CN110404003A - 一种药物组合物及其用途和制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其用途和制剂，该药物组合物原料为沉香、茯神和人参，该药物组方简单、科学，经过现代医药验证之后，具有很好的药理作用。

Description

一种药物组合物及其用途和制剂

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种药物组合物及其用途制剂。

技术背景

中药沉香，为瑞香科植物白木香Aquilaria sinensis(Lour.)Gilg含有树脂的木材。分布于广东、海南、广西、福建等地。具有行气止痛，温中止呕，纳气平喘之功效。常用于胸腹胀闷疼痛，胃寒呕吐呃逆，肾虚气逆喘急。

沉香具有非常高的使用价值，因此，研究开发新的含有沉香的药物组合物，具有重要临床意义。

发明内容

基于上述原因，申请人经过多年临床研究，获得一种新的药物组合物，该药物组合物的原料为沉香、茯神和人参，该药物组方简单、科学，经过现代医药验证之后，具有很好的药理作用。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种药物组合物，该药物组合物原料为：沉香、茯神和人参。

优选的药物组合物，其中沉香15-90重量份，茯神35-80重量份，人参0.5-2.5重量份。

其中沉香18-23重量份，茯神50-75重量份，人参1-2.5重量份。优选的一种药物组合物，

所述的该药物组合物在制备治疗睡眠障碍药物中的应用。

所述的药物组合物在制备预防/治疗神经系统障碍药物中应用。

所述的药物组合物在制备治疗脑退行性病变药物中的应用。

所述的药物组合物在制备治疗畏寒怕冷、四肢发凉、腰膝酸痛等肾阳虚药物中的应用。

所述的药物组合物在制备治疗脑退行性病变药物中的应用。

所述的一种药物组合物，其中药物组合物为原料制备成药物制剂。

本发明所述的神经系统障碍是指：系中枢神经系统和周围神经系统疾病。换言之，脑、脊髓、颅神经、周围神经、神经根、自主神经系统、神经肌肉接点和肌肉。这些障碍包括癫痫、阿尔茨海默病和其它痴呆、包括中风、偏头痛和其它头痛疾病在内的脑血管疾病、多发性硬化症、帕金森病、神经感染、脑肿瘤、颅脑创伤等神经系统创伤性疾病以及由营养不良造成的神经障碍。

本发明所述的睡眠障碍临床表现为：1.睡眠量的不正常：可包括两类：一类是睡眠量过度增多，如因各种脑病、内分泌障碍、代谢异常引起的嗜睡状态或昏睡，以及因脑病变所引起的发作性睡病，这种睡病表现为经常出现短时间(一般不到15分钟)不可抗拒性的睡眠发作，往往伴有摔倒、睡眠瘫痪和入睡前幻觉等症状。另一类是睡眠量不足的失眠，整夜睡眠时间少于5小时，表现为入睡困难、浅睡、易醒或早醒等。失眠可由外界环境因素(室内光线过强、周围过多噪音、值夜班、坐车船、刚到陌生的地方)、躯体因素(疼痛、瘙痒、剧烈咳嗽、睡前饮浓茶或咖啡、夜尿频繁或腹泻等)或心理因素(焦虑、恐惧、过度思念或兴奋)引起。一些疾病也常伴有失眠，如神经衰弱、焦虑、抑郁症等。2.睡眠中的发作性异常：指在睡眠中出现一些异常行为，如梦游症、梦呓(说梦话)、夜惊(在睡眠中突然骚动、惊叫、心跳加快、呼吸急促、全身出汗、定向错乱或出现幻觉)、梦魇(做噩梦)、磨牙、不自主笑、肌肉或肢体不自主跳动等。这些发作性异常行为不是出现在整夜睡眠中，而多是发生在一定的睡眠时期。例如，梦游和夜惊，多发生在正相睡眠的后期；而梦呓则多见于正相睡眠的中期，甚至是前期；磨牙、不自主笑、肌肉或肢体跳动等多见于正相睡眠的前期；梦魇多在异相睡眠期出现。

本发明所述的脑退行性病变包括但不限于阿尔茨海默症和帕金森等。

本发明所述的药物制剂包括但不限于口服制剂、外用制剂，也包括酒剂、香水、气雾剂、滴鼻剂等特殊剂型。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。

