CN1104254A - 乳酸和乳酸酯的生产方法 - Google Patents

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熊谷晃
有村友宏
谷口正明
三浦重信
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Abstract

在乳酸的微生物发酵方法中，乳酸酯及乳酸的生 产方法，包括用氨调节乳酸发酵培养基的pH；加有4 —5个碳原子的醇到至少选自以下的一种溶液中；发 酵所得的乳酸铵溶液，该乳酸铵溶液的浓缩液和由上 述任一溶液分离出包括用于发酵的微生物细胞的固 体物质后所得的溶液，加热所得混合物使发生脱水并 用醇酯化乳酸，同时释放并回收氨，加无机酸到酯化 后的溶液中并加热和在酸性下使该混合物脱水，以此 促进和完成醇对乳酸的酯化；如生产乳酸，则水解所 得乳酸酯。

Description

本发明涉及生产乳酸和乳酸酯的新方法。
目前，在日本糕点、保鲜饮料、浸渍蔬菜、酱油、面包和啤酒的生产中，乳酸用作食品添加剂。在工业消耗方面，乳酸用于皮革、纺织、塑料、医药和农药的生产中。
近来，乳酸衍生物或合成用中间体-乳酸酯如乳酯乙酯和乳酸丁酯已广泛用溶剂和高度安全的皮肤去污剂。乳酸的聚合物-聚乳酸预期会逐渐用作可生物降解的聚合物。
现在，市场上可买到的乳酸分为两类，即通过化学合成从石油化学产品获得的乳酸和由发酵得到的乳酸。通过化学合成从石油化学产品得到的乳酸，一般以乳酸酯形式提纯。因此，乳酸酯具有高纯度。然而，它是外消旋的形式和没有旋光活性。由发酵得到的乳酸以L-或D-旋光活性形式和外消旋形式存在。依赖发酵所用微生物的种类，可以自由地制备具有要求旋光活性形式的乳酸。一般来说，这样的乳酸酯不易提纯，质量低于它们的合成法生产的反式异构体，和不适合于医药或农药的生产。更明确点讲，化学合成生产的乳酸或乳酸酯的外消旋形式，用作食品添加剂和一般的工业消耗是十分安全的。然而，作为医药和农药的原料或作为可生物降解聚合物可接受的聚乳酸的原料，则要求乳酸和乳酸酯具有高旋光活性和高纯度。
然而，在现实的情况下，除了发酵方法外，不能生产具有上述高光学活性的乳酸。现今，用发酵法制造乳酸和用糖类或淀粉作原料并使乳酸菌同化原料的发酵法获得具有旋光活性的乳酸。该方法包括制备一种掺入其中的培养基，作为乳酸菌养分的玉米浆或酵母提取物和作为生成的乳酸的中和剂的碳酸钙，接种乳酸菌于培养基上并诱发产生乳酸的发酵作用，在发酵的最后加硫酸于含乳酸钙的发酵液中，以此诱发石膏的沉淀和乳酸的释放，然后，过滤发酵液除去象石膏和细菌细胞这样的固体物质，得到乳酸粗产品，经过醚提取和用活性炭处理等步骤提纯粗乳酸。此法仍不能顺利地制造具有作为医药和农药原料或用作可生物降解物质的聚乳酸的原料所要求的高纯度和高旋光活性的乳酸或乳酸酯。
于是，急需开发一种能够顺利地生产具有高纯度和高旋光活性的乳酸的方法，已成为医药界和农药界的共识。
为了顺利地生产具有高纯度和高旋光活性的乳酸，一些方法已公开。一种方法包括在进行发酵时，用氢氧化钠或氨代替碳酸钙作中和剂以形成乳酸。由此诱发形成乳酸铵或乳酸钠，超滤发酵液，从其它培养基组分中分出所说的乳酸盐汁，然后，经离子交换得到游离的乳酸（JP-A-63-38）;另一种方法包括把所得粗产品形成的乳酸转化为溶解性较低的象乳酸锌这样的乳酸盐，并用结晶法提纯该乳酸盐，然后，得到游离为乳酸（JP-A-63-188632）。
然而，上述方法存在如下（1）-（3）所指出的问题。
（1）在发酵方法中培养基的pH值的调节，实际上要求与即将生成的乳酸等当量的碱。在上述方法中，为了从生成的乳酸盐释放乳酸，需要等当量的酸。这就必须进一步恰当地处置副产物和石膏和无机盐如硫酸铵和硫酸钠。这就不允许顺利地生产高纯度的乳酸。
（2）上述依靠膜或离子交换分离的方法仍然不能生产高纯度的乳酸。为了得到高纯度、避免放出讨厌的气味并有足够热稳定性的乳酸，这些方法不得不有某些附加处理如用乙醇或甲醇这样的醇酯化所得的粗品乳酸，然后，蒸馏所得的乳酸酯成为纯的乳酸酯并水解该纯的乳酸酯。
为了生产高纯度乳酸而需要的酯化和蒸馏必须进行初步提纯的预处理。因此，这些方法是不经济的。再有。如JP-A-58-56，690提示的，来自糖类、细菌细胞和营养源的杂质和夹带在初步提纯所得乳酸溶液中的杂质大量地沉积于蒸馏柱壁和反应釜壁，正如在普通发酵法所得乳酸溶液观察到那样，并且这些杂质被酯化。这些杂质在反应釜壁上迅速沉积必然带有操作上的麻烦和致使难以得到高纯度的乳酸。
（3）经结晶提纯乳酸和以乳酸钙或乳酸锌形式分离乳酸的方法都不够经济，因为得到的乳酸在母液中如此严重地损失，以致降低了乳酸的产率。
除上述方法以外，乳酸铵用醇直接酯化这一事实是长期来已知的技术（Industrial and Enginessring Chemisstry，Vol.44，No.9，pp，2189-2191，Sept.1952）。
为了使以醇直接酯化实际有效地用于乳酸的合成或乳酸的提纯，正如后面将具体描述的美国发现的一些问题必须解决，这些问题与醇的应用有关。在没有解决这些问题情况下通过加醇简单酯化时，从商业观点讲，以非常低的产率生成乳酸是难以令人满意的。
再有，Cockrem等人在WO  93/00440中建议一种方法，包括加丁醇和硫酸于含乳酸铵的发酵溶液中，使所得混合物水解和酯化并诱发硫酸铵结晶沉淀，过滤分离出该沉淀并蒸馏上清液。
