CN110483497A - 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种6‑氨基甲基‑1,1‑二氧‑1,2‑苯并噻唑‑3‑酮中间体，化学名称为2‑(1,1‑二氧‑1,2‑苯并噻唑‑3‑酮‑6‑基甲基)‑1H‑异吲哚‑1,3‑二酮，结构式为

Description

6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成 方法
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法。
背景技术
甲基二磺隆，又名甲磺胺磺隆，化学名2-[(4,6-二甲氧基嘧啶2-氨基羰基)氨基磺酰基]-a-(甲基磺酰氨基)对甲苯甲酸甲酯，是由德国拜耳公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂，关于磺酰脲类除草剂，是世界上最大的一类除草剂，其主要是通过抑制乙酰乳酸合成酶而起作用，杂草根和叶吸收，在植株体内传导，从而促使杂草停止生长达到除草的功效。该药剂主要防除小麦田的禾本科杂草和部分阔叶杂草，包括看麦娘、野燕麦、棒头草、早熟禾、硬草、节节麦、菵草、冰草、荠菜、播娘蒿和牛繁缕等，在我国对于除草剂市场的需求呈现上升的趋势。
目前，甲基二磺隆主要是由4-甲磺酰氨基甲基-2-氨磺酰苯甲酸甲酯(中间体I)和4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶(中间体II)缩合而成的，其反应路线如下所示：
甲基二磺隆合成路线
其中，所述中间体Ⅰ的前体化合物主要有两种：2-氨基-4-氨基甲基苯甲酸甲酯(化合物1)或者6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮(化合物2)，目前化合物2的合成方法比较麻烦，而且产率低。因此，研究化合物2的新合成方法十分必要。
发明内容
有鉴于此，确有必要提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法，为作为甲基二磺隆中间体的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成提供了一种新的合成方法。
为此，本发明提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体，化学名称为2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，结构式为(中间体3)。
本发明还提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，包括步骤：
合成2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体4)以2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸为原料发生取代反应合成所述中间体4；
合成2-(3-氯磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体5)以所述中间体4和三氯氧磷为原料，在碱性物质的作用下，于0℃～80℃合成所述中间体5；
合成2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体6)以所述中间体5和过量氨水为原料，在40℃～100℃合成所述中间体6；
合成中间体3以所述中间体6和所述氧化剂为原料，在催化剂作用下，于0℃～120℃合成所述中间体3。
其中，所述中间体4结构式为所述中间体5结构式为所述中间体6结构式为
基于上述，所述合成中间体4的步骤包括：2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸于0℃～100℃在第二溶剂中反应，得到所述中间体4，其中，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸的摩尔比为1:(1～3)。
基于上述，所述第二溶剂为二氯乙烷或者氯仿。其中，所述第二溶剂主要是为了溶解2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。
基于上述，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成方法包括：以甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性催化剂和相转移催化剂的作用下合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。具体地，在所述碱性催化剂和所述相转移催化剂的作用下，对甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺在0℃～100℃的第一溶剂中反应1～3h，得到2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，其中，所述碱性催化剂、所述相转移催化剂、所述甲基苄氯和所述邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1:(0.2～1):(1～3)。
其中，所述碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾。其中，所述碱性催化剂主要为对甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺发生取代反应提供碱性环境。所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或三丁胺。所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或至少两种的组合。其中，所述第一溶剂主要是为了溶解对甲基苄氯。
所述中间体4可以主要由简单易得的原料对甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺发生取代反应合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，再由2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮与氯磺酸发生取代反应制得。该合成过程简单，反应条件温和，而且产率比较高。具体地，所述中间体4的合成路线如下所示：
