CN110386891B - 一种艾瑞昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种艾瑞昔布的制备方法，该方法利用ɑ‑正丙胺基‑4‑甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4‑甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料，经酰胺化反应得到N‑正丙基‑N‑对甲磺酰苯甲酰基甲基‑4‑甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，然后于碱和酯作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。本发明方法合成路线简短，操作简便，易于纯化，对设备要求低，易于实现，废水产生量少，绿色环保，适合大规模工业化生产；同时本发明反应选择性好，副产物少，产物收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾瑞昔布的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
艾瑞昔布(Ⅰ)，英文名为Imrecoxib，商品名为“恒扬”，化学名称为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-2,5-二氢-1H-2-吡咯烷酮，是由江苏恒瑞医药公司研发的一种高度选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，为中国1.1类非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)，主要通过抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，其抗炎镇痛作用良好，其作用机制较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能，副作用小，临床不良反应较少，于2011年经CFDA批准上市，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，适用于男性以及非育龄期且无生育要求的妇女。
艾瑞昔布化学结构式如下所示：
目前，艾瑞昔布的合成路线主要有以下三种。
一、专利文献US2004029951和文献“中国医药工业杂志，2017,48(4)，492-494”以对甲磺酰基苯乙酮为原料，经溴代制得a-溴代对甲磺酰基苯乙酮，然后经硼氢化钠还原、消除氢溴酸得到2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷，与正丙胺开环加成反应生成N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺，再与对甲基苯乙酰氯或对甲基苯乙酸-N,N'-羰基二咪唑(CDI)经酰胺化反应制备N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰基苯基乙基]对甲基苯乙酰胺，经Jone′s试剂或吡啶三氧化铬氧化羟基得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基对甲基苯乙酰胺，最后在碱性介质作用下经缩合反应制得艾瑞昔布。上述两篇文献中的总收率分别为26.1％和38.5％(以2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷计)，相应的反应过程描述为以下合成路线1。
但合成路线1路线长，操作繁琐，反复涉及中间体价态变化，涉及还原，氧化步骤，特别是氧化步骤用到Jones试剂或三氧化铬-吡啶等氧化剂，氧化步骤产率低，需先采用柱色谱纯化，再经重结晶得成品，不易分离纯化，难以完全去除中间体和产品中的金属铬残留，废水量大，不适用于大规模生产。
二、中国专利文献CN102206178A以对甲磺酰基苯乙酮为原料，经溴代反应得到α-溴代对甲磺酰基苯乙酮，然后和对甲基苯乙酸酯化、成环制备4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮，再和乙酸、正丙胺高温下反应制备艾瑞昔布，总收率34.3-35.2％(以对甲磺酰基苯乙酮计)，相应的反应过程描述为以下合成路线2。
尽管合成路线2路线短，但是所涉及中间体α-溴代对甲磺酰基苯乙酮稳定性差，副产物较多，最后一步需要高温反应(160℃，8h)或使用高沸点的溶剂(如乙酸、磷酸)，对设备要求较高，且高温下反应选择性低，产品收率低(72.8-80.0％)，不利于终产物的质量保证，不利于工业化生产。
三、中国专利文献CN104193664A以对甲基苯乙酰卤(氯或溴)和正丙胺经酰胺化反应得到N-正丙基对甲基苯乙酰胺，然后和ɑ-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮于醇钠作用下环化制备艾瑞昔布，报道总收率87.0％(以对甲基苯乙酰卤计)，相应的反应过程描述为以下合成路线3。
但合成路线3同样涉及中间体α-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮所带来的弊端。另外N-正丙基对甲基苯乙酰胺的酰胺反应官能团反应活性低，存在O-取代副反应，同时α-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮易于被过量的醇钠和副产的氢氧化钠所破坏，不利于保证产物质量，不利于工业化生产。
由上述可知，尽管艾瑞昔布药效良好，但是其现有制备工艺和纯化方法繁琐，以至于无法进一步降低其价格和纳入医保目录范畴，为了降低艾瑞昔布成本和满足广大患者的治疗需求，建立一条操作简便、工艺简短稳定、高纯度和高产率的艾瑞昔布工业化制备方法，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便、工艺简短稳定、高纯度和高产率的艾瑞昔布工业化制备方法。本发明方法合成路线简短，操作简便，易于纯化，对设备要求低，易于实现，废水产生量少，绿色环保，适合大规模工业化生产；同时本发明反应选择性好，副产物少，产物收率和纯度高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)；
式Ⅲ化合物：4-甲基苯乙酸酯(Ⅲ)；
式Ⅳ化合物：N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
一种艾瑞昔布的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物；
(2)于溶剂B中，在碱和酯存在下，式Ⅳ化合物经分子内环化反应，得到艾瑞昔布(Ⅰ)；