本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。

下述试验由申请人委托隆誉翼尧(北京)科技有限公司完成。

试验1对神经系统的保护作用

试验药物：

试验1组：沉香2.1g，茯神7.0g；

试验2组：沉香2.1g，茯神7.0g，人参0.03g；

试验3组：沉香2.1g，茯神7.0g，人参0.05g；

试验4组：沉香2.1g，茯神7.0g，人参0.10g；

试验5组：沉香2.1g，茯神7.0g，人参0.20g；

试验6组：沉香2.1g，茯神7.0g，人参0.25g；

试验7组：沉香2.1g，茯神7.0g，人参0.30g；

试验样品：取上述沉香、茯神，分别粉碎，过40目筛，备用；除试验1组外，其他组人参加水提取3次，每次2小时，加水量是人参重量的10倍，合并提取液，浓缩至25℃时相对密度为1.10作用，加入粉碎备用的沉香、茯神，制成颗粒，作为动物试验用的试验样品。

试验方法：雌性健康SPF级C57BL/6小鼠，体重18～24g，用1％戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔内注射麻醉小鼠，俯卧位固定，常规备皮、消毒、铺巾。在T8～10水平作背部正中切口，充分暴露并切除T8～10棘突及椎板，充分暴露脊髓T9节段，用15g力度的血管夹夹住T9段脊髓1min，夹闭1min后放开血管夹。止血后逐层缝合切口。造模后进行行为学检测，选取行为学评分≤1分的小鼠，随机分组，各试验组灌胃给予试验样品0.2g/kg，每天1次，连续7天，对照组给予生理盐水，连续7天；7天后，脊髓组织Cleaved Caspase-3、Bax、Bcl-2蛋白表达水平检测采用Western blot法。每组小鼠腹腔注射过量戊巴比妥钠处死，直视下取出包含损伤部位在内的1cm脊髓组织，获取脊髓蛋白，根据蛋白浓度进行等量上样，电泳，转印，5％脱脂奶粉封闭，4℃一抗Cleaved Caspase-3、Bax、Bcl-2孵育过夜，洗膜，室温下荧光二抗孵育1h，充分洗膜，ECL试剂发光，暗室曝光显影。凝胶成像分析系统上摄像分析，并定量分析条带灰度。试验结果见表1。

表1不同试验组脊髓神经组织凋亡相关蛋白表达水平比较

注：与对照组比较**P<0.01，*P<0.05。

试验结论：脊髓损伤是中枢神经系统严重的损伤，小鼠脊髓损伤后，其Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平均升高，Bcl-2蛋白表达水平降低，灌胃给予沉香和茯神后，虽然能够降低Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平，提高Bcl-2蛋白表达水平，但与对照组并没有统计学意义，而随着加入人参至一定量之后，能够显著或极显著降低Bax和Cleaved Caspase-3蛋白表达水平(与对照组比较P<0.01，P<0.05)，显著升高Bcl-2蛋白表达水平，这充分说明人参在组方中的重要性，更进一步说明传统中医药的“中药不仅在于药味还在于药量”。研究表明，本发明药物组合物可明显促进脊髓损伤小鼠神经功能的恢复，其对小鼠发挥神经保护作用的机制可能与抑制神经细胞凋亡密切相关。

试验2

对小鼠睡眠的影响

试验药物与试验样品：同试验1中试验5组和试验6组。

试验方法：取清洁级昆明小鼠，雌雄各半，体重20±2g。适应性饲养3d后，按体重随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组(蒸馏水组)，阳性对照组(地西泮片10mg/kg)组，各试验药物组(给药量0.2g/kg)，灌胃给药，每天1次，连续7天，选择戊巴比妥钠剂量。给小鼠腹腔注射戊巴比妥钠，30min内小鼠翻正反射消失达到1min以上者，说明其进入睡眠状态。试验前通过预试验确定使小鼠完全入睡，但又不使睡眠时间过长(≤10min)的戊巴比妥钠的剂量为44mg/kg。末次给药1h按44mg/kg剂量给小鼠腹腔注射戊巴比妥钠溶液。记录戊巴比妥钠注射时间、小鼠入睡时间及睡眠结束时间，入睡时间与注射时间差计为睡眠潜伏期，睡眠结束时间与入睡时间差计为睡眠时间。给药组与对照组交替进行试验，观察被试药物和戊巴比妥钠联用对小鼠睡眠潜伏期及睡眠时间的作用。结果以平均数加减标准差表示，统计学处理方法采用组间t检验。试验结果见表2。

表2对小鼠睡眠发生率的影响

注：与空白对照组比较**P<0.01，*P<0.05。

试验结论：本发明药物组合物可以延长戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间，明显加快小鼠入睡时间。显示本发明药物组合物具有改善小鼠睡眠作用。