基于上述，所述合成中间体5的步骤包括：所述中间体4、三氯氧磷和碱性物质于第三溶剂中，在0℃～80℃反应1～3h，制得所述中间体5，其中，所述中间体4、三氯氧磷和所述碱性物质的摩尔比为1:0.33～1:1～3。所述中间体4在碱性环境中与三氯氧磷发生取代反应，制得所述中间体5；所述中间体5的合成路线如下所示：
其中，所述合成中间体5的步骤还包括纯化中间体5：将所述中间体5的合成反应结束后的体系投入大量冰水中，搅拌10～30min后，收集有机层除去所第三溶剂后制得纯化的所述中间体5。
其中，所述第三溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷或丙酮，主要是为了溶解所述中间体4。所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾，主要是为了合成所述中间体5的取代反应的正常进行提供碱性环境。
基于上述，所述合成中间体6的步骤包括：所述中间体5和过量氨水溶解于四氢呋喃中，在40℃～100℃反应1～3h，制得所述中间体6。其中，所述中间体6主要由所述中间体5和氨水发生取代反应而制得，所以，在该合成过程中加入过量氨水，可以保证取代反应向正反应方向进行，有利于提高中间体6的产率。具体地，所述中间体6的合成路线如下所示：
基于上述，所述合成中间体3的方法包括：所述中间体6、所述氧化剂、消泡剂和五氧化二钒催化剂于第四溶剂中，在0℃～120℃反应1～3h，合成所述中间体3，其中，所述中间体6、所述氧化剂和五氧化二钒的摩尔比为1:0.5～3:0.2～0.5。所述中间体3在合成过程中，在催化剂五氧化二钒的作用下，所述氧化剂将所述中间体6中的苯甲基上的甲基氧化为羧基，然后该羧基与其连接的苯环上的临位磺胺基发生环合反应形成内酰胺；由于该反应会产生比较多的泡沫，泡沫过多影响反应，工业化生产也不安全，所以在该反应过程中会加入所述消泡剂，以减少泡沫对反应的影响，增加工业化生产的安全性。因此，所述中间体3的合成路线如下所示：
所以，所述中间体6、所述氧化剂和五氧化二钒的摩尔比在1:0.5～3:0.2～0.5范围内，有利于反应正常进行，同时可以提高所述中间体3的产率。
基于上述，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或几种，主要是为了溶解所述中间体6。
基于上述，所述氧化剂为重铬酸钾、高锰酸钾或两者的组合，主要是为了在催化剂五氧化二钒的作用下将所述中间体6上的苯甲基氧化为苯羧基。
基于上述，所述消泡剂为乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚和聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷。
所述中间体3和水合肼反应可以用来合成甲基二磺隆中间体的化合物2。具体地，所述中间体3和水合肼在第五溶剂中于0℃～100℃的温度下反应1～3h，得到所述化合物2，其中，所述中间体3与所述水合肼的摩尔比为1:1～3。其中，所述化合物2在合成过程中，所述中间体3中的异吲哚基团上的酰胺基团在水合肼的作用下发生肼解反应，不涉及还原反应就可以得到所述化合物2，具体的合成路线如下：
所述第五溶剂主要是为了溶解所述中间体3，可以为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明还提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，包括步骤：
合成中间体4以2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸为原料发生取代反应合成所述中间体4；
合成中间体6将所述中间体4溶解于甲醇中，并加入0.3～1当量的碘化铵，然后通入过量的氨气，在0～50℃条件下电解反应1～5h，合成所述中间体6；
合成中间体3以所述中间体6和所述氧化剂为原料，在催化剂作用下，于0℃～120℃合成所述中间体3。
其中，所述合成中间体6的步骤还包括：合成中间体6的反应结束后，水洗并除去溶剂后得到纯化后的所述中间体6。所述中间体6的合成路线如下所示：
与现有技术相比，本发明提供的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体为合成甲基二磺隆中间体6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮提供了一种新的方法，为中间体6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮提供了新的合成路线；同时，该新的合成路线不需发生加氢还原反应，主要发生取代反应和氧化反应，反应条件温和，各种原料易得，产率高，可以有效降低甲基二磺隆中间体4-甲磺酰胺基甲基-2-氨璜酰苯甲酸甲酯的生产成本，具有较强的工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体，该中间体为中间体3：2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。该中间体3的合成方法包括步骤：合成中间体4、合成中间体5、合成中间体6及合成中间体3。每个步骤形成的中间体的制备方法如下所示。
中间体4：2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
所述中间体4的合成方法包括以下步骤：
合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮称取7g对甲基苄氯用适量的N,N-二甲基甲酰胺溶解，向体系中依次加入7.35g邻苯二甲酰亚胺、8.1g四丁基溴化铵和5.3g碳酸钠，在50℃温度条件下反应2h；反应结束后用水萃取，收集有机层除去溶剂得到12.3g 2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮；
合成中间体4将12.3g 2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮溶解于氯仿中，然后加入8.7g氯磺酸，80℃下反应3h；反应结束后，水洗并除去溶剂后得到15.75g中间体4，产率为95％。
对中间体4进行核磁共振测试，1H NMR(400MHz，DMSO):δ7.89(m,4H),δ7.65(s，1H),δ7.16(m,2H),δ4.72(s,2H),δ2.50(d,3H)；从测试结果可以判断出所述中间体4的结构式为
