CN110498810A - 一种l-bpa的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域,涉及一种L‑BPA的制备方法,包括步骤:式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中,在温度为0~‑80℃条件下反应。该方法使用异丙基氯化镁参与反应,降低了10硼酯的用量,从而节约了L‑BPA工艺成本。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,涉及一种用于硼中子捕获治疗的含硼药物L-BPA的制备方法。
背景技术
硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy,BNCT)是一种新型的放疗方法,它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内,并使之选择性地聚集在癌细胞中,然后用中子照射病变部位,使10B发生10B(n,α)7Li核反应,利用由此产生的α粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。经过几十年的探索、研究和临床实验,硼中子俘获治疗(BNCT)被认为是一种比较有效的治疗肿瘤的方法,与现行的外科手术、放疗化疗、免疫治疗、基因治疗癌症的方法相比,具有定位准确、疗效显著的特点。
4-(10B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine,L-10BPA)为目前已知能利用硼中子捕捉疗法(boron neutron capture therapy,BNCT)治疗癌症的重要硼化物。自然界中存在的硼元素包含约19.9%的10硼(10B)以及约80.1%的11硼(11B),然而,BNCT中需要富集10硼的硼化物。因此,许多研究者仍积极发展能适用于合成L-BPA的方法,尤其是适用于合成富含10硼的L-BPA的方法。
富含10硼的L-BPA的合成方法已有许多文献报道,但现有技术都存在成本较高,不节能等缺陷。因此需要寻找一种成本低的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种制备成本低的L-BPA的制备方法。尤其,本申请的L-BPA的制备方法使用的硼酯由硼酸反应获得,且含10硼的硼酸价格昂贵,本申请制备方法中所使用的硼酯相比现有技术所使用的硼酯量少,大大节约了成本,更利于产业化应用。本发明的制备方法得到的L-BPA具备成本低、纯度高等优点。
一方面,本发明提供一种L-BPA的制备方法,包括如下步骤:
式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中反应得到式(II)所示的化合物;式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA:
其中,Hal为I或Br;
R1为氨基保护基。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-0~-80℃。
在一些实施方案中,所述硼酸酯为硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯或硼酸三叔丁酯。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为非质子性溶剂。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或其组合。
在一些实施方案中,所述硼酸酯和式(I)化合物的当量比≥1.2:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁和式(I)化合物的当量比≥4:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁、硼酸酯和式(I)化合物的当量比为6:1.5:1。
在一些实施方案中,R1为
在一些实施方案中,本发明所述的L-BPA的制备方法包括如下步骤:
式(I-1)所示的化合物与硼酸三正丁酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中,在温度为-20~-40℃条件下反应,得到式(II-1)所示的化合物;式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA:
其中,有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术,等等),以本申请为准。
应进一步认识到,本发明的某些特征,为清楚可见,在多个独立的实施方案中进行了描述,但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之,本发明的各种特征,为简洁起见,在单个实施方案中进行了描述,但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明,本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明,应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的,化学元素与元素周期表CAS版,和《化学和物理手册》,第75版,1994一致。此外,有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述,其全部内容通过引用并入本文。
术语“氨基保护基”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性,合适的氨基保护基团包括但不限于 ),等等。优选地,本发明的氨基保护基为
本发明L-BPA中间体的制备方法中所使用的有机溶剂为分析纯溶剂,优选的使用含水<0.5%的分析纯有机溶剂,更优选的所使用的分析纯有机溶剂经过无水处理。
术语“非质子性溶剂”指在反应体系中不能给出质子的溶剂,包括但不限于醚、烷烃、卤代烃或其他非质子溶剂,如甲苯、丙酮,等。其中,所述的醚包括但不限于甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁醚,等;所述的烷烃包括但不限于己烷、庚烷、环己烷、戊烷,等。优选的,本发明所述的“非质子性溶剂”为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯,或其组合。更优选的,本发明所述的“非质子性溶剂”为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
术语“硼酸酯”指是指硼酸与醇之间的酯,并包含-B-O-C-结构,且“硼酸酯”包括所有硼同位素富集的硼酸酯化合物,即包括含B10的硼酸酯和B11的硼酸酯,或其组合。在一些实施例中,术语“硼酸酯”为硼酸三烷酯,该硼酸三烷酯包括但不限于:硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三正丁酯,等。在一些实施例中,术语“硼酸酯”为硼酸三正丁酯。在一些实施例中,术语“硼酸酯”为含B10的硼酸三烷酯,即10硼酸三烷酯,具有≥95%的10B纯度。该10硼酸三烷酯包括但不限于:10硼酸三甲酯、10硼酸三乙酯、10硼酸三异丙酯、10硼酸三正丙酯、10硼酸三叔丁酯、10硼酸三正丁酯,等。在优选的实施例中,该10硼酸三烷酯为10硼酸三正丁酯。