该方献以具有4个以上碳原子的较高级醇（例如，丁醇）酯化乳酸，还如在先有技术中已知的那样，比用较低级醇酯化的方法更有利，因为脱水作用是通过该较高级醇与水的共沸作用进行的。简而言之，在硫酸，酸式硫酸铵或对甲苯磺酸这样的酸性催化剂存在下，进行乳酸的酯化的实践在此之前非常流行。
因此，逻辑上的结论是，该方法的特征是允许在有机溶剂中的丁醇和乳酸丁酯溶液以较大结晶的形式沉淀硫酸铵，并因此比包括石膏沉淀和过滤分离沉淀的常规方法的溶液具有更满意的可滤性和允许以十分满意的产率得到高纯度的乳酸酯，因为在酯化的同时进行硫酸铵的结晶。
然而，该方法具有发酵所用的氨不能在整个发酵过程中循环的缺点，因为它要求以硫酸铵形式全部回收和它的操作也产生大量废物。
该方法还有一个缺点是增加了一些步骤，因为酯化后的培养基必须再中和和过滤来分离大量的固体物质如硫酸铵，而固体物质本身必须除去丁醇和其它类似不要求的物质以便处置或供其它应用。
鉴于以上所述各种现有问题，本发明的目的在于提供生产乳酸和乳酸酯的新方法。
本发明的另一目的是提供以微生物发酵生产乳酸或乳酸酯的方法，该方法以简单的设备和程序方便地制造具有高纯度和高旋光活性的乳酸，该方法包括提纯在内可获得高产率而费用低，并降低了副产物的量。
本发明的目的是在一乳酸微生物发酵的方法中通过（1）生产乳酸酯的方法完成。该生产乳酸酯的方法的特征在于，（a）用氨调节进行乳酸发酵的培养基的pH值，（b）将含有4或5个碳原子的醇加到选自以下至少一种溶液中：由发酵而得到的乳酸铵溶液、上述乳酸铵溶液的浓缩液，和上述任一溶液中分出包括发酵用的微生物细胞在内的固体物质后所得的溶液;加热所得混合物，脱水并用醇使乳酸酯化，同时释放和回收氨，和（c）加无机酸到由步骤（b）酯化反应所得的溶液中并在酸性条件下加热和使所得混合物脱水，以此促进和完成用醇使乳酸的酯化。乳酸酯可方便地由该酯化反应溶液中分出，然后进一步提纯。
本发明的目的还可由（2）上面（1）中阐明的乳酸酯的生产方法来完成，其中相对于每摩尔乳酸，所加醇的量为1.5-4摩尔。
本发明的目的还可由（3）在上面（2）中阐明的乳酸酯的生产方法来完成，其中的醇是正丁醇。
进而，本发明的目的还可由（4）完成，即上面（1）-（3）任一阐明的方法生产的乳酸酯，经水解得到乳酸。
为了完成上述目的，在探索生产乳酸和乳酸酯的新方法方面，我们已进行了不懈的研究并发现，当用乳酸菌进行乳酸发酵的培养基的pH值用氨进行调节时，（1）用有4-5个碳原子的醇使乳酸的酯化可通过直接加醇到含乳酸铵的发酵肉汤中并加热所得混合物来完成，（2）在上述酯化期间以与水共沸形式存在的过量醇容易回流到反应区中，因冷却时该共沸蒸汽易分成两层，（3）大部分氨在以醇酯化乳酸的同时被释放并且释放的氨易被回收，（4）乳酸酯的合成产率可以提高，由于向在完成氨释放后仍残留的氨中加入略微过量的无机酸而形成酸性催化剂，和继续加热发酵肉汤并进一步降低形成的副产物的量，和（5）经蒸馏，乳酸酯可方便地从所得反应溶液中分出，蒸馏期间仅有少量杂质沉淀于反应釜的内壁，通过蒸馏很容易精制乳酸酯至高纯度，并容易通过乳酸酯水解得到乳酸。至此，完成了本发明。
由于按照本发明的方法生产乳酸和乳酸酯中使用4或5个碳原子的醇，当酯化过程中水和醇的混合蒸汽分成由水相和醇相组成的两层时所得的蒸馏液，由于这两相的足够低的共同溶解性，醇相可以其未改变的形式有效地回流到反应区中，而同时产生的乳酸酯可容易地用常规的芳馏技术精制。因此，本发明的方法从商业观点是有益的。
当通过简单地加醇到乳酸铵溶液中完成酯化作用时，只能以非常低的产率得到乳酸酯。但加如硫酸或盐酸这样的无机酸，则可促进酯化作用，以从商业观点说十分满意的产率得到乳酸酯。
与常规方法相比，本发明的方法显示出如下独特的效果。
（1）酯化作用不需要通过从乳酸酯释放乳酸并以粗产品分离乳酸的步骤来进行。
（2）用作乳酸发酵中和剂的大部分氨被分离和回收，并接着循环回整个发酵区。
（3）由于上述（2）得到的益处，与常规方法相比，副产物盐的量明显减少。
（4）乳酸酯化的同时进行氨的分离。蒸馏分出的醇被回流到反应体系中并因此如上所述保持反应体系中有过量的醇，酯化作用和氨的回收可容易地促进。
（5）加无机酸进一步促进醇解，高产率地生成乳酸酯并通过蒸馏从培养基组分中分出和用简单的设备得到高纯度的产物。
（6）通过用较透明的发酵培养基的方法，在用膜分离来预处理培养基之前除去固体物质的方法，在发酵过程中，发酵的同时用膜分离培养基和细菌细胞的方法，或在发酵后除去细菌细胞和其它固体物质的方法，蒸馏可以直接进行而无需初步分离硫酸铵或酸式硫酸铵和其它沉淀，这些沉淀产生于为促使酯化至酯化区的阶段。
（7）进而在通过蒸馏分离乳酸酯和来自酯化溶液的过量醇期间，部分由酸式硫酸铵构成的残留液相可循环回整个促进酯化直至酯化区阶段。这一循环有助于提高乳酸酯的产率。
（8）从上述（1）-（7）任一项所得的乳酸酯，经水解可容易地得到高纯度的乳酸。
（9）该方法可容易地设计为连续的操作。
图1是说明以包括加正丁醇于发酵所得乳酸铵的浓缩液中的方法，生产乳酸丁酯的设备的示意图，作为本发明生产乳酸酯的一个最佳实施案。
图2是说明本发明一个工作实例中除氨所用的设备的示意图。
图3是说明本发明工作实例中通过蒸馏分离乳酸丁酯的设备的示意图。