在其他的实施例中，反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺可替换为N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶或N-甲基吡咯烷酮；反应溶剂氯仿可替换为二氯乙烷；碱性催化剂碳酸钠可替换为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；相转移催化剂四丁基溴化铵可替换为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或三丁胺；对甲基苄氯、邻苯二甲酰亚胺、四丁基溴化铵和碱性催化剂的摩尔比可在1:1:0.2～1:1～3范围中调整，优选为1:1:0.2:1、1:1:1:3或1:1:0.5:2；2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮与氯磺酸的摩尔比为1:1～3，优选为1:1、1:2、1:3、1:1.5、1:2.5；两个反应温度可在0～100℃调整，优选100℃、50℃、0℃、40℃、60℃；两个反应时间可在1～3h调整，优选为1h、2h、2.5h。
中间体5：2-(3-氯磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
所述中间体5的合成方法包括以下步骤：将15.75g中间体4溶解于适量三氯甲烷中，加入3.6g三氯氧磷和5.8g三乙胺，在50℃温度条件下反应1h；反应结束后将反应液投入大量冰水中，搅拌10～30min后，收集有机层除去溶剂后得到15.95g中间体5，产率为96％。
对中间体5进行核磁共振测试，1H NMR(400MHz，DMSO):δ7.88(m,4H),δ7.65(s，1H),δ7.15(m,2H),δ4.72(s,2H),δ2.51(d,3H)；从测试结果可以判断出所述中间体5的结构式为
在其他的实施例中，反应溶剂三氯甲烷可替换为二氯乙烷或丙酮；碱性催化剂三乙胺可替换为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾；化合物1、三氯氧磷和碱性催化剂的摩尔比为1:0.33～1:1～3的范围中调整，优选为1:0.33:3、1:0.5:2、1:0.8:1或1:0.8:1.5；反应温度可选为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、60℃、70℃或80℃；反应时间可选为3h、2.5h、2h或1.5h。
中间体6：2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
所述中间体6的合成方法包括步骤：15.95g中间体5用少量四氢呋喃溶解，滴加到过量氨水中，80℃反应3h，反应结束后过滤得到14.46g中间体6，产率为96％。
对中间体6进行核磁共振测试，1H NMR(400MHz，DMSO):δ7.88(d,4H),δ7.79(s，1H),δ7.46(d,1H),δ7.35(m,3H),δ4.80(s,2H),δ2.51(d,3H)；从测试结果可以判断出所述中间体6的结构式为
在其他的实施例中，反应温度可选为40℃、50℃、60℃、70℃、90℃、或100℃；反应时间可选为1h、1.5h、2h或2.5h。
中间体3：2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
所述中间体3的合成方法包括：14.46g中间体6溶解于适量溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，加入有机硅消泡剂，然后加入7.73g重铬酸钾和3.2g五氧化二钒于60℃反应2h，反应结束后水洗，收集有机层除去溶剂后，用乙醇重结晶得到14.24g中间体3，产率为95％。
对中间体3进行核磁共振测试，1H NMR(400MHz，DMSO):δ8.22(s,1H),δ7.79～8.08(m，6H),δ4.99(s,2H)；从测试结果可以判断出所述中间体3的结构式为
在其他的实施例中，反应温度还可以为0℃、10℃、20℃、30℃、50℃、70℃、80℃、90℃、100℃或120℃；反应时间可选为3h、2.5h、2h或1.5h；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺可采用N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、二氯乙烷或三氯甲烷替换；氧化剂重铬酸钾可替换为高锰酸钾；有机硅消泡剂为乳化硅油、聚二甲基硅氧烷、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚和聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚；优选乳化硅油或聚二甲基硅氧烷；2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮、氧化剂和五氧化二钒的摩尔比可在1:0.5～3:0.2～0.5的范围中调整，优选1:0.5:0.2、1:0.5:0.5、1:3:0.2、1:2:0.4或1:1.5:0.2。
中间体3的用途
利用中间体3可以合成作为甲基二磺隆中间体的化合物2：6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮，具体地，14.24g中间体3溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，向反应体系中滴加9g 40％的水合肼，滴加完毕后60℃反应2h，反应结束后除去溶剂，用乙醇重结晶即得到8.56g化合物2，产率为97％。
对化合物2进行核磁共振测试，1H NMR(400MHz，DMSO):δ3.91(s,2H),δ7.91(s，1H),δ8.11(d,1H)，δ7.2(d,1H)；从测试结果可以判断出化合物2的结构式为
在其他的实施例中，二氯乙烷作为溶剂可用二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺替换；水合肼可根据需要选择质量分数为30％、80％、50％或质量分数为30％～80％之间的市售水合肼，保证2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮与水合肼的摩尔比为1:(1-3)即可，优选的2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮与水合肼的摩尔比为1:1、1:3、1:2、1:1.5、1:2.5。
实施例2
本实施例提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体，该中间体为中间体3：2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。该中间体3的合成方法包括步骤：合成中间体4、合成中间体5、合成中间体6及合成中间体3。每个步骤形成的中间体的制备方法如下所示。
中间体4：2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
本实施例中间体4的合成方法与实施例1提供的中间体4的合成方法基本相同，主要不同在于反应溶剂、碱性催化剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，称取7g对甲基苄氯用适量的吡啶溶解，向体系中依次加入7.35g邻苯二甲酰亚胺、16g四丁基溴化铵和6g氢氧化钠，在100℃温度条件下反应1h；反应结束后用水萃取，收集有机层除去溶剂得到12.1g 2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮；
将12.1g 2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮溶解于二氯乙烷中，然后加入15g氯磺酸，60℃下反应2h；反应结束后，水洗并除去溶剂后得到14.9g中间体4，产率为90％。
中间体5：2-(3-氯磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
本实施例中间体5的合成方法与实施例1提供的中间体5的合成方法基本相同，主要不同在于反应溶剂、碱性催化剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，
将14.9g中间体4溶解于适量二氯乙烷中，加入6.8g三氯氧磷和5g氢氧化钠，在30℃温度条件下反应1.5h；反应结束后将反应液投入大量冰水中，搅拌20min后，收集有机层除去溶剂后得到14.5g中间体5，产率为92％。
中间体6：2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
本实施例中中间体6的合成方法包括步骤：14.5g中间体5用少量四氢呋喃溶解，滴加到过量氨水中，40℃反应2.5h，反应结束后过滤得到12.9g中间体6，产率为94％。
中间体3：2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
本实施例中间体3的合成方法与实施例1提供的中间体3的合成方法基本相同，主要不同在于反应溶剂、消泡剂、氧化剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，12.9g中间体6溶解于适量溶剂二氯乙烷中，加入乳化硅油消泡剂，然后加入9.2g重铬酸钾和3.5g五氧化二钒于120℃温度条件反应1h，反应结束后水洗，收集有机层除去溶剂后，用乙醇重结晶得到11.85g中间体3，产率为89％。
中间体3的用途
利用中间体3合成化合物2，本实施例利用中间体3合成化合物2的方法与实施例1提供的利用中间体3合成化合物2的方法基本相同，主要不同在于反应溶剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，11.85g中间体3溶解于二氯乙烷中，向反应体系中滴加9.4g40％的水合肼，滴加完毕后60℃反应2h，反应结束后除去溶剂，用乙醇重结晶即得到6.98g化合物2，产率为94％。
实施例3
本实施例提供一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体，该中间体为中间体3：2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。该中间体3的合成方法包括步骤：合成中间体4、合成中间体6及合成中间体3。每个步骤形成的中间体的制备方法如下所示。
中间体4：2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
本实施例中间体4的合成方法与实施例1提供的中间体4的合成方法基本相同，主要不同在于反应溶剂、碱性催化剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，称取7g对甲基苄氯用适量的二甲基亚砜溶解，向体系中依次加入7.35g邻苯二甲酰亚胺、3.5g四丁基溴化铵和6g三乙胺，在70℃温度条件下反应1.5h；反应结束后用水萃取，收集有机层除去溶剂得到12.2g 2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮；
将12.2g 2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮溶解于二氯乙烷中，然后加入8g氯磺酸，80℃下反应3h；反应结束后，水洗并除去溶剂后得到14.25g中间体4，产率为86％。
中间体6：2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
所述中间体6的合成方法包括步骤：将14.25g中间体4溶解于适量甲醇中，向反应体系中加入7g碘化铵，然后通入过量的氨气，在20℃条件下电解反应4h，反应结束后，水洗并除去溶剂后得到12.08g中间体6，产率为85％。
对中间体6进行核磁共振测试，1H NMR(400MHz，DMSO):δ8.23(s,1H),δ7.79～8.09(m，6H),δ4.98(s,2H)；从测试结果可以判断出所述中间体6的结构式为
在其他的实施例中，电解反应温度可选择为0、10℃、30℃、40℃或50℃，反应时间可选择为5h、4.5h、3.5h、3h、2.5h、2h、1.5h或1h。
中间体3：2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮
本实施例中间体3的合成方法与实施例1提供的中间体3的合成方法基本相同，主要不同在于反应溶剂、消泡剂、氧化剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，12.08g中间体6溶解于适量溶剂二甲基亚砜中，加入聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚消泡剂，然后加入6g高锰酸钾和2g五氧化二钒于10℃温度条件反应3h，反应结束后水洗，收集有机层除去溶剂后，用乙醇重结晶得到9.5g中间体3，产率为75％。
中间体3的用途
利用中间体3合成化合物2，本实施例利用中间体3合成化合物2的方法与实施例1提供的利用中间体3合成化合物2的方法基本相同，主要不同在于反应溶剂以及反应参数等不相同。具体地，本实施例中，9.5g中间体3溶解于四氢呋喃中，向反应体系中滴加10g 30％的水合肼，滴加完毕后100℃反应1.5h，反应结束后除去溶剂，用乙醇重结晶即得到5.35g化合物2，产率为90％。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (12)

1.一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体，其特征在于：化学名称为2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，结构式为(中间体3)。
2.一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，包括步骤：
合成2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体4) 以2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸为原料发生取代反应合成所述中间体4；
合成2-(3-氯磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体5) 以所述中间体4和三氯氧磷为原料，在碱性物质的作用下，于0℃～80℃合成所述中间体5；
合成2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体6) 以所述中间体5和过量氨水为原料，在40℃～100℃合成所述中间体6；
合成中间体3 以所述中间体6和所述氧化剂为原料，在催化剂作用下，于0℃～120℃合成所述中间体3。
3.根据权利要求2所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述合成中间体4的步骤包括：2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸于0℃～100℃在第二溶剂中反应，得到所述中间体4，其中，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸的摩尔比为1:(1～3)。
4.根据权利要求3所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂为二氯乙烷或者氯仿。
5.根据权利要求2或3或4所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成方法包括：以甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性催化剂和相转移催化剂的作用下合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。
6.根据权利要求2或3或4所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述合成中间体5的步骤包括：所述中间体4、三氯氧磷和碱性物质于第三溶剂中，在0℃～80℃反应1～3h，制得所述中间体5，其中，所述中间体4、三氯氧磷和所述碱性物质的摩尔比为1:0.33～1:1～3，所述第三溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷或丙酮，所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求2所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述合成中间体6的步骤包括：所述中间体5和过量氨水溶解于四氢呋喃中，在40℃～100℃反应1～3h，制得所述中间体6。
8.根据权利要求2所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述合成中间体3的步骤包括：所述中间体6、所述氧化剂、消泡剂和五氧化二钒催化剂于第四溶剂中，在0℃～120℃反应1～3h，合成所述中间体3，其中，所述中间体6、所述氧化剂和五氧化二钒的摩尔比为1:0.5～3:0.2～0.5。
9.根据权利要求8所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为重铬酸钾、高锰酸钾或两者的组合。
10.根据权利要求8或9所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述消泡剂为乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚和聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷。
11.根据权利要求10所述的6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，其特征在于，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或几种。
12.一种6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体的合成方法，包括步骤：
合成2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体4) 以2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸为原料发生取代反应合成所述中间体4；
合成2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体6) 将所述中间体4溶解于甲醇中，并加入0.3～1当量的碘化铵，然后通入过量的氨气，在0～50℃条件下电解反应1～5h，合成所述中间体6；
合成中间体3 以所述中间体6和所述氧化剂为原料，在催化剂作用下，于0℃～120℃合成所述中间体3。
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