CN110382193B - 透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备的透明质酸盐薄膜 - Google Patents

透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备的透明质酸盐薄膜 Download PDF

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Abstract

本发明涉及透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备的透明质酸盐薄膜，更具体地，涉及一种由溶剂浇铸(Solvent Casting)或容易大量生产的自动涂布机的透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备而能够应用于化妆品用面膜、医药品和医疗器械用贴片、薄膜型防粘剂等的透明质酸盐薄膜。本发明的透明质酸盐薄膜不同于现有的液态制品，其为表面已被干燥的薄膜，因而完全没有微生物污染的担忧，不仅生产/管理/流通/使用容易，而且机械物性优异，且能够用作化妆品、医药品、医疗器械用贴、贴片、人造皮肤等多种用途。

Description

透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备的透明质酸盐薄膜
技术领域
本发明涉及透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备的透明质酸盐薄膜，更具体地，涉及一种由溶剂浇铸(Solvent Casting)或容易大量生产的自动涂布机的透明质酸盐薄膜的制备方法及由此制备并能应用于化妆品用面膜、医药品和医疗器械用贴片、薄膜型防粘剂等的透明质酸盐薄膜。
背景技术
透明质酸盐(Sodium Hyaluronate,Hyaluronic Acid)作为存在于真皮层的粘多糖类，是由N-乙酰基-D-葡糖胺(N-acetyl glucosamine)与D-葡萄糖醛酸(D-Glucuronicacid)通过β-1,4葡萄糖苷键构成的二糖为了形成透明质酸盐链而通过β-1,3葡萄糖苷键连接的生物高分子物质。
透明质酸盐为白色的粉末，但溶于水后，成为透明的液体，且由于分子内的大量羟基(-OH)而具有高保水力，分子量为0.5～3.0MDa左右，非常大，因而表现出高的粘弹性。
另外，透明质酸盐均匀分布于人体的结缔组织、上皮及神经组织等，作为具有多种生理活性的生物相容性材料，对皮肤再生与保湿、维持弹力及改善皱褶的效果已被证实，随之，最近对含有其的抗衰老相关化妆品、食品、医药品、医疗器械用填料等的需求正在急剧增加。
在水分实现最小化的透明质酸盐粉末产品的情况下，分子内链非常强直地连接，从而对微生物或外部环境变化不敏感而稳定性优异，但如果透明质酸盐粉末内水分含有量增加，则分子内链变得柔软而促进由微生物污染和分子量低下的物性变化等，从而稳定性急剧下降。
现在市场上销售的透明质酸盐制成品大部分为液态形态，含有过量的水，从而由于微生物污染的担忧，在产品化时，必须在无菌设备中制备或必须使用成为安全性方面成为担忧的防腐剂，因而在通用性和安全性方面，存在难以以工业性用途进行扩大的问题。
