CN110339318A - 一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物及其制备方法 - Google Patents

一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物及其制备方法，属于药物组合物技术领域。为解决治疗健忘症的中药成分复杂，长期服用存在安全隐患的问题，本发明提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，组分包括大麻二酚、细叶远志皂苷、三七总苷、刺五加总皂苷、酸枣仁提取物、益智仁提取物、DHA藻油、核桃油、核桃肽、甲钴胺和硫胺素。本发明组合物以修复、保护、营养脑细胞和脑神经为主要功效，能够保护脑部健康，增强思维敏捷度，有效防止记忆力减退，将其应用于治疗年轻健忘症患者能够显著改善患者的记忆力和学习能力。本发明从原料中药中提取得到高纯度的有效成分，既能够增强组合物的疗效，也保障了长期服用的安全性。

Description

一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物组合物技术领域，尤其涉及一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物及其制备方法。
背景技术
健忘症是以记忆力减退为主要临床表现的病症。随着年龄的增长，由于脑髓不足、脑髓失养造成大脑机能受到影响，人的记忆力开始逐渐减退，四十岁以上的中老年更容易患健忘症。但随着现代社会工作和生活的压力越来越大，健忘症发病率呈现出低龄化趋势，二十到三十岁的年轻人也常常被健忘症所困扰。用脑过度、通宵加班等持续的压力和紧张使脑细胞产生疲劳；过度吸烟、饮酒等不良生活习惯对脑神经产生损伤；失眠或少眠使大脑长期处于弱兴奋状态，这些都会引起暂时性的记忆力恶化，严重影响人们的工作效率和生活状态，甚至造成心理机能的失衡，表现为忧郁、紧张、抑郁、烦躁、消极、敏感、多疑、自卑、自责等情绪，往往使患者内心产生困惑、痛苦和无奈。
目前，市面上治疗、缓解健忘症的产品大多是针对中老年脾胃虚弱、气血生化乏源、心声失于奉养所致的健忘，多采用中药为主要原料，但中药成分复杂，长期服用安全性难以得到保障。因此，市场上亟需一种安全有效的、专门针对年轻健忘症患者服用的药物组合物。
发明内容
为解决治疗健忘症的中药成分复杂，长期服用存在安全隐患的问题，本发明提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物及其制备方法。
本发明的技术方案：
一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，包括如下质量份的组分：大麻二酚10～20份、细叶远志皂苷10～15份、三七总苷5～10份、刺五加总皂苷5～10份、酸枣仁提取物10～15份、益智仁提取物10～15份、DHA藻油5～8份、核桃油5～8份、核桃肽5～8份、甲钴胺3～5份和硫胺素3～5份。
进一步的，包括如下质量份的组分：大麻二酚15份、细叶远志皂苷12份、三七总苷8份、刺五加总皂苷8份、酸枣仁提取物12份、益智仁提取物12份、DHA藻油7份、核桃油7份、核桃肽6份、甲钴胺4份和硫胺素4份。
一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、由汉麻提取大麻二酚：
(一)将汉麻提取部位高压灭菌、冷却、干燥后粉碎得到汉麻粉待用；
(二)哈茨木霉活化后接入液体种子培养基，一定温度下培养得到哈茨木霉种子液，按一定料液比取灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基混匀，接入哈茨木霉种子液，混匀后置于一定温度和相对湿度下固体培养一定时间，得到哈茨木霉发酵培养物，将所得哈茨木霉发酵培养物高压灭菌，冷却、充分干燥并粉碎后待用；
(三)多粘芽孢杆菌活化后接入MRS培养基，一定温度下摇床培养得到多粘芽孢杆菌种子液，按一定料液比取灭过菌的哈茨木霉发酵培养物与营养肉汤培养基混匀，接入多粘芽孢杆菌种子液，混匀后置于一定温度和相对湿度下固体培养一定时间，得到多粘芽孢杆菌发酵培养物，将所得多粘芽孢杆菌发酵培养物高压灭菌，冷却后用95％乙醇充分洗涤，离心收集上清液，将离心沉淀用95％乙醇充分洗涤，离心收集上清液，合并所得上清液待用；