图4是说明本发明工作实例中通过水解乳酸丁酯设备的示意图。
图5是说明本发明工作实例中通过连续除氨设备的示意图。
下面，详述本发明。
本发明用微生物发酵乳酸在发酵所用的方法的具体类型方面是没有区别的。例如，可用蔗糖、乳糖、葡萄糖和/或淀粉作主要原料制备培养基的发酵方法，为了发酵必需的乳酸菌和无机盐，其中可进一步掺入象酵母提取物和玉米浆这样的养分，和给培养基接种具有发酵乳酸能力的所谓的乳酸菌如乳杆菌属（Lactobacillas）或Lactococcus或微生物细胞如Rhizopus oryzae。
作为用微生物发酵乳酸的本发明方法的第一步骤，发酵步骤可以说包括在发酵过程中用与发酵生成的乳酸量成比例的氨水调节培养基的pH值。
发酵步骤所用的氨可以是氨气或氨水，与其聚集态（气态、液态等）无关。然而，为了便于操作优选使用氨水。当使用氨水时，对其浓度没有特别的限制，一般地在20-30%范围内。当发酵作用依赖于具有发酵乳酸能力的Rhizopus Oryzae细菌细胞时，发酵所用的培养基必须被通气，因为这类细菌本质是需氧的。为了上面所说的通气，可以向培养基中鼓入氨气和空气，以便调节pH值。
在发酵步骤中乳酸发酵期间培养基的pH值随微生物种类和发酵条件而改变并由发酵过程中包括的各种条件来决定。一般地，pH值调节于4-7，优选5.5-6.5。如果pH值低于4，由于发酵速率降低和发酵用的微生物最终失效，使发酵不合要求。pH值不必在全过程中保持于一个固定值。例如，在使用具有发酵乳酸能力的Rhizopus Oryzae细菌细胞的培养基情况下，培养基的pH值可控制于适宜细菌细胞培养的水平。在细菌细胞形成小球的固定周期，培养基的pH值可保持在稍低的水平，以便优选以均匀的形状和大小形成小球。这样，pH值可自由调节。
作为用微生物发酵乳酸的本发明方法的第二步，也可以说是除氨步骤，在此步骤中，脱水和用有4-5个碳原子的醇酯化乳酸与氨的释放同时进行，为了回收氨加醇到选自如下的至少一种溶液中：发酵而得的乳酸铵溶液，乳酸铵溶液的浓缩液，和由上述任一溶液除去包括发酵所用细菌细胞的固体物质所得的溶液，并加热所得混合物。
在除氨步骤中经发酵而得的乳酸铵溶液含有用于发酵的微生物（细菌细胞），养分或无机盐的残留物，和发酵后在培养基中包括的除乳酸铵外作为糖精材料和淀粉的部分原料，这部分原料在发酵时逃避了同化作用。含在乳酸铵溶液中的这些物质在进入下一步骤之前不必从培养基中分出，除非发酵所用微生物碰巧是大量形成细菌细胞的Rhizopus Oryzae。它们可直接用作乳酸铵溶液的一部分。
优选用浓缩的乳酸铵溶液代替乳酸铵溶液。这是因为在除氨步骤中发酵所得的乳酸铵溶液，在发酵后一般有低于15%（重量）的低乳酸铵浓度。一般地，在加醇酯化之前，乳酸铵溶液被浓缩。虽然乳酸铵溶液的浓缩程度是任意的，但一般在浓缩液中折合为乳酸以在60-75%（重量）范围较适合，最好为65-70%（重量）。虽然进行浓缩的条件不必特别限定，但一般要求在常压和升温至105°-140℃，最好120°-125℃下进行，为了同时蒸发水，在浓缩过程中允许少量氨释以便冷凝和收集。
浓缩过程中，蒸发的水和氨可被收集并作为制备发酵的培养基的水和发酵期间调节pH值的氨被循环使用。
必要时，可用除去包括发酵用微生物在内的固体物质的乳酸铵溶液或乳酸铵浓缩液来代替乳酸铵溶液。这是因为当发酵残留物粘附于酯化反应器内壁严重到给下一步造成困难时，必需经精密过滤分离细菌细胞和经超滤分离其它聚合物残留物，和这也是因为碰巧用这种补充原料作玉米浆的发酵作用，在加醇到发酵的培养基中诱发酯化作用前需要除去补充原料中含有的不必要的固体物质。
发酵用的含固体物质的微生物的分离，可以在上述发酵溶液浓缩之前或之后有效地进行。
在除氨步骤中，向选自以下的至少一种溶液中加有4-5个碳原子的醇（以下简称为“C4-C5醇”）：由上述发酵作用得到的乳酸铵溶液，该乳酸铵溶液的浓缩液，和从上述任一溶液除去包括发酵所用微生物在内固体物质而得的溶液（以下简称乳酸铵溶液），和加热所得溶液使该乳酸铵溶液脱水并在回收释放的氨的同时用醇使乳酸酯化。
这里所用的C4-C5醇包括例如正丁醇，异丁醇，叔丁醇，正戊醇，仲戊醇，叔戊醇，异戊醇，仲异戊醇，活性戊醇，二乙基甲醇和叔丁基甲醇。在上述C4-C5醇中，特别优选正丁醇。当使用正丁醇时，正如后面特别叙述的那样，相对于含在上述乳酸铵溶液中每摩尔乳酸（包括乳酸盐和乳酸聚合物），所加醇的量是1-10摩尔，优选1.5-4摩尔。所得混合物的加热在常压和升温至100°-170℃，优选120°-150℃下进行。通过加热，同时酯化和回收释放的氨，在使用乳酸铵浓缩液的情况下，氨的回收率很容易达到90%以上，包括在浓缩期间释放氨量，如后面所述实例所显示的。在此情况下，正丁醇与水形成共沸物。当适当冷却和收集时，共沸物分成正丁醇和水两相，正丁醇回流回酯化体系可容易地完成。因此，正丁醇是非常理想的醇。
在使用有5个碳以上的醇时，虽然经酯化可得到释放的氨，但是，由于生成的乳酸酯沸点高，难以经蒸馏得到生成的乳酸酯。若使用低沸点的乙醇或甲醇，由于反应温度不高，不能满意地释放氨。使用3个碳原子的醇时，由于该醇难以完全从水中分出而效果不好。
本发明所用醇的量，对于含于上述乳酸铵溶液的每摩尔乳酸（包括乳酸盐和乳酸聚合物），以1-10摩尔为好，优选1.5-4摩尔。