特别是在以透明质酸盐为主原料的关节注射剂或填料等的情况下，产品内透明质酸盐的含量为1～3％左右，是微量的，大部分97～99％左右为水，从而投入至体内时迅速分解而需要频繁给药。另外，就这些产品而言，由于粘性非常大，因而以注射形态投入至皮肤时，存在由于高压力而导致患者产生痛苦，而且诱发手术部位的青肿等不便之处。
美国授权专利第6,630,167号公开一种利用透明质酸盐和毒性交联剂的凝胶形态的防粘剂，韩国公开专利第2009-0012439号公开一种透明质酸及羧甲基纤维素复合体衍生物薄膜及其制备方法，其中在透明质酸及羧甲基纤维素复合体薄膜表面，混合存在使交联活化剂及交联活性辅助剂反应而衍生的N-酰基脲悬膜形态及自动交联形态。但是，所述专利在制备凝胶后没有完全去除毒性的交联剂等，因而存在由此导致的副作用担忧。
正如以上所作的考查，对具有多种生理活性的透明质酸盐的需求正在增加，但迄今对透明质酸盐薄膜的研究尚处于空白。
因此，本发明人为了制备能够用作多种用途的透明质酸盐薄膜而努力的结果，确认了当利用自动涂布机浇铸或溶剂浇铸方法时，能够制备透明质酸盐薄膜，并完成了本发明。
发明内容
要解决的问题
本发明目的在于提供一种具有生物相容性和抗衰老功能而应用于多种领域的透明质酸盐薄膜的制备方法。
本发明另一目的在于提供一种以高浓度含有透明质酸盐、表面均匀的透明质酸盐薄膜及大量生产其的方法。
本发明又一目的在于提供一种具有对微生物的抵抗性和优异机械物性的透明质酸盐薄膜及包含其的面膜、贴片、医疗器械用人造皮肤和防粘剂。
解决问题的手段
为了达成所述目的，本发明提供一种透明质酸盐薄膜的制备方法，其特征在于，包括：(a)利用溶剂溶解透明质酸盐而制备透明质酸盐溶液的步骤；及(b)将透明质酸盐溶液以溶剂浇铸或自动涂布机浇铸方法进行干燥的步骤。
在本发明中，其特征在于，所述溶剂浇铸包括：(a)利用溶剂溶解透明质酸盐而制备0.1～30重量％的透明质酸盐溶液的步骤；及(b)将制备的所述透明质酸盐溶液注入模具，在相对湿度30～70％、干燥温度30～50℃条件下进行干燥的步骤。
在本发明中，其特征在于，所述自动涂布机浇铸包括：(a)利用溶剂溶解透明质酸盐而制备0.1～30重量％的透明质酸盐溶液的步骤；(b)将制备的所述透明质酸盐溶液注入自动涂布机，按0.025～5㎜厚度浇铸薄膜的步骤；及(c)将浇铸的薄膜在30～50℃条件下进行干燥的步骤。
本发明还提供一种透明质酸盐薄膜，其特征在于，由分子量为0.1～2.5MDa的透明质酸盐制备，且具有15～320Mpa的拉伸强度、3～68％的拉伸率。
发明的效果
就本发明的透明质酸盐薄膜的制备方法而言，通过其可以容易进行大量生产，且通过透明质酸盐的粘度及薄膜的厚度调节而容易地调节物性。
附图说明
图1是根据透明质酸盐浓度，以溶剂浇铸方法制备的透明质酸盐薄膜的照片。
图2是根据干燥方法，以溶剂浇铸方法制备的透明质酸盐薄膜的照片。
图3是通常的自动涂布机的说明图。
图4是根据透明质酸盐的粘度，以自动涂布机浇铸方法制备的透明质酸盐薄膜的照片。
图5是根据涂抹器厚度，以自动涂布机浇铸方法制备的透明质酸盐薄膜的照片。
最佳实施方法
本发明旨在确认如下的透明质酸盐薄膜：即，所述透明质酸盐薄膜，当利用以水或乙醇水溶液溶解透明质酸盐后在特定恒温恒湿条件下进行干燥的溶剂浇铸法的情况下，能够制备可以解决在生产、保管、流通及使用阶段易被微生物污染的现有液相透明质酸盐产品的问题点。
在本发明的实施例中，将透明质酸盐的分子量、浓度及干燥方法设置为多种条件而制备薄膜，并评价了为了其产品化的机械强度及对微生物的稳定性。