(四)将所得上清液减压浓缩，以大孔吸附树脂为层析介质，按一定大孔吸附树脂与浓缩液体积的料液比向大孔吸附树脂中添加浓缩后的上清液，一定温度下完成吸附，用45～55％的乙醇洗脱去除极性杂质，再用80～95％的乙醇洗脱大麻二酚，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚浓缩液；
(五)所得大麻二酚浓缩液用硅胶层析柱进一步纯化，以石油醚为流动相，以一定流动相流速进行等度洗脱，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚纯化液，将所述大麻二酚纯化液进行真空干燥，得到白色大麻二酚固体；
步骤二、制备用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物：
按如下质量份称量各组分：大麻二酚10～20份、细叶远志皂苷10～15份、三七总苷5～10份、刺五加总皂苷5～10份、酸枣仁提取物10～15份、益智仁提取物10～15份、DHA藻油5～8份、核桃油5～8份、核桃肽5～8份、甲钴胺3～5份和硫胺素3～5份；将所述各组分混合均匀即得到用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物。
进一步的，步骤一(一)中所述汉麻的提取部位为汉麻茎、汉麻叶、汉麻花和/或汉麻籽，所述高压灭菌为120℃灭菌锅中灭菌20min；所述粉碎为粉碎至40目。
进一步的，步骤一(二)中所述哈茨木霉种子培养条件为25℃培养48h，所述哈茨木霉种子液的菌丝浓度为200～250g/L；所述灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基的料液比为1:1，所述哈茨木霉种子液的接入量为灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基混合料质量的5～10％；所述固体培养的温度为28℃，相对湿度为92％，培养时间为5d，所述高压灭菌为120℃灭菌锅中灭菌40min，所述粉碎为粉碎至40目。
进一步的，步骤一(三)中所述多粘芽孢杆菌种子培养条件为37℃、转速为220r/min摇床培养24h，所述多粘芽孢杆菌种子液的芽孢率为90％以上；所述灭过菌的哈茨木霉发酵培养物与营养肉汤培养基的料液比为1:1，所述多粘芽孢杆菌种子液的菌浓为106～108CFU/mL；所述固体培养的条件为28℃、相对湿度80％的条件下发酵培养24h，所述高压灭菌为120℃灭菌锅中灭菌40min。
进一步的，步骤一(四)中所述大孔吸附树脂为DM-130大孔吸附树脂，所述大孔吸附树脂质量与浓缩液体积之间的料液比为1:5；所述吸附温度为25℃，所述大麻二酚浓缩液中大麻二酚的含量为60～70％。
进一步的，步骤一(五)中所述硅胶层析柱为200目硅胶层析柱，所述流动相流速为10mL/min，所述大麻二酚固体纯度为98％。
进一步的，步骤二所述细叶远志皂苷、三七总苷和刺五加总皂苷是按超高压提取的方法分别从细叶远志、三七和刺五加中提取得到的，所述细叶远志皂苷的纯度为90～95％，所述三七总苷的纯度为92～95％，所述刺五加总皂苷的纯度为95～98％。
进一步的，步骤二所述酸枣仁提取物和益智仁提取物是按醇提法由酸枣仁和益智仁中提取得到的，所述酸枣仁提取物的纯度为85～90％，所述益智仁提取的纯度为90～92％。
本发明的有益效果：
本发明提供的用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物中各有效成分有机结合起到修复、保护、营养脑细胞和脑神经的主要功效。大麻二酚具有抗氧化作用，是一种天然的神经保护剂，能够减少氧化应激，防止神经退化，保护脑细胞，降低缺血性损伤的风险；细叶远志皂苷有镇静、抗惊厥、抗痴呆、促进智力和保护脑神经系统的作用；三七总苷能够明显改善脑缺血，对神经细胞有保护作用；大麻二酚、细叶远志皂苷和三七总苷能够保护因熬夜加班、吸烟饮酒等不良生活习惯引起的脑神经损伤。刺五加总皂苷和酸枣仁提取物具有安神催眠的作用，缓解因用脑过度、精神紧张、工作压力大造成的失眠，通过改善睡眠质量修复脑细胞，使脑细胞恢复活力。益智仁提取物、DHA藻油、核桃油、核桃肽、甲钴胺和硫胺素作为营养物质能够使大脑皮层神经细胞活动旺盛、促进脑组织新陈代谢、恢复脑细胞功能。