在除氨步骤中酯化进行的条件可随酯化所用醇的种类而变。反应压力在任何情况下不被限定。在常压下，酯化作用完全满意地进行。虽然，分批生产所用的温度条件和连续生产所用的温度条件不同，但是，一般要求反应温度在100°-170℃，优选120°-150℃。如果反应温度低于120℃，由于氨的释放速率非常低，酯化不完全。如果温度低于100℃，反应不能以经济上满意的速率进行。如果反应温度超过150℃，出现乳酸部分分解和两个醇分子生成相应醚的有害现象。如果温度超过170℃，乳酸分解和两个醇分子形成醚的现象更加明显。
关于上述的酯化的同时回收释放的氨，由于因酯化作用产生的蒸气含有氨、水和醇，提供用于酯化作用的反应器装有搅拌叶片和多级蒸馏柱，以防乳酸酯的可能蒸馏，蒸馏柱出口处装有冷凝器以便冷却和收集水和醇，冷凝器下装有能够分离水和醇的容器，以便回流醇到反应器中，和反应器装有贮水器，以便冷却水并使冷却水吸收由上述冷凝管收集而跑出的部分氨气。本发明不限于上述方法，而是可通过适宜选择的方法进行。
当上述除氨步骤分批进行时，起初，乳酸铵溶液含有大量的水。当含有上述富含水的乳酸铵溶液的发酵用培养基保持升温时，反应器内壁累集的结垢很少。当该步骤连续进行和反应器中的乳酸铵溶液保持实际无水状态时，反应器内壁实际上未累积结垢，尽管该乳酸铵溶液分离了固体物质。因此，要求除氨步骤连续进行而不是分批进行。
上述分批操作，由于在除氨步骤中除氨和脱水的进行，反应温度逐渐上升。相反，在连续操作中，予料允许降低平均滞留时间和减小设备的尺寸，因为反应温度稳定地保持于升高的水平。
作为用微生物发酵乳酸的本发明方法的第三步，促进酯化作用的步骤可以说其中用醇酯化乳酸被促进和完成，经向上述除氨步骤所得溶液加无机酸并加热此酸性混合物得到所要求的乳酸酯。
在上述除氨步骤中，部分乳酸发生自缩合反应。因此，在促进酯化作用的步骤中，基于在上述乳酸铵溶液中的乳酸含量（包括乳酸盐和乳酸聚合物），生成的乳酸酯的比率至多在50-80%（重量）范围内，虽然铵的回收比率达90%以上。这一乳酸酯的生成率对于凭直接蒸馏来提纯获得乳酸酯的目的是不足够的。
因此，本发明的促进酯化的步骤达到了促进剩余乳酸酯化的目的和通过向反应混合物中加不少于等当量的，优选等摩尔量的无机酸，由此相对于剩余的氨形成酸性催化剂并继续乳酸的热脱水，接着提高乳酸酯的产率。虽然，作为酸催化剂而加的无机酸的量没有特别的上限，但从经济上考虑应尽可能的小。根据剩余氨的量和作为缓和剂加入培养基的组分适当改变无机酸量是需要的，在普通合成的培养基中，所加无机酸的量至少足以中和剩余的氨和每份乳酸不多于0.2份以足够。
在促进酯化步骤中所用的无机酸没有特别的限定。从经济上考虑使用硫酸更有利。
由于大部分氨已在除氨步骤中回收，在促进酯化的该步骤中，发生副反应的盐量比常规方法的相应步骤远远的小。
在促进酯化的步骤中，酯化反应在比除氨步骤还较低的温度下可充分地进行。因此，由于提高了乳酸酯的最后产率，允许向反应混合物中加醇以使酯化反应的平衡移向乳酸酯的形成。所加的醇可以是有4-5个碳原子的任一种醇。该醇可以未改性形式使用。在这些醇中正丁醇是较理想的。
在促进酯化步骤中的反应条件随着如所用醇的种类等因素而改变。反应压力没有任何特别的限定。一般地，常压已足以促进酯化反应。由于下面要讲到的原因，允许反应在减压如100-760mmHg，优选200-350mmHg下进行。当酯化反应在常压下促进时，反应温度达下面特别说明的大约130℃并且大量地发生每两个所加的C-C醇转化为相应的醚（例如，正丁醇生成二丁醚）。由于醚不易分解，这种现象直接导致C-C醇量的减少。进而，醇的循环使用注定需要额外时间和需要分离随反应进行而不断累积的醚。为了阻止上述醚的发生，酯化反应可以在符合上述范围的下面指出的减压下，在相对低的温度下促进。反应温度一般是在100°-160℃范围内，当反应在常压下进行时优选120°-130℃。在减压下，反应一般在60°-120℃范围内进行，优选90°-110℃。
再者，在促进酯化的方法中，由于脱水作用，醇开始以与水共沸的形式分离。这样形成的共沸类似于在上述除氨步骤中发生的共沸点，通过分出的醇回流回促进酯化步骤中的酯化区而分离成醇和水。由于醇的有效回收，即使从经济上考虑，这一方法也是优越的。
在促进酯化步骤中酯化反应已被彻底促进的酯化溶液中，含有醇、醇的乳酸酯、氨的无机酸盐、乳酸菌的微生物细胞，和其它杂质和实际上无水。象铵盐、聚合物杂质和乳酸菌这样的固体物质以固体成分和浆状形态留下。
为从酯化溶液中分离乳酸酯和过量的醇而采用的方法没有特别的限制。通过常规的蒸馏技术，可容易的分批或连续分离。例如，酯化溶液可在其未改性状态和减压下进行蒸馏。当蒸馏进行期间留在酯化容器中的残留物粘度非常高时或当沉积在反应器内壁上的结垢较明显时，可以在上述固体物质通过膜滤除或滗析初步除去上述固体物质后再进行蒸馏。优选，在经常规方法过滤专门分离如硫酸铵和硫酸氢铵这样的结晶固体成分后再进行蒸馏。在这种情况下，留在酯化溶液中的如乳酸菌那样的微生物细胞和其它的微细颗粒可完全无问题地过滤分离，并且蒸馏后留在反应器内壁的物质呈现优良的流动性。进而，在反应器内壁上不粘附任何物质。
当采用使用较透明的发酵培养基的方法，用膜分离培养基初步除去培养基中的固体物质的预处理方法，在发酵进行中以膜分离培养基和微生物细胞的方法，或在发酵后除去微生物细胞和其它固体物质的方法，可以直接蒸馏酯化溶液不必从中分离硫酸铵或硫酸氢铵和其它沉淀而从酯化溶液分离乳酸酯和过量醇。