其结果可以确认，当将0.1～2.5MDa分子量的透明质酸盐0.1～30重量％溶液在30～70％的相对湿度及30～50℃的温度条件下干燥时，可以制备表面光滑、机械强度及对微生物的稳定性优异的薄膜。另外，可以确认，所制备的透明质酸盐薄膜，以能够用普通剪刀或刀轻松成型为所希望的形态的程度机械物性优异，且对操作室内水分的稳定性也优异。
另外，本发明旨在确认当将透明质酸盐溶液注入自动涂布机后干燥时，可以均匀地大量制备多种厚度的透明质酸盐薄膜，能够通过透明质酸盐溶液的粘度和厚度调节而调节物性。
本发明中，以水或乙醇水溶液溶解透明质酸盐，制备0.1～30重量％的透明质酸盐溶液后，注入自动涂布机，以多种厚度浇铸后，在30～50℃条件下干燥而制备了透明质酸盐薄膜。其结果可以确认，如果将0.1～30重量％的透明质酸盐溶液(300～100,000cPs)在自动涂布机中浇铸后，在30～50℃温度条件下干燥，则可以大量制备表面均匀的透明质酸盐薄膜。并且，可以确认，所制备的透明质酸盐薄膜的机械物性优异，从而使用普通剪刀、刀及普通成型模具，便可以轻松成型为所希望的形态。
因此，在本发明的一种观点涉及透明质酸盐薄膜的制备方法，包括：(a)利用溶剂溶解透明质酸盐而制备透明质酸盐溶液的步骤；及(b)将透明质酸盐溶液以溶剂浇铸或自动涂布机浇铸方法进行干燥的步骤。
在本发明中，其特征在于，所述溶剂浇铸包括：(a)利用溶剂溶解透明质酸盐而制备0.1～30重量％的透明质酸盐溶液的步骤；及(b)将制备的所述透明质酸盐溶液注入模具，在相对湿度30～70％、干燥温度30～50℃条件下进行干燥的步骤。
在本发明中，透明质酸盐为在透明质酸中结合有盐的物质，可以例如透明质酸钠、透明质酸钙、透明质酸钾等，但不限于此。
所述透明质酸盐的皮肤透过、吸收、机械物性会因分子量而异，因而优选使用0.1～2.5MDa的透明质酸盐。透明质酸盐在分子量不足0.1MDa的情况下，难以形成薄膜，在超过2.5MDa的情况下，因高粘性而存在薄膜表面不均匀的问题。
所述溶剂用于溶解透明质酸盐，可以使用100％水或乙醇水溶液，乙醇水溶液优选乙醇含量为0.01～29体积百分比(体积％)的乙醇水溶液。在单独使用水来溶解透明质酸盐的情况下，为了防止微生物污染而需要多加注意，但在以乙醇水溶液来溶解透明质酸盐的情况下，随着乙醇含量的增加，不仅微生物污染防止效果优异，而且具有能够缩短薄膜形成时间的效果。但是，在乙醇含量为30体积百分比以上的情况下，存在随着透明质酸盐分子量的增加，薄膜变得不透明或无法形成薄膜的问题。
在本发明的溶剂浇铸方法中，优选所述透明质酸盐溶液的浓度为0.1～30重量％。在所述透明质酸盐溶液的浓度不足0.1重量％的情况下，存在薄膜成型困难的担忧，在超过30重量％的情况下，存在因高粘性而导致薄膜表面不规则的担忧。
在本发明中，为了制备透明质酸盐薄膜，执行将透明质酸盐溶液注入模具，在相对湿度30～70％、干燥温度30～50℃条件下干燥6～12小时的步骤。
就所述模具而言，只要是能够容纳透明质酸盐溶液，则可以没有特别限制地使用，可以例如丙烯酸树脂、玻璃或不锈钢(SUS)材料的模具。
在本发明的溶剂浇铸方法中，就干燥而言，如果只要能够满足所述相对湿度及干燥温度条件，则可以无限制地执行，优选在恒温恒湿器中执行。在相对湿度或干燥温度条件超出所述范围的情况下，存在薄膜无法形成或形成不均匀表面的薄膜的担忧。
所述干燥时间可以根据透明质酸盐溶液的浓度及模具大小在所述范围内适当地调节。