本发明提供的含有大麻二酚的组合物针对经常用脑者，可快速恢复精力，保护脑部健康，增强思维敏捷度，有效防止记忆力减退，将其应用于治疗年轻健忘症患者能够显著改善患者的记忆力和学习能力。
本发明解决了中药成分复杂，长期服用存在安全隐患的问题，从原料中药中提取得到高纯度的有效成分，既能够增强组合物的疗效，也保障了长期服用的安全性。
本发明从汉麻中提取大麻二酚时，采用微生物固体发酵的前处理方法，固体发酵过程中微生物生长代谢产生的酶系能够破坏汉麻表面致密的物理化学结构，能够显著提高大麻二酚的提取率和汉麻利用率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
实施例1
本实施例提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，包括如下质量份的组分：大麻二酚10～20份、细叶远志皂苷10～15份、三七总苷5～10份、刺五加总皂苷5～10份、酸枣仁提取物10～15份、益智仁提取物10～15份、DHA藻油5～8份、核桃油5～8份、核桃肽5～8份、甲钴胺3～5份和硫胺素3～5份。
本实施例组合物中所含的大麻二酚具有抗氧化作用，是一种天然的神经保护剂，能够减少氧化应激，防止神经退化，保护脑细胞，降低缺血性损伤的风险；细叶远志皂苷有镇静、抗惊厥、抗痴呆、促进智力和保护脑神经系统的作用；三七总苷能够明显改善脑缺血，对神经细胞有保护作用；大麻二酚、细叶远志皂苷和三七总苷能够保护因熬夜加班、吸烟饮酒等不良生活习惯引起的脑神经损伤。刺五加总皂苷和酸枣仁提取物具有安神催眠的作用，缓解因用脑过度、精神紧张、工作压力大造成的失眠，通过改善睡眠质量修复脑细胞，使脑细胞恢复活力。益智仁提取物、DHA藻油、核桃油、核桃肽、甲钴胺和硫胺素作为营养物质能够使大脑皮层神经细胞活动旺盛、促进脑组织新陈代谢、恢复脑细胞功能。
实施例2
本实施例提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，包括如下质量份的组分：大麻二酚15份、细叶远志皂苷12份、三七总苷8份、刺五加总皂苷8份、酸枣仁提取物12份、益智仁提取物12份、DHA藻油7份、核桃油7份、核桃肽6份、甲钴胺4份和硫胺素4份。
本实施例提供的含有大麻二酚的组合物针对经常用脑者，可快速恢复精力，保护脑部健康，增强思维敏捷度，有效防止记忆力减退，将其应用于治疗年轻健忘症患者能够显著改善患者的记忆力和学习能力。
本实施例解决了中药成分复杂，长期服用存在安全隐患的问题，从原料中药中提取得到高纯度的有效成分，既能够增强组合物的疗效，也保障了长期服用的安全性。
实施例3
本实施例提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，包括如下质量份的组分：大麻二酚12份、细叶远志皂苷13份、三七总苷6份、刺五加总皂苷6份、酸枣仁提取物13份、益智仁提取物13份、DHA藻油6份、核桃油6份、核桃肽7份、甲钴胺3份和硫胺素3份。
实施例4
本实施例提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，包括如下质量份的组分：大麻二酚18份、细叶远志皂苷14份、三七总苷9份、刺五加总皂苷9份、酸枣仁提取物14份、益智仁提取物14份、DHA藻油8份、核桃油8份、核桃肽8份、甲钴胺5份和硫胺素5份。
实施例5
本实施例提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、由汉麻提取大麻二酚：
(一)将汉麻提取部位高压灭菌、冷却、干燥后粉碎得到汉麻粉待用；
(二)哈茨木霉活化后接入液体种子培养基，一定温度下培养得到哈茨木霉种子液，按一定料液比取灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基混匀，接入哈茨木霉种子液，混匀后置于一定温度和相对湿度下固体培养一定时间，得到哈茨木霉发酵培养物，将所得哈茨木霉发酵培养物高压灭菌，冷却、充分干燥并粉碎后待用；
