか 1項に記載の組成物。
[6] 一日当り l〜30gの乳酸菌由来の有機溶媒抽出物を摂取することができるように設 計されたことを特徴とする請求項 1〜5のいずれ力 1項に記載の組成物。
[7] 乳酸菌の有機溶媒抽出物が、乳酸菌の乾燥菌体に有機溶媒を加え、超音波破砕 した後の上清を濃縮乾固し、乾固物に有機溶媒を加えてなるものであって、淡黄色、 水には不溶性であり、粘性は有しないものであることを特徴とする請求項 1〜6のいず れカ 1項に記載の組成物。
[8] 乳酸菌の乾燥菌体が 2以上の乳酸菌の乾燥菌体の混合物であることを特徴とする 請求項 7に記載の組成物。
[9] 乳酸菌の有機溶媒抽出物が、乾燥乳酸菌菌体 lgに 1〜： LOmlの有機溶媒 (メタノ ール、エタノール、プロパノールから選ばれる少なくともひとつ）を加え、 0. 5〜5分間 の超音波破砕処理を行い、 5, 000〜10, 000 X g、 5〜30分間の遠心分離処理を 行い、得られた上清をロータリーエバポレーターによって蒸発乾固し、乾固物に上記 有機溶媒を 0. l〜5ml添加してなるものであること、を特徴とする請求項 1〜8のいず れカ 1項に記載の組成物。
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