试验3

对肾阳虚模型小鼠的影响

试验药物与试验样品：同试验1中试验5组和试验6组。

试验方法：取健康雄性昆明种小鼠，体重20±2g，随机分为模型组、空白组、各给药试验组，各组小鼠均腹腔注射氢化可的松15mg/kg·d，连续7日。灌胃从注射的第3天开始，模型对照组灌胃给予生理盐水，各试验组灌胃给药0.2g/kg，于末次灌胃1小时后，将各组小鼠一半放入水温0℃、水深20cm的100cm×50cm×50cm不锈钢容器中进行低温游泳试验，记录小鼠从放入水中至不能自主游动，头顶没入水中超过5秒的时间作为游泳衰竭时间。试验结果见表3。

表3对肾阳虚小鼠游泳时间影响

注：与对照组比较**P<0.01。

试验结论：肾阳虚的临床表现有多个方面，如：神疲乏力、精神不振、活力低下、易疲劳；畏寒怕冷、四肢发凉(重者夏天也凉)、身体发沉；腰膝酸痛、腰背冷痛、筋骨萎软；性功能减退、阳痿、早泄、易患前列腺炎等；小便清长、余沥不尽、尿少或夜尿频多；听力下降或耳鸣；记忆力减退、嗜睡、多梦、自汗；易患腰痛、关节痛等；易患骨质疏松症、颈椎病、腰椎病等；虚喘气短、咳喘痰鸣；五更腹泻，或者便秘；身浮肿，腰以下尤甚，下肢水肿；小腹牵引睾丸坠胀疼痛，或阴囊收缩，遇寒则甚，遇热则缓；须发易脱落、早白；形体虚胖或羸瘦；反映在面部则色青白无光或黧黑。

本发明采用小鼠腹腔注射氢化可的松造模成小鼠肾阳虚模型，通过检测小鼠游泳时间，本发明药物药物组合物能够极显著延长小鼠游泳时间(与对照组比较P<0.01)，充分说明本发明药物组合物具有治疗肾阳虚的作用。

试验4

对心肾不交模型大鼠的影响

试验药物与试验样品：同试验1中试验5组和试验6组。

试验方法：取健康清洁级Wistar大鼠，雄性，6周龄，重量180～200g，大鼠适应性饲养5d，随机分组，模型对照组，各试验给药组，各试验组从第6天-23天连续给药，给药量0.15g/kg，模型对照组给予蒸馏水，每天一次；各组动物，第6～19天给予以下刺激：四肢束缚2h、4℃冰水游泳5min、禁食24h、禁水24h、夹尾1min、明暗颠倒24h、电击足底10min(电流强度1mA，电压30V，每隔10s刺激1次，每次持续1s，共60次)、鼠笼倾斜45°24h、潮湿垫料24h。每天1种，每种刺激平均出现1～2次。第20～23天，第20天8：00-8：30am腹腔注射对氯苯丙氨酸混悬液(前期预实验得到PCPA最佳剂量为450mg/kg，弱碱性生理盐水配置)，每日1次，连续3d；第30天给药30分钟后，大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血。4000r/min离心15min，精密吸取血清200μL，加入乙腈400μL，涡旋2min，12000r/min离心15min，取上清液，0.22μm微孔滤膜滤过后，通过ELISA方法检测各组大鼠血清中ACTH，CRH含量；试验结果见表4。

表4对心肾不交大鼠血清的影响

注：与对照组比较*P<0.05。

试验结论：本发明药物组合物可以改善心肾不交模型动物的血清数值，充分说明，本发明药物组合物具有治疗心肾不交导致的各种症状，包括：睡眠不安、心悸心烦、倦怠乏力、急躁易怒等症状。

本发明所述的药物组合物原料可以通过下述方法：

沉香、茯神、人参，分别用乙醇、乙醇溶液、水、氯化钠水溶、氯化钠乙醇溶液、以及有机溶液(如石油醚、异丁醇等)提取。提取物经纯化、精制、活性物质定量。按一定比例，配置成提取物组方，应用于药物、食品、保健品、化妆品等。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物原料为：沉香、茯神和人参。

2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中沉香15-90重量份，茯神35-80重量份，人参0.5-2.5重量份。

3.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中沉香18-23重量份，茯神50-75重量份，人参1-2.5重量份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备治疗睡眠障碍药物中的应用。

5.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备预防/治疗神经系统障碍药物中应用。

6.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备治疗脑退行性病变药物中的应用。

7.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备治疗畏寒怕冷、四肢发凉、腰膝酸痛等肾阳虚药物中的应用。

8.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备治疗脑退行性病变药物中的应用。

9.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其中药物组合物为原料制备成药物制剂。