在本发明中，“溶剂浇铸”术语为在薄膜制备时广泛使用的方法，意指在使有机物完全溶解于溶剂后，使溶剂挥发而使有机物凝固的方法。
以所述溶剂浇铸法制备的透明质酸盐薄膜的特征在于，拉伸强度及拉伸率优异。例如，在透明质酸盐的分子量为0.1～2.5MDa的情况下，拉伸强度约为30～320.0Mpa，拉伸率约为12～68％，从而不同于现有液态透明质酸盐产品，没有微生物污染，容易管理及使用，可以用作多种用途。
根据本发明制备的透明质酸盐薄膜的特征在于，含有5～20重量％的水分。在所述水分的含量不足5重量％的情况下，表面硬化而破损或使用时存在不便，在超过20重量％的情况下，存在无法维持薄膜形态的问题。
并且，根据本发明制备的透明质酸盐薄膜的特征在于，厚度为0.025～5㎜，表面均匀，颜色透明。透明质酸盐薄膜的用途会因厚度而异，在含有透明质酸盐之外的其他成分的情况下，无法制备0.025～5㎜厚度的薄膜。但是，本发明的透明质酸盐薄膜除水分之外的成分中的透明质酸盐含量为10～100重量％，因而可以具有0.025～5㎜厚度。
所述透明质酸盐薄膜可以用作化妆品用面膜、贴片、医疗器械用防粘剂(anti-adhesive agents)等。
作为参考，粘连(adhesion)是通常在炎症的治愈过程中可以看到的，意指在形成肉芽组织或疤痕(scar)时缠结粘附，或大量析出的纤维素缠在一起的现象。一般而言，剖腹手术后以67～93％左右的频度发生粘连，其中一部分虽然自发地分解，但大部分情况下即使在伤口治愈后，依然存在粘连而诱发各种后遗症，因此用包围覆盖手术后伤口部位或通过药学作用等，以物理、化学上切断与周边组织发生粘连而使用防粘剂。
另一方面，在本发明中，其特征在于，所述自动涂布机浇铸包括：(a)利用溶剂溶解透明质酸盐而制备0.1～30重量％的透明质酸盐溶液的步骤；(b)将制备的所述透明质酸盐溶液注入自动涂布机，按0.025～5㎜厚度浇铸薄膜的步骤；及(c)将浇铸的薄膜在30～50℃条件下进行干燥的步骤。
在本发明中，透明质酸盐为在透明质酸中结合有盐的物质，可以例如透明质酸钠、透明质酸钙、透明质酸钾等，但不限于此。
在本发明的自动涂布机浇铸方法中，透明质酸盐的分子量可以无特别限制地使用，优选为0.1～2.5MDa。另外，其特征在于，所述透明质酸盐溶液的透明质酸盐的含量为0.1～30重量％。即，在所述透明质酸盐溶液的浓度不足0.1重量％的情况下，存在薄膜成型困难的担忧，在超过30重量％的情况下，由于高粘度，存在薄膜表面变得不规则的担忧。作为参考，所述范围的透明质酸盐溶液的粘度相当于300～100,000cPs。在低分子量的透明质酸的情况下，需以高浓度溶解而并调准所述基准粘度，在高分子量的透明质酸的情况下，只有以低浓度溶解而调准所述基准粘度，才能制备均匀的薄膜。
用于溶解透明质酸盐的溶剂的种类及使用量与前面说明的内容相同。
优选所述浇铸步骤以5～20mm/s的速度以不变的方式执行。
在本发明中，自动涂布机为一般在薄膜制备时广泛使用的设备，如图3所示，包括本体与调节薄膜的厚度的涂抹器(applicator)及厚度调节旋钮。
在本发明中，优选透明质酸盐薄膜的厚度为0.025～5㎜。在透明质酸盐薄膜的厚度不足0.025㎜的情况下，形成薄膜困难，在超过5㎜的情况下，随着薄膜厚度变厚，流动性增大，而存在在表面发生皱褶，干燥时需要较长时间的缺点。
在本发明中，浇铸的薄膜的干燥优选在30～50℃条件下执行6～24小时。所述干燥只要在30～50℃下执行，则可以以多种干燥方法执行，而无特别限制。