(三)多粘芽孢杆菌活化后接入MRS培养基，一定温度下摇床培养得到多粘芽孢杆菌种子液，按一定料液比取灭过菌的哈茨木霉发酵培养物与营养肉汤培养基混匀，接入多粘芽孢杆菌种子液，混匀后置于一定温度和相对湿度下固体培养一定时间，得到多粘芽孢杆菌发酵培养物，将所得多粘芽孢杆菌发酵培养物高压灭菌，冷却后用95％乙醇充分洗涤，离心收集上清液，将离心沉淀用95％乙醇充分洗涤，离心收集上清液，合并所得上清液待用；
(四)将所得上清液减压浓缩，以大孔吸附树脂为层析介质，按一定大孔吸附树脂与浓缩液体积的料液比向大孔吸附树脂中添加浓缩后的上清液，一定温度下完成吸附，用45～55％的乙醇洗脱去除极性杂质，再用80～95％的乙醇洗脱大麻二酚，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚浓缩液；
(五)所得大麻二酚浓缩液用硅胶层析柱进一步纯化，以石油醚为流动相，以一定流动相流速进行等度洗脱，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚纯化液，将所述大麻二酚纯化液进行真空干燥，得到白色大麻二酚固体；
步骤二、制备用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物：
按如下质量份称量各组分：大麻二酚10～20份、细叶远志皂苷10～15份、三七总苷5～10份、刺五加总皂苷5～10份、酸枣仁提取物10～15份、益智仁提取物10～15份、DHA藻油5～8份、核桃油5～8份、核桃肽5～8份、甲钴胺3～5份和硫胺素3～5份；将所述各组分混合均匀即得到用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物。
本实施例从汉麻中提取大麻二酚时，采用微生物固体发酵的前处理方法，固体发酵过程中微生物生长代谢产生的酶系能够破坏汉麻表面致密的物理化学结构，能够显著提高大麻二酚的提取率和汉麻利用率。
实施例6
本实施例提供了一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，步骤如下：
步骤一、由汉麻提取大麻二酚：
(一)将汉麻茎、叶、花和籽置于120℃灭菌锅中灭菌20min，冷却、干燥后粉碎至40目得到汉麻粉待用；
(二)哈茨木霉活化后接入液体种子培养基，25℃培养48h，得到菌丝浓度为200～250g/L的哈茨木霉种子液；取灭过菌的汉麻粉50g，加入马铃薯葡萄糖液体培养基50mL和7mL哈茨木霉种子液，混匀后于28℃，相对湿度为92％的条件下培养5d，将所得哈茨木霉发酵培养物置于120℃灭菌锅中灭菌40min，冷却、充分干燥并粉碎至40目待用；
(三)多粘芽孢杆菌活化后接入MRS培养基，37℃、转速为220r/min摇床培养24h，至芽孢率达到90％以上，得到多粘芽孢杆菌种子液，菌浓为106～108CFU/mL；取灭过菌的哈茨木霉发酵培养物50g，加入营养肉汤培养基50mL，加3mL多粘芽孢杆菌种子液，混匀并于28℃、相对湿度80％的条件下发酵培养24h，将所得多粘芽孢杆菌发酵培养物置于120℃灭菌锅中灭菌40min，冷却后用2～3倍体积的95％乙醇充分洗涤所得多粘芽孢杆菌发酵培养物，离心收集上清液，将离心沉淀用2～3倍体积的95％乙醇再次充分洗涤，离心收集上清液，合并所得上清液待用；
(四)将所得上清液置于50～70℃下减压蒸馏脱除乙醇溶剂，得到浓缩液，以大孔吸附树脂DM-130为层析介质，大孔吸附树脂质量与浓缩液体积之间的料液比为1:5，在25℃条件下完成吸附；用45～55％的乙醇洗脱5个柱体积洗脱大部分极性杂质，再用80～95％的乙醇洗脱3～5个柱体积洗脱大麻二酚，收集富含大麻二酚的洗脱液，50～70℃减压浓缩得到大麻二酚浓缩液，经高效液相色谱分析所得大麻二酚浓缩液中大麻二酚含量大于65％，且未发现四氢大麻酚；
(五)所得大麻二酚浓缩液用200目硅胶层析柱进行进一步纯化，以石油醚为流动相进行等度洗脱，流动相流速为10mL/min，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚纯化液，将大麻二酚纯化液50℃真空干燥得到白色大麻二酚固体，所得大麻二酚固体纯度为98％。
步骤二、制备用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物：