在从酯化溶液分离乳酸酯和过量醇的蒸馏部分中，部分如硫酸氢铵这样的液相成分的残留物可循环回促进酯化步骤的酯化区中。通过这一循环，乳酸酯的产率可进一步的改进。
任意的，这样获得的乳酸酯可以重复地进行常规蒸馏处理以得到高纯度的乳酸酯。
本发明生产乳酸酯的方法在于使由上述方法所得的乳酸酯以普通方法在酸催化剂存在下水解。由于水解，乳酸酯中的醇被除去并以高纯度得到乳酸。
该水解可有效使用的酸催化剂的典型例子可举出离子交换树脂和无机酸。
现在，本发明生产乳酸酯的方法将参考附图更具体地叙述。
图1是说明通过加正丁醇到微生物发酵所得乳酸铵浓缩液中生产乳酸丁酯的设备的示意图，作为本发明生产乳酸酯的一个实施方案。
如在图1中所说明的，生产乳酸丁酯的设备101与发酵柱102，浓缩器103，除氨罐104，促酯化罐105和闪蒸106用相应的管线107，108，109和110连接。
对发酵柱102，一个原料柱（未示出）和一个贮氨柱（未示出）分别通过管线111和112与其连接。
对于浓缩器103，一个水-氨收集柱（未示出）通过管线113与其连接。
对于除氨罐104，蒸馏柱114和贮醇柱（未示出）分别通过管线115和116与其连接。冷凝器117通过管线118连接于蒸馏柱114。冷凝器117连接于氨吸收器上（未示出）并通过管线120和121与双液相分离罐119连接。双流相分离罐119通过管线122连接于蒸馏柱114的顶部以便回流液相分离罐119的上层成分并通过管线121连接于水回收柱（未示出）以便回收双液相分离罐119的下层成分。
再者，对于上述促酯化罐105，蒸馏柱123和无机酸贮柱（未示出）经管线124和125与其连接。冷凝器126经管线127连于蒸馏柱123。双液相分离罐128经管线129与冷凝器126连接。冷凝器126备有开口向大气的卸料管130。上述双液分离罐128经管线131连于蒸馏柱123的顶部，以便回流双液相分离罐128的上层成分并经管线132连接于水回收柱（未示出）以便回收双液相分离罐128的下层成分。
闪蒸部分106经管线133和134分别接于乳酸丁酯回收柱（未示出）和残留物回收柱（未示出）。
当需要时，上述管线分别装有阀门（未示出）以控制进入反应容器（例如发酵柱102，浓缩器103，除氨罐104，促酯化罐105和闪蒸部分106）的原料和反应溶液的流量。
当乳酸菌选作发酵微生物时，用上述生产乳酸丁酯的设备101生产乳酸丁酯，是通过向发酵的培养基组合物提供由接种乳酸菌制备的原料完成的。该发酵组合物包括经管线111从原料柱供给发酵柱102的如葡萄糖和玉米浆那样的养分。保持发酵柱102中的原料于乳酸发酵的适宜温度范围30°-50℃，在适合于微生物发酵的气氛即乳酸菌的厌氧气氛中适当地搅拌原料，同时经管线112从贮氨柱供20-30%氨水给搅拌的原料，以此控制原料在pH5.5-6.5的范围引起发酵。基于发酵步骤中葡萄糖的量，乳酸的产率随所用微生物的种类而变。当用乳酸菌发酵时，产率大约为94-97%。
在发酵柱102中形成的发酵溶液，接着经管线107运送至浓缩器103，在那里在常压下沸腾脱水并一般地浓缩为65-70%的乳酸浓缩液。蒸馏水和部分释放的氨经管线113运送至水-氨收集柱，在那里水被沸腾除氨。排出的氨吸收于单独准备的收集水中而回收并保持于冷冻状态。
然后，浓缩器103中得到的并且乳酸浓度为65-70%的浓缩液经管线108运送至除氨罐104中。来自贮醇柱的正丁醇一般以每摩尔乳酸为1.5-4摩尔的比例，经管线116供给浓缩液以制备反应液。在除氨罐104中这样制得的反应液以装在罐104中的搅拌叶片搅拌，同时加热至120°-150℃以便诱发正丁醇对乳酸的酯化并促进酯化反应。加热反应产生的水和正丁醇的共沸物经装在除氨罐104上的蒸馏柱114收集于装在蒸馏柱114顶部的冷凝器117中。收集到的共沸物在装于冷凝器117下的双液相分离罐119中分成水相和正丁醇相。上层成分正丁醇（含有小量水）经管线121回流至蒸馏柱114的上部，下层成分水（包括小量正丁醇和氨）经管线122不时地提取后回收到水回收柱中。流过蒸馏柱114的氨气不收集于冷凝器117中而是经管线120运送并收集于水冷氨吸收器中。
接着，在除氨罐104中经反应后的溶液（含酯、盐等的乳酸组分）经管线109运送至促酯化罐105中。来自无机酸贮柱的浓硫酸以每摩尔乳酸为0.05-0.2摩尔的量经管线125供给促酯化罐105中的溶液以制备反应液。在促酯化罐105中制得的反应液用装在罐105中的搅拌叶片搅拌，同时于120°-130℃连续加热促进酯化。加热反应产生的水和正丁醇的共沸物经装在促酯化罐105上的蒸馏柱123运送并收集于装在蒸馏柱123顶部的冷凝器126中，并在装在冷凝器126下的双液相分离罐128中分成水相和正丁醇相。作为上层成分的正丁醇（含少量水）经管线131回流到蒸馏柱123的上部和作为下层成分的水（含有少量正丁醇）经管线132多次提取并回收到水回收柱中。极少量逃避的氨气收集于冷凝器126中并通过卸料管130排放到大气中。
最后，已在促酯化罐105中反应的溶液经管线110运送到闪蒸部分106中。闪蒸部分106中的溶液于100°-150℃和10-100乇压力下保持平衡态并分成液相和气相。接着，作为液相成分的硫酸氢铵和其它残余物经管线134运送并回收于残余物回收柱中，而作为气相成分的乳酸丁酯和正丁醇经管线133运送并收集于乳酸丁酯回收柱中。于是，得到了所要求的乳酸丁酯。以硫酸氢铵存在于上述液相中的这种固体物质可在到达闪蒸部分106之前用适合于分离这种固体物质并按在管线110路径中的过滤器滤除。