术语“反应温度为0~-80℃”指反应温度大约为0℃至-80℃之间的一个温度范围,未作任何说明的情况下,其中“大约”指偏离具体温度±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃、±0.5℃、±0.4℃、±0.3℃、±0.2℃、±0.1℃、±0.05℃、±0.01℃均属于本发明的范围;例如反应温度为5℃~-85℃,或反应温度为0℃~-85℃,或反应温度为-3℃~-75℃,或反应温度为-2℃~-80℃均属于本发明“反应温度为0~-80℃”的范围。同样,术语“反应温度为-30℃”指反应温度大约为-30℃的温度,未作任何说明的情况下,其中“大约”指偏离具体温度±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃、±0.5℃、±0.4℃、±0.3℃、±0.2℃、±0.1℃、±0.05℃、±0.01℃均属于本发明的范围,因此,反应温度为-28℃、或-29℃、或-29.5℃、或-30.0℃、或-35.0℃、或-31.0℃均属于“反应温度为-30℃”的范围。
本发明的制备方法的描述
本发明提供了一种制备成本低的L-BPA的制备方法。尤其,本申请的L-BPA的制备方法使用的硼酯由硼酸反应获得,且含10硼的硼酸价格昂贵,本申请制备方法中所使用的硼酯相比现有技术所使用的硼酯量少,大大节约了成本,更利于产业化应用。
一方面,本发明提供一种L-BPA中间体的制备方法,包括如下步骤:
式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中反应得到式(II)所示的化合物;式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA:
其中,Hal为I或Br;
R1为氨基保护基。
在一些实施方案中,所述反应的温度为0~-80℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-10~-80℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-20~-80℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-30~-80℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-10~-40℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-20~-40℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-30~-40℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-20~-30℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-10℃、-20℃、-30℃、-40℃或-50℃。
在一些实施方案中,所述反应的温度为-30℃。
在一些实施方案中,所述硼酸酯为硼酸三烷酯。
在一些实施方案中,所述硼酸酯为硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯或硼酸三叔丁酯。
在一些实施方案中,所述硼酸酯为硼酸三正丁酯。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为非质子性溶剂。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为无水有机溶剂。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为无水非质子性溶剂。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、二乙氧基甲烷、二丁醚、甲苯、己烷、庚烷、环己烷、戊烷或其组合。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或其组合。
在一些实施方案中,所述有机溶剂为无水四氢呋喃、无水2-甲基四氢呋喃、无水乙醚、无水甲苯或其组合。
在一些实施方案中,所述硼酸酯和式(I)化合物的当量比≥1.2:1。
在一些实施方案中,所述硼酸酯和式(I)化合物的当量比≥1.5:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁和式(I)化合物的当量比≥4:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁和式(I)化合物的当量比≥5:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁、硼酸酯和式(I)化合物的当量比为5~8:1.5~2.5:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁、硼酸酯和式(I)化合物的当量比为6~8:1.5~2:1。
在一些实施方案中,所述异丙基氯化镁、硼酸酯和式(I)化合物的当量比为6:1.5:1。
在一些实施方案中,R1为
在一些实施方案中,Hal为I,R1为
在一些实施方案中,本发明所述的L-BPA的制备方法包括如下步骤:
式(I-1)所示的化合物与硼酸三正丁酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中,在温度为-20~-40℃条件下反应,得到式(II-1)所示的化合物;式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA:
其中,有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃,优选地,有机溶剂为无水四氢呋喃或无水2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方案中,反应是在氮气保护下进行。
本发明技术方案具有以下优点:
含10硼的硼酸价格昂贵,本发明使用异丙基氯化镁参与反应,降低了硼酯的用量,而制备硼酯的原料为硼酸,进而降低了硼酸的用量,从而节约了L-BPA工艺成本。
具体实施方式
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。
下面所描述的实施例,除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除非其他方面说明,所有试剂可以从商业上购得,或根据本领域技术人员常规、等同或替换的方法合成得到。
本发明L-BPA的制备方法中所使用的有机溶剂为分析纯溶剂,优选的使用含水<0.5%的分析纯有机溶剂,更优选的所使用的分析纯有机溶剂经过无水处理。
无水有机溶剂是经过金属钠回流干燥得到。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明),反应瓶都塞上合适的橡皮塞,底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(报导以ppm为单位),用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候,将使用下面的缩写:s(singlet,单峰),d(doublet,双峰),t(triplet,三重峰),m(multiplet,多重峰),br(broadened,宽峰),dd(doublet ofdoublets,双二重峰),dt(doublet of triplets,双三重峰)。偶合常数,用赫兹(Hz)表示。
以下实施例中HPLC的检测条件如下:
色谱柱:安捷伦Zorbax SB-C18柱(4.6×150mm,5um)
柱温:35℃流速1.0ml/min 波长226nm&256nm
洗脱程序:0min 95%A 5%B
5min 80%A 20%B