作为参考，在以溶剂浇铸方法干燥透明质酸盐薄膜的情况下，虽然在恒温恒湿干燥条件下形成薄膜，但在循环干燥条件下，存在无法形成薄膜的问题。
所述干燥时间根据透明质酸盐溶液的浓度及自动涂布机内的涂抹器的调节在所述范围内可以适当地调节。
以所述自动涂布机浇铸法制备的透明质酸盐薄膜的特征在于，被制备成分子量为0.1～2.5MDa的透明质酸盐，具有30～320Mpa的拉伸强度、12～68％的拉伸率，透明质酸盐薄膜的物性可以根据透明质酸盐溶液的粘度及厚度而调节。
根据本发明制备的透明质酸盐薄膜的特征在于，含有5～20重量％的水分。在所述水分的含量不足5重量％的情况下，表面硬化而破损或使用时存在不便，在超过20重量％的情况下，存在无法保持薄膜形态的问题。
所述透明质酸盐薄膜可以用作化妆品用面膜、贴片、医疗器械用人造皮肤、防粘剂等。
具体实施方法
下面通过实施例，更详细地说明本发明。这些实施例只用于对本发明举例，不被解释为本发明的范围由这些实施例所限制，这对本领域的技术人员而言是显而易见的。
实施例1：利用溶剂浇铸的透明质酸盐薄膜制备
1-1：根据分子量变化的薄膜形成能力确认
为了确认根据透明质酸盐分子量的薄膜形成能力，将分子量为0.1MDa、0.8MDa、1.2MDa、2.5MDa的共4种透明质酸钠(透明质酸盐(Hi-AquaTM)，(株)真友生物(Jinwoo Bio))在20体积百分比的乙醇水溶液中以0.5～10.0重量％浓度溶解后，将它们分别注入丙烯酸树脂模具，然后在恒温恒湿干燥机(相对湿度50％、温度40℃)中干燥6～24小时，从而制备了透明质酸盐薄膜。
其结果可以确认，在分子量为0.8、1.2、2.5MDa的情况下，当0.5％浓度以上时，良好地形成薄膜，但0.1MDa以5％以上溶解，才良好地形成薄膜。
利用水分含量测量仪测量所制备的透明质酸盐薄膜的水分含量的结果，可知0.1MDa薄膜含有11重量％的水分，0.8MDa薄膜含有13重量％的水分，1.2MDa薄膜含有15重量％的水分，2.5MDa薄膜含有30重量％的水分。由于HA本身优异的水分含有量，可知不能制备水分含量不足10％的薄膜，根据透明质酸的分子量，薄膜内水分含有量为10～30％左右。
1-2：根据溶剂条件的薄膜形成能力确认
为了确认根据溶剂条件的薄膜形成能力，将分子量为1.2MDa的透明质酸钠在0～30体积百分比的乙醇水溶液中以1.0重量％浓度溶解后，分别注入丙烯酸树脂模具，然后在恒温恒湿干燥机(相对湿度50％，温度40℃)中干燥12小时，从而制备了透明质酸盐薄膜。
其结果可以确认，在乙醇水溶液中乙醇的浓度为0～20体积百分比的情况下，非常良好地形成透明的薄膜，相反，在乙醇的浓度为30体积百分比的情况下，透明质酸盐不好溶解，薄膜无法良好地形成(图1)。
并且，在只使用100％水来制备薄膜的情况下，间歇地被微生物污染，形成不透明的薄膜，相反，在乙醇含量为5％以上的情况下，在薄膜化过程中几乎不发生微生物污染。
并且，可知随着乙醇水溶液中乙醇浓度的增加，在更快时间内形成薄膜。可以确认，在作为溶剂只使用净化水的情况下，需要约24小时的干燥时间，但在乙醇水溶液的情况下，可以在12小时内形成薄膜。
1-3：根据干燥条件的薄膜形成能力确认
为了确认根据干燥条件的薄膜形成能力，将分子量为1.2MDa的透明质酸钠在20体积百分比的乙醇水溶液中以1.0重量％浓度溶解，分别注入丙烯酸树脂模具，然后在恒温恒湿干燥机(相对湿度50～90％和温度30～60℃)中干燥12小时以上，从而制备了透明质酸盐薄膜。