下面，将参考实例来叙述本发明。
在下面的实例中，发酵液中的乳酸含量和葡萄糖含量均由高速液相色谱（微分折射检测器）测定。反应液由气相色谱分析乳酸丁酯和二丁醚。氨含量用高效液相色谱（荧光检测器）分析。
实例1
（1）发酵培养基的浓度
由用自来水稀释100g葡萄糖和40g玉米浆至总体积1升制备的发酵培养基组合物，放入一发酵罐中并于121℃加热15分钟消毒。消毒后的培养基组合物和40ml微生物细胞接种乳杆菌素Casei subsp rhamnosusIFO 3863保持于42℃下，以50rpm搅拌，以少量氮气喷雾并用10%（摩尔）氨水控制于pH6.0。
发酵持续55小时。基于葡萄糖的乳酸产率为96.2%。部分发酵肉汤（折合为乳酸为1.02mol）转入一园底烧瓶，在常压下煮沸脱水至乳酸浓度为62.0%。收集蒸馏水（含有部分释放的氨）并煮沸排氨。排除的氨冷却并吸收于为收集氨而专门准备的水中。这样收集的水量是8.22g和收集的氨量为0.135mol。
（2）分批除氨
图2是说明本实例中除氨用设备的示意图。
如图2所表明的除氨设备201备有油浴202和装有搅拌叶片的并浸在油浴202的油中的反应容器203。反应容器201，通过管线205连接着蒸馏柱204。蒸馏柱204由又形管208连接冷凝器206和两相分离器207。冷凝器206由管线209连到氨吸收器（未示出）上。两相分离器207由管线210连到叉形管208上以便回流两相分离器207的上层成分并由管线211再连到水回收柱（未示出）上以便回收两相分离器207的下层成分。
在上面（1）中所述的由浓缩发酵培养基所得浓缩液的62%乳酸被酯化，同时，如上述用除氨设备201除氨。
首先，在反应容器203中，上述浓缩液（折合1.02mol乳酸）和2.55mol正丁醇（折合每摩尔乳酸为2.5mol正丁醇）合并成反应液。加热反应容器203中的反应液，同时用装在反应容器203中的搅拌叶片搅拌;引发反应。反应在150-160℃（油浴的油温）下进行。加热处理中所生成的正丁醇和水的共沸物用装在蒸馏柱204顶部的冷凝器206收集（蒸馏柱204安装在反应器203上）并在冷凝器206下部的两相分离器207中分成水相和丁醇相。丁醇作为上层成分（含有少量水）经管线210回流到装在蒸馏柱204上方的叉形管208中。水作为下层成分（含有少量正丁醇）经管线211不时地提取并回收于水回收柱中。蒸发的氨气由氨吸收器（冰水）收集，因冷凝器206时时在收集逃逸的氨气。
反应容器203中反应液的温度在反应开始后逐渐上升，反应10小时后达到132℃。反应由于通过蒸馏柱204顶部水的蒸馏实际中断而停止。反应停止后反应容器203中保留的反应液含有0.784mol乳酸丁酯和0.0612mol氨。
酯化反应后在反应容器203中，发现大量固体物质粘附于反应液水平附近的内壁上。在反应液水平以下的内壁部分也粘附有固体物质，但比较少。
（3）酯化反应的促进
留在上述反应容器203中的反应液（包括酯和盐以乳酸计为1.00mol）在其部分取出作为分析样品后与0.08mol浓硫酸和0.5mol正丁醇合并并在上面（2）中分批除氨所采用的同样加热条件下连续加热脱水促进酯化反应。在酯化反应延续3小时后，由于蒸馏柱204顶部水的蒸馏实际中断反应停止。反应停止后留在反应容器203内部的反应液含有少量固体物质。没有发现粘附于反应容器203内壁上的固体物质。反应液含有0.987mol乳酸丁酯。
（4）乳酸丁酯的蒸馏
酯化反应产生的反应液（在取样分析后合计含乳酸0.96mol）过滤除去固体物质而得到滤液。固体物质用正丁醇洗。合并洗液和上述滤液形成蒸馏乳酸丁酯的反应液。
图3是说明本实例所用蒸馏乳酸丁酯设备的示意图。
如图3所示，蒸馏乳酸丁酯的设备301由油浴302和装有搅拌叶片并浸在油浴302的油中的蒸馏罐303组成。蒸馏罐303由管线305连接冷凝器304。冷凝器304经管线307连接于一贮罐306。贮罐306由一柔性管308与真空泵（未示出）相连。蒸馏罐303经管线309与蒸馏反应液贮柱（未示出）相连以便不断供应乳酸丁酯的蒸馏液。
来自酯化反应产生的反应液，使用上述蒸酯乳酸丁酯的设备301蒸馏出乳酸丁酯。
首先，启动真空泵使整套蒸馏装置301抽真空，同时，调节油浴302的油温使保持蒸馏罐303中所含反应液的温度在120℃左右和蒸馏的反应液（由正丁醇和乳酸丁酯组成）从贮柱经管线309不断地运送给蒸馏柱303，同时，反应液经蒸馏设备301蒸馏。由于上述蒸馏处理，收集于贮罐306中的精制乳酸丁酯量为0.938mol。蒸馏产率为99.0%。
留在蒸馏柱303中的残留物冷却至室温时粘度增高。在60℃以上温度下，它有足够的流动性。绝对没有固体物质粘附于蒸馏罐303的内壁上。
由至今所述试验的结果可清楚地看出，乳酯丁酯和正丁醇的分离及乳酸丁酯的提纯通过本实例所用的普通蒸馏处理可容易地进行。
仍然留在蒸馏罐303中的象乳酸聚合物那样的高沸成分可返回上面（3）所指的促酯化步骤。在该步骤中，聚合物被热解并用以形成有关的乳酸酯。因此，乳酸酯的产率可提高。
实例2
乳酸酯的水解
图4是说明本实例所用水解乳酸酯的设备的示意图。