其中，式Ⅲ化合物中R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-5):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述酰胺化反应温度为50-120℃；优选的，所述酰胺化反应温度为70-100℃。酰胺化反应时间为2-10小时；优选的，酰胺化反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(6-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为(0.5-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；所述酯和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。所述酯用于缓冲副产氢氧化物对原料和产物的副反应。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述环化反应温度为20～80℃；优选的，所述环化反应温度为40～60℃。环化反应时间为2～8小时；优选的，环化反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中由式Ⅳ化合物制备艾瑞昔布(Ⅰ)的方法包括步骤：将碱和酯溶于溶剂B中，于15-75℃下滴加式Ⅳ化合物，1-3小时滴加完毕，然后于20～80℃发生分子内环化反应，即得艾瑞昔布(Ⅰ)。
本发明的制备步骤描述为以下合成路线4：
其中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
本发明的技术特点和有益效果：
1.本发明描述了一种艾瑞昔布的制备方法，利用ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4-甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料，经酰胺化反应得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，然后于碱作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。
2、本发明所用原料价廉易得，工艺简短稳定、条件温和，操作简便，对设备要求低，易于实现，只需要两步即可制得艾瑞昔布，成本低，且废水产生量少，绿色环保；本发明最终产物分离纯化方法简单，不需要采用繁琐的柱色谱纯化；本发明所用原料以及所涉及到的中间体稳定性好，反应官能团位点单一，所涉及单元反应选择性高，反应专一性强，副产物少，克服了现有技术存在原料和中间体易于分解变质、不稳定的弊端，产品收率和纯度高，纯度可达到99.8％以上，总收率高达96％以上，是一种有利于艾瑞昔布工业化生产的方法。
3.本发明巧妙地利用在分子内环化反应中加入酯，及时和副产物氢氧化物反应，使游离强碱转化为弱碱，减少了氢氧化物和原料、产品的副反应，避免了杂质4-甲基磺酰基苯甲酸盐、4-甲基苯乙酸盐和2-(4-甲基)苯基-3-(4-甲基磺酰基)苯基-4-正丙胺基-2-丁烯酸盐的生成。同时优选通过式Ⅳ化合物滴加控制式Ⅳ化合物的活性碳负离子的低浓度，有利于生成目标分子内环化产物，减少分子间缩合所生成的低聚物，从质量源于设计的角度保障了产品的高纯度和高收率。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中所用原料ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)，山东瑞辉药业有限公司有售，其由苯硫醚和2-正丙胺基乙酰氯盐酸盐经傅克反应和氧化反应制备，质量含量大于99.8％。其余原料和试剂均为常规市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏系统的1000毫升四口烧瓶中，加入350克甲苯，127.5克(0.5摩尔)ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)，85.3克(0.52摩尔)4-甲基苯乙酸甲酯(Ⅲ1)，85至90℃搅拌反应5小时，同时蒸出副产的甲醇。液相检测反应完全，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入400克正己烷，重结晶，过滤，干燥，得到190.6克白色固体N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，收率为98.5％，液相纯度99.7％。
实施例2：N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏系统的1000毫升四口烧瓶中，加入300克N,N-二甲基甲酰胺，127.5克(0.5摩尔)ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)，90.8克(0.51摩尔)4-甲基苯乙酸乙酯(Ⅲ2)，95至100℃搅拌反应4小时，同时蒸出副产的乙醇。液相检测反应完全，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入400克正己烷，重结晶，过滤，干燥，得到190.2克白色固体N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，收率为98.3％，液相纯度99.8％。
实施例3：N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏系统的500毫升四口烧瓶中，加入60克N,N-二甲基甲酰胺，25.5克(0.1摩尔)ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)，21.6克(0.1摩尔)4-甲基苯乙酸叔丁酯(Ⅲ3)，95至100℃搅拌反应4小时，同时蒸出副产的叔丁醇。液相检测反应完全，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入80克正己烷，重结晶，过滤，干燥，得到37.5克白色固体N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，收率为96.9％，液相纯度99.8％。
实施例4：艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲醇，10.4克(0.14摩尔)乙酸甲酯，15.0克(0.13摩尔)28wt％甲醇钠甲醇溶液，50至55℃之间，滴加38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)和200克甲醇的溶液，约2小时滴毕，此后，55至60℃搅拌反应4小时。液相检测反应完毕，冷却至20至25℃，过滤，水洗涤三次，每次30克，干燥得36.1克艾瑞昔布，收率97.6％，液相纯度99.8％。
所得产物核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm
7.83(t,2H),7.46(t,2H),7.27(d,2H),7.15(d,2H),4.29(s,2H),3.53(t,2H),3.03(s,3H),2.35(s,3H),1.70-1.72(m,2H),1.02(t,3H).