按如下质量份称量各组分：大麻二酚15份、细叶远志皂苷12份、三七总苷8份、刺五加总皂苷8份、酸枣仁提取物12份、益智仁提取物12份、DHA藻油7份、核桃油7份、核桃肽6份、甲钴胺4份和硫胺素4份，将所述各组分混合均匀即得到用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物。
本实施例制备的组合物可与现有技术常用的辅料结合制备成丸剂、片剂或汤剂等常见剂型。
本实施例中用于发酵的哈茨木霉购自中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No.12165：多粘芽孢杆菌购自中国农业微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为ACCC No.10122。
本实施例中哈茨木霉液体种子培养基配方为：马铃薯200g/L，蔗糖10g/L，葡萄糖10g/L，蛋白胨1g/L，无水乙酸钠2g/L，七水硫酸镁6g/L，pH6.5。
本实施例中马铃薯葡萄糖液体培养基配方为：马铃薯200g/L，蔗糖10g/L，葡萄糖10g/L，pH6.5。
本实施例中多黏芽孢杆菌液体种子培养基配方为：蛋白胨10g/L，牛肉浸粉8g/L，酵母浸粉4g/L，葡萄糖20g/L，磷酸氢二钾2g/L，柠檬酸氢二胺2g/L，乙酸钠5g/L，硫酸镁0.2g/L，硫酸锰0.04g/L，pH6.5。
本实施例中营养肉汤培养基配方为：牛肉膏3g/L，蛋白胨5g/L，NaCl5g/L，pH6.5。
实施例7
本实施例提供了一种超高压提取细叶远志皂苷、三七总苷和刺五加总皂苷的方法，步骤如下：
步骤1、原料预处理：
选取新鲜的远志根、三七根和五加参根为原料，清洗干净后将原料置于65℃真空干燥箱中干燥15h，将充分干燥后将原料粉碎至80目；向所得原料粉末中加入10倍体积的石油醚，回流提取2h后过滤除去滤液，将滤渣放入65℃真空干燥箱中干燥30min以挥发溶剂，得到脱脂远志、三七和五加参混合粉末；向所得混合粉末中加入20倍体积的60％乙醇溶液，常温下浸泡3h待用；
步骤2、超高压浸提：
将步骤1得到的浸泡有脱脂原料混合粉末的乙醇溶液装入耐压的塑料袋中，密封后放入超高压提取装置的提取容器中；常温下在15min内将超高压提取装置内的压强升高至500Mpa，保压20min后在10～14s内将超高压提取装置内的压强迅速泄为常压；重复升压泄压的操作3次后，将塑料袋从超高压提取装置的提取容器中取出，将物料过滤除去滤渣，将滤液离心，取上清液重复离心1次，上清液浓缩得到细叶远志、三七和刺五加总苷粗提液；
步骤3、分离纯化：
将步骤2得到的细叶远志、三七和刺五加总苷粗提液pH值调至中性后使其通过大孔树脂DM-130色谱柱进行吸附，以15％丙酮pH值调至中性并以此为第1洗脱溶剂进行洗脱；将20％丙酮pH值调至中性并以此为第2洗脱溶剂进行洗脱，分别收集含有细叶远志皂苷、三七总苷和刺五加总皂苷成分的馏分；将所得馏分分别进行减压浓缩，喷雾干燥，得到纯化后的细叶远志皂苷、三七总苷和刺五加总皂苷提取物，其中细叶远志皂苷的纯度为90～95％，所述三七总苷的纯度为92～95％，所述刺五加总皂苷的纯度为95～98％。
本实施例采用超高压提取工艺提取细叶远志皂苷、三七总苷和刺五加总皂苷，超高压提取过程中植物细胞内外压力达到平衡后快速泄压，造成细胞内外渗透压突然增大，使细胞膜的结构发生变化，使得细胞内的总苷成分能够穿过细胞膜而转移到细胞外的提取液中，提高总苷成分的转移率，提取的更加充分，提高了原料药的利用率，降低了原料成本。而且
实施例8
本实施例提供了一种醇提法提取酸枣仁提取物和益智仁提取物的方法，包括如下步骤：
选取酸枣仁和益智仁为原料，清洗干净后将原料置于65℃真空干燥箱中干燥15h，充分干燥后将原料粉碎至80目；向所得原料粉末中加入10倍体积的石油醚，回流提取2h后过滤除去滤液，将滤渣放入65℃真空干燥箱中干燥30min以挥发溶剂，得到脱脂的酸枣仁和益智仁混合粉末，向所得混合粉末中加入20倍体积的60％乙醇溶液，使用超声波提取仪进行辅助提取，超声波功率为2000W，提取时间为90min，常温下继续浸泡3h待用；将所得醇提液减压浓缩，喷雾干燥，得到酸枣仁提取物和益智仁提取物，其中酸枣仁提取物的纯度为85～90％，所述益智仁提取的纯度为90～92％。
对比例1
本对比例提供了一种醇提法提取汉麻中提取大麻二酚的方法，包括如下步骤：