如图4所示，乳酸酯水解设备401由加热套402和装在加热套402上的水解罐402组成。蒸馏柱404由管405与水解罐403连接和蒸馏柱404由叉形管408与冷凝器406和两相分离部分407连接。两相分离部分407由管线409与丁醇收集柱（未示出）连接以便回收两相分离部分407的上层成分并经管线410与水解罐403连接以便回流两相分离部分407的下层成分。冷凝器406连接一个开口向大气的卸料管411。
操作上述乳酸酯水解设备401，水解上述乳酸丁酯并形成乳酸。
由实例1所得乳酸丁酯和水加入水解罐403并作为酸性催化剂加入强酸型阳离子交换树脂（由日本的Drgano Co.，Ltd生产的和市售商标为“Amberlite 200C”）。所得混合物在水解罐403中于95°-110℃加热。水解生成的正丁醇与水形成共沸物，收集该共沸物于装在蒸馏柱404顶部的冷凝器406中。在装在冷凝器406下方的两相分离部分407中，该共沸物分成水相和正丁醇相。作为上层成分的正丁醇（含有少量水）不时地经管线409提取并回收于丁醇收集柱中。作为下层成分的水（含有少量正丁醇）经管线410回流至水解罐403。中断存在于水解罐403中的正丁醇时，来自两相分离部分407的回流水停止，正丁醇的蒸馏完成。来自水解罐403的共沸物的蒸馏继续进行直至共沸物中的水量总计约为20ml。由水解罐403所得乳酸无色无嗅味并且显示高度满意的热稳定性。
实例3
培养基的预处理
玉米浆用氨调节至pH7，煮沸1小时后经离心分离。乳酸发酵接着实例1的过程进行，采用由离心分离而得的上清液作养分。
以实例1的（1）步骤中所指出发酵培养基的同样浓缩方法，浓缩发酵液至65%的乳酸浓度。所得浓缩物和正丁醇以每摩尔乳酸为2.5mol加入并以实例1的（2）步中所指分批除氨的同样方法除氨。反应容器203的最后温度为131℃。反应后留下的反应溶液中的氨含量是每摩尔乳酸为0.064摩尔。在反应容器203的液面附近的内壁上粘附有黑色固体物质。在液面以下的内壁上仅粘附微量黑色固体物质。
实例4
连续除氨
用实例3所用的同样培养基组合物和乳酸菌制备乳酸发酵的培养基。以实例1的（1）步中所指同样的发酵培养基的浓缩方法，将具浓缩至63.6%乳酸浓度。
图5是说明本发明中所用连续除氨设备的示意图。
图5所示连续除氨设备501由油浴502和装有搅拌叶片并浸在油浴502的油中的反应容器503组成。蒸馏柱504由管线505与反应器503连接。蒸馏柱504由叉形管508与冷凝器506和两相分离部分507连接。冷凝器506由管线509与氨吸收器（未示出）连接。两相分离部分507由管线510与叉形管508连接以便回流两相分离部分507的上层成分和由管线511与水回收柱（未示出）连接以便回收两相分离部分507的下层成分。再者，反应容器503由管线512和513分别与浓缩液贮柱和正丁醇贮柱（未示出）连接以便连续提供上述浓缩物和正丁醇。反应容器503装有伸到反应液中的管子514，以便连续提取反应液并保持反应液液面在一适合的高度，管514的另一端连到反应液回顺收柱上（未示出）（当本发明的方法全部连续操作时，反应液回收柱被去掉并直接将该反应液运送到下一步）。
首先，将实例1的（2）步所指的分批除氨后的300ml反应液加入反应器503。通过调节油浴的油温，将反应液升至约130℃。然后，乳酸浓度为63.6%的浓缩液和正丁醇分别以每小时0.247mol乳酸和每小时0.520mol正丁醇的流速，经管线512和513连续地运送到反应器503中。当反应液在反应器503中加热时，生成的正丁醇与水共沸。共沸物收集于装在反应器503上的蒸馏柱504顶部的冷凝器中并在冷凝器506下方的两相分离部分507中分成水相和丁醇相。作为上层成分的正丁醇（含有少量水）经管线510回流装在蒸馏柱504上的叉形管508中，而作为下层成分的水（含有少量正丁醇）经管线511不时地提取并回收进水回收柱。没有收集到冷凝器506中的极少量的氨气经管线509收集在氨吸收剂（冰水）中。反应液经管线514从反应器503提取并回收入反应液回收柱以便保持反应器503中反应液液面在一不变的合适高度。反应开始后10，20和30小时经管线514提取反应液样品，发现每摩尔乳酸分别含有0.072，0.088和0.076摩尔的氨。
在该试验进行期间，在反应器503中反应液面附近的内壁上粘附有固体物质。沉积于反应器内壁上的该固体物质不超出一固定量。在反应液液面以下的内壁上绝对未发现粘附有固体物质。
本实施例的结果清楚地表明，开始，反应液中基本上无水时，与实例1的（2）步中所指的分批除氨相比，反应器503内壁上粘附的固体物质明显地轻微。
实例5
发酵所用水和氨的回收
按实例1同样方法制备的10升培养基，接着以实例1的程序发酵。延续62小时。发酵产率为97.9%。所得发酵肉汤浓缩至64%乳酸浓度。必每摩尔乳酸加2.5摩尔浓缩液和正丁醇，并按实例1的（2）步中所指连续除氨的同样方法除氨。除去氨吸收于在氨吸收器中用冰冷却的蒸馏水中。酯化反应在反应器203内的反应液中保留的氨量是每摩尔乳酸为0.048摩尔。收集于氨吸收器中氨的量是每摩尔乳酸为6.826摩尔。1升实施例1所用的培养基按照实例1进行乳酸发酵，但用发酵液浓缩期间回收的并经加热除氨后所得的回收水代替实例1所用的自来水，和除氨期间收集的回收氨水用作中和剂代替实例1所用的10%（摩尔）氨水。发酵延续72小时，发酵的产率为98%。这些结果清楚地表明，在发酵中回收的氨水再使用稍稍降低了发酵速度，但对产率绝对没有影响。