其结果可知，在相对湿度80％以上的情况下，即使干燥24小时以上，也不形成薄膜，当温度从30℃越上升到40℃，则在越快的时间(12小时至24小时)内形成薄膜。
作为参考，在透明质酸盐的情况下，在50℃以上温度下长时间放置时，分子量会减小，从而机械物性会下降，因此，优选在50℃以下进行干燥。
比较例1：利用循环干燥机的薄膜形成能力确认
替代恒温恒湿干燥机而利用循环干燥机(Convection Oven)，在40℃下普通干燥12小时以上，除此之外，以与实施例1-3相同的方法制备了透明质酸盐薄膜。确认所制备的薄膜的形态的结果，可以确认，形成了表面有皱褶、含有一部分气泡的薄膜。
比较例2：利用真空干燥器的薄膜形成能力确认
替代恒温恒湿干燥机而利用真空干燥器(～0.05mbar)，在40℃下干燥12小时以上，除此之外，以与实施例1-3相同的方法制备了透明质酸盐薄膜。确认所制备的薄膜形态，结果可以确认，形成了表面有皱褶、两末端为卷起形态的薄膜。
实验例1：透明质酸盐薄膜的机械物性测量
在20体积百分比的乙醇水溶液中，将分子量为0.8MDa、1.2MDa及2.5MDa的透明质酸钠(透明质酸盐(Hi-AquaTM)，(株)真友生物)以1.0重量％浓度溶解，将分子量为0.1MDa透明质酸，以5重量％浓度溶解，分别注入丙烯酸树脂模具，然后在恒温恒湿干燥机(相对湿度50％、温度40℃)中干燥12小时，从而制备了透明质酸盐薄膜。
为了测量所制备的透明质酸盐薄膜的机械物性，使用TA-XT2i Texture Analyzer(质构仪)(稳定微系统(Stable Micro System)，英国)，将制备的薄膜截断成3cm×5cm，加装于拉伸夹(Tensile grips)部分后，测量拉伸强度及拉伸率，将其结果显示于表1。
[表1]
Figure BDA0002193594500000101
从表1可知，0.1MDa分子量的透明质酸盐薄膜的拉伸强度为15.1Mpa，拉伸率为3％，0.8MDa分子量的透明质酸盐薄膜的拉伸强度为111.1Mpa，拉伸率为35％，1.2MDa分子量的透明质酸盐薄膜的拉伸强度为151.5Mpa，拉伸率为45.5％，2.5MDa分子量的透明质酸盐薄膜的拉伸强度为300.0Mpa，拉伸率为65.0％。即，所制备的透明质酸盐薄膜的机械物性优异，随着分子量的增加，拉伸强度和拉伸率均增加。
实验例2：透明质酸盐薄膜对微生物的稳定性测量
总菌数是指在样品中存在的细菌中能够在标准琼脂培养基内发育的菌的数量。为了评价透明质酸盐薄膜对微生物的污染稳定性，将样品和标准琼脂培养基在培养皿中混合凝固，从培养后发生的细菌的菌落数算出样品中的活菌数。
试液及试药的准备
-标准琼脂培养基(Plate count agar)
在胰蛋白胨5.0g、酵母提取物2.5g、右旋糖1.0g及琼脂15.0g中加入蒸馏水，制成1,000mL，调整为pH7.0±0,2后，在121℃下灭菌15分钟。
灭菌生理盐水
用0.9％氯化钠水溶液在121℃下灭菌15分钟使用。
(2)试验方法
将实验例1中制备的，利用分子量1.2MDa的透明质酸盐固体薄膜和使分子量1.2MDa的透明质酸盐在普通净化水中以1％体积溶解的液态产品，分别在普通实验室暴露15天时间。
然后，将透明质酸盐薄膜、透明质酸盐液0.5g分别溶解于灭菌生理盐水50mL后，投入至43～45℃的经灭菌的标准琼脂培养基250mL，摇动混合。
在培养基变硬前，将混合液倒入培养皿中，进行冷却和凝固，然后在35±1℃下培养24～48小时。测定培养后生成的菌落(colony)数，将其分成0.5g，测定总菌数后，将结果显示于表2。
[表2]
Figure BDA0002193594500000111
从表2可知，暴露于空气15天时间后，1％透明质酸盐溶液的微生物为1,500～5,000cfu左右，但透明质酸盐薄膜为0～8cfu左右，与暴露前几乎没有变化。
实施例2：利用自动涂布机浇铸的透明质酸盐薄膜制备
2-1：分子量变化下的薄膜形成能力确认
为了确认根据透明质酸盐分子量的薄膜形成能力，将分子量为0.1MDa、0.8MDa、1.2MDa、1.5MDa及2.5MDa的共5种透明质酸钠(透明质酸盐(Hi-AquaTM)，(株)真友生物)在20体积百分比的乙醇水溶液中以0.1～30重量％浓度溶解后，制备成不足300cPs(低粘度)、300～100,000cPs(最佳粘度)及超过100,000cPs(高粘度)后，调节自动涂布机(COAD 411，义旺机械公司，韩国)的涂抹器，浇铸0.025～5㎜厚度的薄膜，然后在恒温恒湿干燥机(相对湿度50％、温度40℃)中干燥6～24小时，从而制备了透明质酸盐薄膜，将根据粘度的薄膜状态显示于图4中。
作为参考，在以下条件下测量了用于利用自动涂布机制备薄膜的透明质酸盐的粘度。
测量设备：博勒飞RV-II粘度计(锭子号：7号，12rpm，25℃)
如图4所示，可以确认，与透明质酸盐的分子量无关，在透明质酸盐溶液的粘度值不足300cPs(低粘度)的情况下，无法形成薄膜，如果为300～100,000cPs(最佳粘度)，则由自动涂布机，能够制备表面均匀的薄膜，但如果超过100,000cPs(高粘度)，则表面相互缠结，具有不够均匀的外形，因而无法形成薄膜。
2-2：根据干燥条件的薄膜形成能力确认
为了确认根据干燥条件的薄膜形成能力，将分子量为1.2MDa的透明质酸钠在10体积百分比的乙醇水溶液中以2.0重量％浓度溶解后，利用自动涂布机内的涂抹器，将薄膜的厚度调节为0.1㎜并进行浇铸，在恒温恒湿干燥机(相对湿度50～90％、温度30～60℃)和循环干燥机(温度30～60℃)中干燥6～24小时，从而制备了透明质酸盐薄膜，确认了根据干燥条件的薄膜的状态。
其结果可以确认，借助于由自动涂布机制备的透明质酸盐薄膜不仅在恒温恒湿干燥机中，而且在循环干燥机中，均可以很均匀地良好地形成薄膜表面。
并且，可以确认相比于在恒温恒湿干燥机在利用循环干燥机的情况下，干燥时间缩短12小时以上，可以更迅速地生产透明质酸盐薄膜。
比较例3：根据透明质酸盐溶液粘度的薄膜形成能力确认
为了确认根据透明质酸盐溶液粘度的，薄膜浇铸的薄膜形成能力，将分子量为0.1～2.5MDa的透明质酸钠(Hi-AquaTM)((株)真友生物)在10体积百分比的乙醇水溶液中以0.1～30重量％浓度溶解后，利用自动涂布机的涂抹器，将薄膜的厚度调节为0.1㎜并进行浇铸，在恒温恒湿干燥机(相对湿度50％、温度50℃)中干燥24小时以上，从而制备了透明质酸盐薄膜并确认了根据粘度的薄膜的状态。
其结果可以确认，与透明质酸盐的分子量无关，在透明质酸盐溶液的粘度值不足300cPs(低粘度)的情况下，不能形成薄膜，在超过100,000cPs(高粘度)的情况下，由于过度的粘性，不能形成表面均匀的薄膜，但在最佳粘度下干燥时，形成表面均匀的薄膜。
比较例4：根据薄膜厚度的薄膜形成能力确认
为了确认根据自动涂布机的涂抹器厚度调节的透明质酸盐的薄膜形成能力，将分子量为1.2MDa的透明质酸钠在10体积百分比的乙醇水溶液中以2.0重量％浓度溶解后，利用薄膜涂抹器，将薄膜的厚度调节为0.024～5.001㎜并进行浇铸，在恒温恒湿干燥机(相对湿度50％、温度50℃)中干燥24小时以上，从而制备了透明质酸盐薄膜并确认了根据干燥条件的薄膜的状态。
如图5所示可知，在薄膜厚度不足0.025㎜的情况下，薄膜表面有曲折，利用方面存在困难，在超过5㎜的情况下，以无法成型的状态进行浇铸，即使成型，薄膜表面也不均匀，而且干燥时间耗时久，不适合制备薄膜。
实验例3：透明质酸盐薄膜的机械物性测量
为了测量实施例2-1制备的透明质酸盐薄膜的机械物性，使用TA-XT2i质构仪(稳定微系统(Stable Micro System)，英国)，将制备的薄膜(厚度：1㎜)截断成3cm×5cm，加装于拉伸夹(Tensile grips)部分后，测量拉伸强度及拉伸率，将其结果显示于表3。
[表3]
Figure BDA0002193594500000131
透明质酸盐薄膜的机械物性测量的结果，可知，机械物性不受透明质酸盐浓度或透明质酸溶液的粘度影响，而受分子量影响。
从表3可知，透明质酸盐的分子量越高，拉伸强度从30增加到321Mpa，拉伸率从12％增加到68％。
实验例4：透明质酸盐薄膜的水分含量测量
为了测量实施例2-1制备的透明质酸盐薄膜的水分含量，利用水分测量仪测量了所制备的薄膜(厚度：1㎜)的水分含量，将其结果显示于表4中。
[表4]
Figure BDA0002193594500000132
如表4所示，可以确认，利用水分含量测量仪测量所制备的透明质酸盐薄膜的水分含量的结果为12～30重量％。可知与根据实施例1-3的溶剂浇铸法的薄膜相同，由于HA本身的优异水分含有量，不能制备水分含量不足10％的薄膜，薄膜内水分含有量根据透明质酸的分子量而达到10～30重量％左右。
以上详细记述了本发明内容的特定的部分，这种具体记述只是优选的实施形态，并非由此限制本发明的范围，这对本领域的技术人员而言是清楚的。因此，本发明的实质的范围根据附带的权利要求项及其等价物所定义。
工业实用性
本发明的透明质酸盐薄膜不同于现有的液态产品，其为表面已被干燥的薄膜，因而完全没有对微生物污染的担忧，不仅生产/管理/流通/使用容易，而且机械物性也优异，能够用作化妆品、医药品、医疗器械用贴、贴片、人造皮肤等多种用途。

Claims (2)

1.一种利用溶剂浇铸的透明质酸盐薄膜的制备方法，其特征在于，
所述方法包括：(a)利用5～29体积百分比的乙醇水溶液溶解分子量为0.1～2.5Mda的透明质酸盐而制备0.1～30重量％的透明质酸盐溶液的步骤；及(b)将制备的所述透明质酸盐溶液注入模具，并在相对湿度30～70％、干燥温度30～50℃条件的恒温恒湿器下进行干燥的步骤，
所述透明质酸盐薄膜表面均匀且颜色透明。
2.一种利用自动涂布机的透明质酸盐薄膜的制备方法，其特征在于，
所述方法包括：(a)利用5～29体积百分比的乙醇水溶液溶解分子量为0.1～2.5Mda的透明质酸盐而制备粘度为300cPs且含有0.1～30重量％的透明质酸盐的透明质酸盐溶液的步骤；(b)将制备的所述透明质酸盐溶液注入自动涂布机，按0.025～5㎜厚度浇铸薄膜的步骤；及(c)将浇铸的薄膜在30～50℃条件下进行干燥的步骤，
所述透明质酸盐薄膜表面均匀且颜色透明。
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