选取汉麻的茎、叶、花和籽，清洗干净后将原料置于65℃真空干燥箱中干燥15h，将充分干燥后将原料粉碎至80目；向所得原料粉末中加入10倍体积的石油醚，回流提取2h后过滤除去滤液，将滤渣放入65℃真空干燥箱中干燥30min以挥发溶剂，得到脱脂的汉麻粉末，向所得混合粉末中加入20倍体积的60％乙醇溶液，常温下继续浸泡3h，将所得上清液置于50～70℃下减压蒸馏脱除乙醇溶剂，得到浓缩液，以大孔吸附树脂DM-130为层析介质，大孔吸附树脂质量与浓缩液体积之间的料液比为1:5，在25℃条件下完成吸附；用45～55％的乙醇洗脱5个柱体积洗脱大部分极性杂质，再用80～95％的乙醇洗脱3～5个柱体积洗脱大麻二酚，收集富含大麻二酚的洗脱液，50～70℃减压浓缩得到大麻二酚浓缩液，经高效液相色谱分析所得大麻二酚浓缩液中大麻二酚含量为42％。
将所得大麻二酚浓缩液用200目硅胶层析柱进行进一步纯化，以石油醚为流动相进行等度洗脱，流动相流速为10mL/min，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚纯化液，将大麻二酚纯化液50℃真空干燥得到白色大麻二酚固体。
对比例2
本对比例提供了一种酶解法提取汉麻中提取大麻二酚的方法，包括如下步骤：
选取汉麻的茎、叶、花和籽，清洗干净后将原料置于65℃真空干燥箱中干燥15h，将充分干燥后将原料粉碎至80目；向汉麻粉末中按质量体积比加入1g:10mL水，加入纤维素酶和果胶酶，其中纤维素酶的酶活力单位为300U/g，加入量为0.3％，果胶酶的酶活力单位为50U/g，加入量为2％，酶解温度为35℃，酶解pH为5.5，酶解120min后，温度升至98℃保持10min是酶灭活，向所得混合液中加入20倍体积的60％乙醇溶液，常温下继续浸泡3h，将所得上清液置于50～70℃下减压蒸馏脱除乙醇溶剂，得到浓缩液，以大孔吸附树脂DM-130为层析介质，大孔吸附树脂质量与浓缩液体积之间的料液比为1:5，在25℃条件下完成吸附；用45～55％的乙醇洗脱5个柱体积洗脱大部分极性杂质，再用80～95％的乙醇洗脱3～5个柱体积洗脱大麻二酚，收集富含大麻二酚的洗脱液，50～70℃减压浓缩得到大麻二酚浓缩液，经高效液相色谱分析所得大麻二酚浓缩液中大麻二酚含量为51％。
将所得大麻二酚浓缩液用200目硅胶层析柱进行进一步纯化，以石油醚为流动相进行等度洗脱，流动相流速为10mL/min，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚纯化液，将大麻二酚纯化液50℃真空干燥得到白色大麻二酚固体。
实施例6、对比例1和对比例2提供的提取方法所得大麻二酚的提取率见表1；
表1
提取方法 大麻二酚提取率％
实施例6 0.46
对比例1 0.15
对比例2 0.27
由表1中不同提取方法所得大麻二酚的提取率对比可知，实施例6提供的提取方法所得大麻二酚的提取率最高，为0.46％。其提取效率明显优于用纤维素酶和果胶酶直接酶解的提取率，这是由于实施例6从汉麻中提取大麻二酚时，采用微生物固体发酵的前处理方法，固体发酵过程中微生物生长代谢产生的酶系能够破坏汉麻表面致密的物理化学结构，微生物能够根据需要产生数量适中的酶系来酶解汉麻表面的纤维或果胶，将更多的大麻二酚从细胞中释放出来，从而显著提高大麻二酚的提取率和汉麻利用率。而纤维素酶和果胶酶的酶解效果由酶解温度、pH值等多种因素影响，酶解效果有限，无法完全释放汉麻细胞中的大麻二酚。
对比例3
本对比例提供了一种不含大麻二酚的组合物：
按如下质量份称量各组分：细叶远志皂苷12份、三七总苷8份、刺五加总皂苷8份、酸枣仁提取物12份、益智仁提取物12份、DHA藻油7份、核桃油7份、核桃肽6份、甲钴胺4份和硫胺素4份，将所述各组分混合均匀即得到不含大麻二酚的组合物。
药效验证试验：
(一)临床试验
采用实施例6制备的用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物对100例健忘症患者进行治疗，100例临床患者的年龄为25～45岁，平均年龄33岁，其中男性65人，女性35人，患者均因工作压力大、长期熬夜加班、用脑过度或长期烟酒刺激出现记忆力减退、精神困倦、睡眠质量差等症状。患者每晚睡前服用250mg由实施例6制备的组合物。
服用3～5天后，90％患者失眠症状减轻，睡眠质量得到改善；
服用6～15天后，95％患者记忆力差、精神困倦的症状基本得到治愈；
最终治愈96例，显效2例，有效2例，无效0例，治愈率96％，总有效率100％。