实例6
促进酯化反应在与实例1同样的方法和常压下进行，酯化3小时后，蒸馏罐303的内温达130.1℃。同时，以正丁醇的首次进料计，酯化反应中产生的二丁醚的量为0.56%。
当同样的操作在250mmHg的减压下进行时，反应延续10小时和蒸馏罐303的最终内温为101.1℃。同时，基于正丁醇的最初进料，二丁醚的产量仅为0.02%。
实例7
忠实地遵循实例1的程序进行发酵，但是要以蒸馏水稀释100g葡萄糖，20g玉米浆和2g酵母提取物至总体积1升制得培养基。在此实例中，夹带在发酵肉汤中杂质的量基于乳酸重计，比实例1中发现的更少，因为玉米浆常含的杂质量被大大地减少一半。
发酵延续60小时，乳酸产率以葡萄糖量计为96.1%。浓缩发酵肉汤，分批除氨并以实例1同样方法促进酯化。
折分为乳酸以1.00摩尔量的发酵肉汤进行除氨。反应结束时反应液含0.722mol乳酸丁酯和0.0653mol氨。
折合为0.97mol量乳酸的发酵肉汤进行促酯化反应。反应结束时反应液含有0.49mol乳酸丁酯。
相对于实例1，其中促酯化反应之后是经过滤除去固体成分，而在本实例中是直接蒸馏含固体成分的溶液，这是因为由于发酵培养基组合物的上述变化，其中所含杂质量很少。
乳酸丁酯的蒸馏按照实例1的程序进行。反应液经促进酯化反应后乳酸丁酯的量是0.92mol。蒸馏结束后，乳酸丁酯的量为0.888mol。蒸馏的产率为97.7%。
蒸馏罐303中的残留物在50-60℃的温度范围显示足够的流动性。在蒸馏罐303的内壁上绝对无粘附的固体物质被检出。
对照例1
省掉除氨的情形
使用实例7同样的发酵肉汤进行如下实验。
在图2所示的反应器203中，搅拌204.20g发酵肉汤浓缩液（折合乳酸为1.224mol）和272.3g正丁醇（3.672mol）并同时慢慢加66.83g浓硫酸（0.667mol）调节至pH1.0。所得混合物经加热脱水以加速酯化反应，酯化反应延续3小时。发酵结束时，反应液温度达132℃和发现已生成1.137mol乳酸丁酯。
经滤纸过滤酯化反应溶液。固体成分（为主的是硫酸铵）用正丁醇洗，然后，干燥。干燥后的固体成分重为83.96g（每份乳酸为0.802份）。
除去上述固体成分后留下的酯化溶液（折合成乳酸为1.03mol），以实例1所指蒸馏乳酸丁酯的同样方法，用图3说明的蒸馏设备蒸馏。其结果，得到0.912mol乳酸丁酯，乳酸丁酯的蒸馏产率为98.2%。
蒸馏303中的残留物在蒸馏进行时仍有流动性。当停止供给原料时，残留物显示出高粘性以致防碍搅拌并发现粘附于蒸馏罐303的内壁上。

Claims (18)

1、在乳酸的微生物发酵方法中，生产乳酸酯的方法，该方法包括(a)用氨调节进行乳酸发酵的培养基的pH值；(b)将含有4-5个碳原子的醇加到至少一种选自以下的溶液：由该发酵所得的乳酸铵溶液、该乳酸铵溶液的浓缩液和由上述任一溶液分离出包括用于该发酵的微生物细胞的固体物质后所得的溶液，加热所得混合物以造成脱水和用所说的醇使乳酸酯化，并同时释放和回收氨；和(c)加无机酸于步骤(b)酯化反应所得溶液中，并在酸性条件下加热和使所得混合物脱水以此促进并完成用所说的醇使乳酸酯化。
2、权利要求1的方法，其中所加的醇量为每摩尔乳酸1-10摩尔。
3、权利要求1的方法，其中所说的醇是正丁醇。
4、权利要求1的方法，其中所说的溶液是由该发酵作用所得乳酸铵溶液的浓缩液。
5、权利要求4的方法，其中所说的浓缩液中乳酸浓度为60-75%（重量）。
6、权利要求1的方法，其中步骤（b）酯化的反应温度是100°-170℃。
7、权利要求1的方法，其中步骤（c）促酯化的反应是在100mmHg-760mmHg压力下进行。
8、权利要求1的方法，其中步骤（c）促酯化的反应是在100°-160℃温度下进行。
9、在乳酸的微生物发酵方法中，生产乳酸的方法，该方法包括（a）用氨调节进行乳酸发酵的培养基的pH值，（b）将含有4-5个碳原子的醇加到至少一种选自以下的溶液中：由该发酵所得的乳酸铵溶液、上述乳酸铵溶液的浓缩液和由上述任一溶液分离出包括用于该发酵的微生物细胞的固体物质后所得的溶液，加热所得混合物以造成脱水和用醇使乳酸酯化，同时释放和回收氨，（c）加无机酸于步骤（b）酯化反应所得溶液中，并在酸性条件下加热和使所得混合物脱水，由此促进和完成用所说醇使乳酸酯化，和（d）水解所得的乳酸酯。
10、权利要求9的方法，其中所加醇的量为每摩尔乳酸1-10摩尔。
11、权利要求9的方法，其中所加醇是正丁醇。
12、权利要求9的方法，其中所说溶液是该发酵所得乳酸铵溶液的浓缩液。
13、权利要求12的方法，其中所说的浓缩液中乳酸浓度为60-75%（重量）。
14、权利要求9的方法，其中步骤（b）促酯化反应的温度是100°-170℃。
15、权利要求9的方法，其中步骤（c）促酯化反应是在100mmHg-760mmHg压力下进行的。
16、权利要求9的方法，其中步骤（c）促酯化反应是在100°-160℃温度下进行的。
17、权利要求9的方法，其中所说的水解反应使用酸性催化剂进行。
18、权利要求17的方法，其中所说的酸性催化剂是一种离子交换树脂或无机酸。
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