12min 50%A 50%B
20-25min 15%A 85%B
流动相A:0.1%磷酸溶液 流动相B:乙腈
配样:0.5mg/mL 进6ul 稀释液:乙腈:水=1:1(v:v)
以下简写词的使用贯穿整个发明:
THF 四氢呋喃
L 升
mL,ml 毫升
uL,ul 微升
DCM 二氯甲烷
EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
NaOH 氢氧化钠
g 克
eq 相对于化合物(I-1)的摩尔当量数
M,mol/L 摩尔/升
min 分钟
实施例
实施例1:L-BPA的制备
步骤1:(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)的制备
100mL反应瓶中加入无水THF(25mL),N-叔丁氧羰基-4-碘-L-苯丙氨酸(5g,12.8mmol,1eq),氮气保护下降温至-30℃,缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2mol/L)(38.3mL,6eq),控制体系温度-25℃以下,滴加完毕,-30℃保温过夜,滴加硼酸三正丁酯(4.41g,1.5eq)滴加完毕,-30℃条件下保温反应,根据HPLC检测反应进程,5h后反应完成,此时HPLC显示的反应结果如表1序号8显示结果所示。然后加入5mL水淬灭反应,加入50mL的DCM,饱和的硫酸氢钠溶液调pH=2-3,大量固体析出,抽滤,滤饼用50mL的THF洗涤,合并滤液,35℃下旋干,拌样过柱(DCM:CH3OH(V:V)=40:1)得到白色固体3.27g。收率83.1%,纯度>98%。1H-NMR(400MHz DMSO-d6):δ7.96(s,2H),7.67(d,J=7.9Hz,2H),7.21(d,J=7.7Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,lH),4.12-4.04(m,lH),3.00(dd,J=4.4,13.7Hz,1H),2.83(dd,J=10.4,13.7Hz,1H),1.33-1.21(m,9H).
步骤2:L-BPA的制备
于100mL单口瓶中,将(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(1.0g,3.2mmol)加入丙酮(6mL)和水(0.68mL)的混合液中,加入浓盐酸(0.68mL,8.2mmol),于55℃搅拌1.5h。TLC检测反应完全,用NaOH溶液(1.0M)调节pH=1.5,继续搅拌50min,再用NaOH溶液调节pH=6.2,室温搅拌30min。抽滤,滤饼用50%丙酮水溶液(2.5mL×3)洗涤,再用丙酮(2.5mL×3)洗涤,真空干燥得到0.65g白色固体,收率95%(Rf=0.03,DCM/MeOH=5:1)。1H-NMR(0.6mL D2O+2滴CF3COOD助溶)(400MHz,D2O)δ7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),4.18(dd,J=7.6,5.8Hz,1H),3.19(dd,J=14.6,5.7Hz,1H),3.05(dd,J=14.6,7.7Hz,1H)。HPLC纯度99.61%。LC-MS(ES-API)[M+H]=210.2。
实施例2:使用异丙基氯化镁在不同温度和用量条件下对(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)进行制备
表1所示的实验条件参照实施例1步骤1所述的方法实施,反应条件及HPLC检测的最终反应结果显示在表1中。
表1使用异丙基氯化镁不同条件下的反应结果
表1显示,在本发明实验条件下,(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)的收率较佳,且可减少硼酯用量,从而节约成本;尤其在保证(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)较高收率的情况下,硼酯用量可降低到1.5个当量,甚至1.2个当量。
实施例3:使用不同格氏试剂在不同温度和用量条件下对(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)进行制备
表2所示的实验条件参照实施例1步骤1所述的方法实施,反应条件及HPLC检测的最终反应结果显示在表2中。
表2使用不同格氏试剂的反应结果
表2显示,(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)制备所使用的格氏试剂异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁中,异丙基氯化镁为最佳格氏试剂,使用异丙基氯化镁可使(S)-N-叔丁氧羰基-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(II-1)得到较佳的产率。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种L-BPA的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
式(I)所示的化合物与硼酸酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中反应得到式(II)所示的化合物;式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA:
其中,Hal为I或Br;
R1为氨基保护基。
2.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述反应的温度为0~-80℃。
3.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述硼酸酯为硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯或硼酸三叔丁酯。
4.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为非质子性溶剂。
5.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或其组合。
6.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述硼酸酯和式(I)化合物的当量比≥1.2:1。
7.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述异丙基氯化镁和式(I)化合物的当量比≥4:1。
8.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,所述异丙基氯化镁、硼酸酯和式(I)化合物的当量比为6:1.5:1。
9.权利要求1所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,R1为
10.权利要求1-9任意一项所述的L-BPA的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
式(I-1)所示的化合物与硼酸三正丁酯、异丙基氯化镁在有机溶剂中,在温度为-20~-40℃条件下反应,得到式(II-1)所示的化合物;式(II)所示的化合物通过脱保护反应得到L-BPA:
其中,有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
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