由此证明本发明提取中药有效成分能够显著提高药效，结合甲钴胺和硫胺素等西药成分，能够调理睡眠、营养脑细胞，治愈因脑力衰弱引起的记忆力减退、健忘等症状。本发明解决了中药成分复杂，长期服用存在安全隐患的问题，从原料中药中提取得到高纯度的有效成分，既能够增强组合物的疗效，也保障了长期服用的安全性。
(二)小鼠跳台实验
取体重20g左右的雄性小鼠50只，随机分成模型组、实施例6组、对比例1组、对比例3组和空白对照组：
模型组为因缺少睡眠而存在记忆力减退症状的小鼠，连续生理盐水灌胃30天；
实施例6组为因缺少睡眠而存在记忆力减退症状的小鼠，经实施例6制备的组合物连续灌胃30天后的小鼠；
对比例1组为因缺少睡眠而存在记忆力减退症状的小鼠，经对比例1制备的大麻二酚提取物连续灌胃30天后的小鼠；
对比例3组为因缺少睡眠而存在记忆力减退症状的小鼠，经对比例3制备的不含大麻二酚的组合物连续灌胃30天后的小鼠；空白对照组为连续生理盐水灌胃30天后正常小鼠；
末次给药1h后将小鼠放入跳台仪中适应5min，然后开始训练并记录小鼠第一次跳下平台的时间，即触电潜伏期，小鼠5min内的错误次数作为记忆指标，以评价其记忆改善作用，结果见表2；
表2
由表2数据对比可知，实施例6提供的用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物具有显著的改善记忆的作用，效果明显优于单一的大麻二酚及不含大麻二酚组合物的效果，同时单一大麻二酚的效果也由于不含大麻二酚组合物的效果，这说明大麻二酚具有抗氧化作用，是一种天然的神经保护剂，能够减少氧化应激，防止神经退化，保护脑细胞，降低缺血性损伤的风险，是本发明提供的治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物中起主要作用的组分，同时辅以细叶远志皂苷、三七总苷、刺五加总皂苷、酸枣仁提取物、益智仁提取物、DHA藻油、核桃油、核桃肽、甲钴胺和硫胺素组分可以起到修复、保护、营养脑细胞和脑神经的功效，并通过改善睡眠质量修复脑细胞，使脑细胞恢复活力，使大脑皮层神经细胞活动旺盛、促进脑组织新陈代谢、恢复脑细胞功能。
本发明含有大麻二酚的组合物中所有组分的有机结合能够进一步提高其防止记忆力减退、保护脑部健康，增强思维敏捷度的功效，将其应用于治疗年轻健忘症患者能够显著改善患者的记忆力和学习能力。

Claims (10)

1.一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，其特征在于，包括如下质量份的组分：大麻二酚10～20份、细叶远志皂苷10～15份、三七总苷5～10份、刺五加总皂苷5～10份、酸枣仁提取物10～15份、益智仁提取物10～15份、DHA藻油5～8份、核桃油5～8份、核桃肽5～8份、甲钴胺3～5份和硫胺素3～5份。
2.根据权利要求1所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物，其特征在于，包括如下质量份的组分：大麻二酚15份、细叶远志皂苷12份、三七总苷8份、刺五加总皂苷8份、酸枣仁提取物12份、益智仁提取物12份、DHA藻油7份、核桃油7份、核桃肽6份、甲钴胺4份和硫胺素4份。
3.一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、由汉麻提取大麻二酚：
(一)将汉麻提取部位高压灭菌、冷却、干燥后粉碎得到汉麻粉待用；
(二)哈茨木霉活化后接入液体种子培养基，一定温度下培养得到哈茨木霉种子液，按一定料液比取灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基混匀，接入哈茨木霉种子液，混匀后置于一定温度和相对湿度下固体培养一定时间，得到哈茨木霉发酵培养物，将所得哈茨木霉发酵培养物高压灭菌，冷却、充分干燥并粉碎后待用；
(三)多粘芽孢杆菌活化后接入MRS培养基，一定温度下摇床培养得到多粘芽孢杆菌种子液，按一定料液比取灭过菌的哈茨木霉发酵培养物与营养肉汤培养基混匀，接入多粘芽孢杆菌种子液，混匀后置于一定温度和相对湿度下固体培养一定时间，得到多粘芽孢杆菌发酵培养物，将所得多粘芽孢杆菌发酵培养物高压灭菌，冷却后用95％乙醇充分洗涤，离心收集上清液，将离心沉淀用95％乙醇充分洗涤，离心收集上清液，合并所得上清液待用；
(四)将所得上清液减压浓缩，以大孔吸附树脂为层析介质，按一定大孔吸附树脂与浓缩液体积的料液比向大孔吸附树脂中添加浓缩后的上清液，一定温度下完成吸附，用45～55％的乙醇洗脱去除极性杂质，再用80～95％的乙醇洗脱大麻二酚，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚浓缩液；
(五)所得大麻二酚浓缩液用硅胶层析柱进一步纯化，以石油醚为流动相，以一定流动相流速进行等度洗脱，收集富含大麻二酚的洗脱液，减压浓缩得到大麻二酚纯化液，将所述大麻二酚纯化液进行真空干燥，得到白色大麻二酚固体；
步骤二、制备用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物：
按如下质量份称量各组分：大麻二酚10～20份、细叶远志皂苷10～15份、三七总苷5～10份、刺五加总皂苷5～10份、酸枣仁提取物10～15份、益智仁提取物10～15份、DHA藻油5～8份、核桃油5～8份、核桃肽5～8份、甲钴胺3～5份和硫胺素3～5份；将所述各组分混合均匀即得到用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物。
4.根据权利要求3所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤一(一)中所述汉麻的提取部位为汉麻茎、汉麻叶、汉麻花和/或汉麻籽，所述高压灭菌为120℃灭菌锅中灭菌20min；所述粉碎为粉碎至40目。
5.根据权利要求3或4所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤一(二)中所述哈茨木霉种子培养条件为25℃培养48h，所述哈茨木霉种子液的菌丝浓度为200～250g/L；所述灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基的料液比为1:1，所述哈茨木霉种子液的接入量为灭过菌的汉麻粉与马铃薯葡萄糖液体培养基混合料质量的5～10％；所述固体培养的温度为28℃，相对湿度为92％，培养时间为5d，所述高压灭菌为120℃灭菌锅中灭菌40min，所述粉碎为粉碎至40目。
6.根据权利要求5所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤一(三)中所述多粘芽孢杆菌种子培养条件为37℃、转速为220r/min摇床培养24h，所述多粘芽孢杆菌种子液的芽孢率为90％以上；所述灭过菌的哈茨木霉发酵培养物与营养肉汤培养基的料液比为1:1，所述多粘芽孢杆菌种子液的菌浓为106～108CFU/mL；所述固体培养的条件为28℃、相对湿度80％的条件下发酵培养24h，所述高压灭菌为120℃灭菌锅中灭菌40min。
7.根据权利要求6所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤一(四)中所述大孔吸附树脂为DM-130大孔吸附树脂，所述大孔吸附树脂质量与浓缩液体积之间的料液比为1:5；所述吸附温度为25℃，所述大麻二酚浓缩液中大麻二酚的含量为60～70％。
8.根据权利要求7所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤一(五)中所述硅胶层析柱为200目硅胶层析柱，所述流动相流速为10mL/min，所述大麻二酚固体纯度为98％。
9.根据权利要求8所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述细叶远志皂苷、三七总苷和刺五加总皂苷是按超高压提取的方法分别从细叶远志、三七和刺五加中提取得到的，所述细叶远志皂苷的纯度为90～95％，所述三七总苷的纯度为92～95％，所述刺五加总皂苷的纯度为95～98％。
10.根据权利要求9所述一种用于治疗健忘症的含有大麻二酚的组合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述酸枣仁提取物和益智仁提取物是按醇提法由酸枣仁和益智仁中提取得到的，所述酸枣仁提取物的纯度为85～90％，所述益智仁提取的纯度为90～92％。
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