CN110325198A - 益生菌在治疗和/或预防银屑病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的意图在于益生菌组合物在治疗和/或预防银屑病发作或银屑病中的用途，其中所述的组合物包含动物双歧杆菌属乳亚种(乳酸双歧杆菌),长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,长双歧杆菌ES1 CECT 7347和/或鼠李糖乳杆菌CECT 8361。

Description

益生菌在治疗和/或预防银屑病中的用途
技术领域
本发明涉及益生菌组合物用于治疗和/或预防银屑病爆发和/或银屑病的用途。因此，本发明可以涵盖在医学、特别是皮肤病的治疗的领域中。
背景技术
银屑病是一种炎症且增生性系统疾病，其表征为多发性红斑斑片形式的局部皮肤损伤外观，并且具有良好定义的边缘，被鳞状损伤所覆盖，而且主要定位于(但是并非绝对地)肢体和头皮的伸肌区。因此，存在影响表皮的过度增生成分，其与影响真皮的炎性成分有关。银屑病的诊断是临床的，在大多数情况下，无需组织学证明。所述的疾病为提供特征性试验室数据。银屑病的发病机理并非公知的，并且大多数的作者认为这是基因决定的皮肤紊乱，其是由多种外部因素引发，最后导致淋巴细胞性浸润，最终导致疾病典型的皮肤损伤。
一般认为，在发达国家中，银屑病影响百分之一(1％)至百分之三(3％)的人口，但是在欧洲国家发生了变化。在任何情况下，对人口的心理学、社会和经济学影响是相当大的，并且相当于其他公知的慢性紊乱，例如慢性支气管疾病、糖尿病或躁郁症。
由于所谓的银屑病的免疫起源，多年来，治疗基于局部或系统地使用免疫抑制剂，从而试图停止疾病的免疫成分，并由此减轻症状。这种疾病特征地显示为炎性标志物升高，例如肿瘤坏死因子(TNF)、以及白细胞介素IL-12和IL-23。近年来，通过研发免疫调节药品(例如抗-TNF和单克隆抗IL-23)，已经在银屑病的治疗中取得了显著的进展。这些药剂通常比局部的或传统的系统治疗更有效，例如环孢霉素或皮质类固醇，但是相应地会导致高的经济成本，并且尤其在这些患者中可以导致副作用，诸如肺结核和乙型肝炎之类的潜在传染性疾病的发作，这些疾病的发作会局限适应症并使这些药品局限用于严重银屑病的某些情况。此外，在许多情况下，随着时间的流逝，肌体抵抗这些药品的现象发生，由此它们在控制银屑病中不再有效。
因此，现有技术显示在银屑病的治疗中必须研发新的有用的化合物，其是有效的而且在银屑病的治疗中，不会导致个体发生传统药品的典型副作用。
发明详述
本发明的作者观察到银屑病发作的个体惊人地展示出肠道微生物群多样性，其极为不同于健康个体的肠道。基于这种观察，发明人发现给予益生菌组合物(其修饰患有银屑病个体的肠道微生物群)可以在个体中缓解和/或改善银屑病发作的发展。如本说明书所附的实施例所示，当益生菌组合物(包含双歧杆菌属菌种和乳酸杆菌属菌种的微生物有机体)与银屑病发作患者的通常治疗一起给予时，观察到额外超过银屑病患者(或银屑病患者)(其接受规则的慢性治疗，但是未使用之前提及的益生菌组合物)取得的完全改善情况的百分之三十(30％)。
除了这种对活性银屑病发作患者中疾病进展的有利作用，还观察到在使用上文提及的益生菌组合物间断治疗后的几个月，接受这种组合物治疗的个体具有更低的发作，并由此比未接受治疗的那些患者，具有更长的无病时期。
因此，证明本发明所述的益生菌组合物用于治疗和/或预防银屑病发作或银屑病的用途。
基于这种发现，研发出下文详细描述的多个发明方面。
本发明的第一益生菌组合物在治疗银屑病发作和/或银屑病中的用途
在一个方面中，本发明涉及用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的益生菌组合物包含微生物有机体动物双歧杆菌属乳亚种(Bifidobacterium animalis subs.lactis)(下文称为乳酸双歧杆菌(B.lactis))、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)。
在本发明中，术语“益生菌组合物”为包含至少一种微生物有机体的组合物，当其被消化时，与个体的新陈代谢相互作用，并在其中产生有利的作用。在本发明中，益生菌组合物包含微生物有机体乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌，下文称为“本发明的第一益生菌组合物”。
乳酸双歧杆菌为常用作益生菌的细菌，主要在酸奶和其他乳制品中发现，包括婴儿配方奶粉。长双歧杆菌的科学分类如下：界：细菌；门：硬壁菌门；纲：放线菌纲；目：双歧杆菌目；科：双歧杆菌科；属：双歧杆菌属；种：动物双歧杆菌属乳亚种。
鼠李糖乳杆菌为常用作益生菌的细菌，主要在酸奶和其他乳制品中发现，包括婴儿配方奶粉。鼠李糖乳杆菌的科学分类如下：界：细菌；门：硬壁菌门；纲：芽孢杆菌纲；目：乳杆菌目；科：乳杆菌科；属：乳酸杆菌属；种：鼠李糖乳杆菌。
此外，长双歧杆菌为革兰氏阴性过氧化氢酶阴性细菌，其形状为圆形，位于胃肠道中，其中长双歧杆菌产生乳酸。长双歧杆菌的科学分类如下：界：细菌；门：硬壁菌门；纲：放线菌纲；目：双歧杆菌目；科：双歧杆菌科；属：双歧杆菌属；种：长双歧杆菌。
在特定的实施方案中，本发明的第一益生菌组合物包含乳酸双歧杆菌CECT 8145(和/或由其衍生的菌株),长双歧杆菌ES1CECT 7347(和/或由其衍生的菌株)和/或鼠李糖乳杆菌CECT 8361(和/或由其衍生的菌株)。