实施例5：艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，10.4克(0.14摩尔)乙酸甲酯，7.0克(0.13摩尔)甲醇钠粉末，40至45℃之间，滴加38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)和180克四氢呋喃的溶液，约2小时滴毕，此后，45至50℃搅拌反应5小时。液相检测反应完毕，冷却至20至25℃，过滤，水洗涤三次，每次30克，干燥得36.3克艾瑞昔布，收率98.1％，液相纯度99.7％。
对比例1：艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，10.4克(0.14摩尔)乙酸甲酯，15.0克(0.13摩尔)28％甲醇钠甲醇溶液，38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，55至60℃搅拌反应4小时。液相检测反应完毕，冷却至20至25℃，过滤，水洗涤三次，每次30克，干燥得36.7克白色固体，液相外标法分析含有22.6克艾瑞昔布，艾瑞昔布含量为61.5％。
由对比例1可知：式Ⅳ化合物的滴加对于减少式Ⅳ化合物分子之间的缩合反应等副反应至关重要；式Ⅳ化合物于碱性条件下形成碳负离子，滴加有利于控制活性碳负离子的浓度，利于生成目标分子内环化产物，减少式Ⅳ化合物分子之间的缩合反应；而分子间缩合的产物表现为低聚物特性，难以通过洗涤或重结晶方式除去，从而会降低产品含量。
对比例2：艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲醇，15.0克(0.13摩尔)28wt％甲醇钠甲醇溶液，50至55℃之间，滴加38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)和200克甲醇的溶液，约2小时滴毕，此后，55至60℃搅拌反应4小时。液相检测反应完毕，冷却至20至25℃，过滤，水洗涤三次，每次30克，干燥得31.6克艾瑞昔布，收率85.3％，液相纯度97.8％。
由对比例2可知：在制备过程中加入酯可以及时和副产生成的氢氧化钠反应，将氢氧化钠转化为乙酸钠和醇，可以保证原料和产品所含酰胺键的稳定性。否则，氢氧化钠和原料发生副反应，生成4-甲基磺酰基苯甲酸钠、4-甲基苯乙酸钠；氢氧化钠会造成产物艾瑞昔布吡咯烷酮环分解，生成2-(4-甲基)苯基-3-(4-甲基磺酰基)苯基-4-正丙胺基-2-丁烯酸钠，降低产品收率和纯度。
Claims (11)
1.一种艾瑞昔布的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物；
(2)于溶剂B中，在碱和酯存在下，式Ⅳ化合物经分子内环化反应，得到艾瑞昔布(Ⅰ)；
其中，式Ⅲ化合物中R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1。
3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酰胺化反应温度为50-120℃。
5.根据权利要求4所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应温度为70-100℃。
6.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1。
7.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为(0.5-1.5):1。
8.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；所述酯和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
9.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环化反应温度为20～80℃。
10.根据权利要求9所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，所述环化反应温度为40～60℃。
11.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中由式Ⅳ化合物制备艾瑞昔布(Ⅰ)的方法包括步骤：将碱和酯溶于溶剂B中，于15-75℃下滴加式Ⅳ化合物，1-3小时滴加完毕，然后于20～80℃发生分子内环化反应，即得艾瑞昔布(Ⅰ)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A preparation method of irecoxib Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200717 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |