CN110437109A - 酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法 - Google Patents

酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法 Download PDF

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茅仲平
马东旭
姜祥胜
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C263/00—Preparation of derivatives of isocyanic acid
    • C07C263/10—Preparation of derivatives of isocyanic acid by reaction of amines with carbonyl halides, e.g. with phosgene

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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，各类取代苯胺Ⅰ与三光气在第一反应溶剂中进行氨基氧化，反应完毕后抽滤，滤液浓缩，残留物经减压蒸馏得到目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ。本发明提供的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，以毒性较低的固体原料‑三光气与各类取代苯胺反应得到目标产物取代苯异氰酸酯，原料毒性低，可操作性强，总收率高，非常适合工业化生产。

Description

酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法。
背景技术
取代苯异氰酸酯是药物合成领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物结构中，可进一步与胺反应制备取代苯脲类化合物，或合成氨基甲酸酯类化合物等。目前，异氰酸酯的合成主要以光气法为主，如下述方法：化学试剂，第6期，第24卷，第375页，2002年；US2625561，1953-01-13。上述路线中均使用剧毒的光气为原料，对环境有害，随着人类环保意识的增强，环保法规的完善，这种对环境有害的工艺急需改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
酪氨酸激酶抑制剂中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，包括以下反应步骤：
各类取代苯胺Ⅰ与三光气反应生成目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ；
其中，R为：H、 o-Cl、m-Cl、p-Cl、m-Me、p-Me、o-OMe、p-OMe、m-NO2、p-NO2中的一种，O代表取代基在邻位，m代表取代基在间位，p代表取代基在对位。
进一步的，包括以下步骤：
各类取代苯胺Ⅰ与三光气在第一反应溶剂中进行氨基氧化，反应完毕后抽滤，滤液浓缩，残留物经减压蒸馏得到目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ。
进一步的，包括以下步骤：
冰浴下，将适量的三光气与第一反应溶剂加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将各类取代苯胺Ⅰ缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应至反应结束；反应毕，抽滤，滤液浓缩，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得所需目标产物。
进一步的，所述第一反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种。
进一步的，所述反应温度为0-100℃。
进一步的，所述三光气与各类取代苯胺Ⅰ的摩尔比为1:1-3。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，各类取代苯胺Ⅰ与三光气在第一反应溶剂中进行氨基氧化，反应完毕后抽滤，滤液浓缩，残留物经减压蒸馏得到目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ。本发明提供的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，以毒性较低的固体原料-三光气与各类取代苯胺反应得到目标产物取代苯异氰酸酯，原料毒性低，可操作性强，总收率高，非常适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
冰浴下，将三光气（97.9g，0.33mol）和500mL甲苯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将苯胺（93.1g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3h，TLC监测反应结束，其中，三光气与苯胺的摩尔比为1:3；反应毕抽滤，过滤，滤液浓缩，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体苯异氰酸酯92.1g，收率86%。
实施例2
冰浴下，将三光气（148.5g，0.5mol）、500mL甲苯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将苯胺（93.1g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3h，TLC监测反应结束；反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ，淡黄色液体苯异氰酸酯74.9g，收率70%。
实施例3
冰浴下，将三光气（297g，1 mol）、500mL甲苯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将苯胺（93.1g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3h，TLC监测反应结束；反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体苯异氰酸酯70.6g，收率66%。
实施例4
冰浴下，将三光气（97.9g，0.33mol）、500mL乙酸乙酯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将苯胺（93.1g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3小时，TLC监测反应结束，其中，三光气与苯胺的摩尔比为1:3。反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体苯异氰酸酯95.3g，收率89%。
实施例5
冰浴下，将三光气（97.9g，0.33mol）、500mL甲苯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将各类取代苯胺Ⅰ即4-氯苯胺（127.6g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3小时，TLC监测反应结束，其中，三光气与4-氯苯胺的摩尔比为1:3。反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体4-氯苯异氰酸酯124.6g（收率88%）。
实施例6
冰浴下，将三光气（148.5g，0.5mol）、500mL甲苯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将4-氯苯胺（127.6g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3小时，TLC监测反应结束，其中，三光气与4-氯苯胺的摩尔比为1:3。反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体4-氯苯异氰酸酯113.6g（收率80%）。
实施例7
冰浴下，将三光气（297g，1mol）、500mL甲苯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将各类取代苯胺Ⅰ即4-氯苯胺（127.6g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3小时，TLC监测反应结束，其中，三光气与4-氯苯胺的摩尔比为1:3。反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体4-氯苯异氰酸酯93.7g（收率66%）。
实施例8
冰浴下，将三光气（97.9g，0.33mol）、500 ml乙酸乙酯加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将各类取代苯胺Ⅰ即4-氯苯胺（127.6g，1mol）经滴液漏斗缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应3小时，TLC监测反应结束，其中，三光气与4-氯苯胺的摩尔比为1:3。反应毕，过滤，滤液，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ-淡黄色液体4-氯苯异氰酸酯130.2g（收率92%）。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
各类取代苯胺Ⅰ与三光气反应生成目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ；
其中，R为：H、o-Cl、m-Cl、p-Cl、m-Me、p-Me、o-OMe、p-OMe、m-NO2、p-NO2中的一种。
2.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
各类取代苯胺Ⅰ与三光气在第一反应溶剂中进行氨基氧化，反应完毕后抽滤，滤液浓缩，残留物经减压蒸馏得到目标化合物取代苯异氰酸酯Ⅱ。
3.根据权利要求1或2所述的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
冰浴下，将适量的三光气与第一反应溶剂加入三颈瓶中，保持0~5℃条件下，将各类取代苯胺Ⅰ缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完后回流反应至反应结束；反应毕，抽滤，滤液浓缩，减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏得所需目标产物。
4.根据权利要求1-3任一所述的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种。
5.根据权利要求1-3任一所述的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，其特征在于，所述反应温度为0-100℃。
6.根据权利要求1-3任一所述的酪氨酸激酶抑制剂类中间体取代苯异氰酸酯的合成方法，其特征在于，所述三光气与各类取代苯胺Ⅰ的摩尔比为1:1-3。
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