乳酸双歧杆菌菌株CECT 8145是由健康且母乳喂养的儿童(小于三个(3)月)的粪便分离的。根据the Budapest Treaty，该菌株于2012年5月14日保藏在作为国际保藏机构(International Depositary Authority)的西班牙典型培养物保藏中心(Spanish TypeCulture Collection)(基于Building 3 CUE,Parc Científic Universitat deValencia,C/Catedrático Agustín Escardino,9,46980Paterna(Valencia)SPAIN)。指定的保藏号为CECT 8145。
鼠李糖乳杆菌菌株CECT 8361是由健康且母乳喂养的儿童(小于三个(3)月)的粪便分离的。根据Budapest Treaty，该菌株于2013年5月27日保藏在作为国际保藏机构的西班牙典型培养物保藏中心(基于Building 3 CUE,Parc Científic Universitat deValencia,C/Catedrático Agustín Escardino,9,46980 Paterna(Valencia)SPAIN)。指定的保藏号为CECT 8361。
长双歧杆菌菌株CECT 7347是由健康且母乳喂养的儿童(小于三个(3)月)的粪便分离的，并且根据the Budapest Treaty，该菌株于2007年12月20日保藏在作为国际保藏机构的西班牙典型培养物保藏中心(基于Building 3 CUE,Parc Científic Universitat deValencia,C/Catedrático Agustín Escardino,9,46980 Paterna(Valencia)SPAIN)。指定的保藏号为CECT 7347。
本发明还考虑了由微生物有机体乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌衍生的那些微生物有机体或细菌(或者它们相应的菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和长双歧杆菌CECT 7347)，并且它们可以作为本发明的第一益生菌组合物的一部分，这是因为它们保持了降低和/或改善个体中银屑病发作或银屑病的进展的能力。由多种菌株(包含在本发明的第一益生菌组合物中)衍生的菌株或微生物有机体的实例可以为突变体和遗传改造的有机体，与本发明的菌株的基因组相比，它们在其基因组中显示改变，但是这不会影响这些菌株降低和/或改善个体中银屑病发作的进展的能力。衍生自乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌、或者衍生自乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和长双歧杆菌CECT 7347的菌株的那些菌株可以是天然的，或者通过本领域已知的诱变方法有意生产的，例如但不限于在诱变试剂或应激物的存在下亲代菌株的生长，或者通过定向于具体基因的修饰、删除和/或插入的基因改造。因此，如上文所示，本发明还考虑了由乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌、或者由乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和长双歧杆菌CECT 7347的菌株衍生的、遗传修饰的有机体，其保持了降低和/或改善个体中银屑病发作的进展的能力，并由此用于银屑病的治疗。在本发明所附的实施例中，描述了证实有机体是否具有降低和/或改善个体中银屑病发作的进展的能力的测试实例。
此外，本发明还考虑了由乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌、或者它们的相应菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347分泌的细胞成分、代谢物和分子，以及包含所述的成分的组合物，以及用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的用途。细菌的细胞成分可以包含细胞壁的成分(例如但不限于肽聚糖)、核酸、膜成分等，例如蛋白质、脂质、碳水化合物和它们的组合(例如脂蛋白、糖脂或糖蛋白)。代谢物包括细菌在生长过程中、在技术处理的使用中或者在产品(本发明的第一益生菌组合物)的储存中由于其代谢活性的结果而产生或修饰的任何分子。这些代谢物的实例包括但不限于有机和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质或核酸。分泌的分子包括细菌生长过程中、在技术处理的使用中(例如食品加工或药品)或者在产品的储存中分泌或释放至外部的任何分子。这些分子的实例包括但不限于有机酸和无机酸、蛋白质、肽、氨基酸、酶、脂质、碳水化合物、脂蛋白、糖脂、糖蛋白、维生素、盐、矿物质或核酸。
如本领域那些技术人员所理解的那样，本发明的第一益生菌组合物可以配制成用于药物给予，即，形成待给予受试对象的药物产品的一部分(口服、局部等)，和/或用于食物给予，即，形成在受试对象的饮食中消耗的食物的一部分。因此，在特定的实施方案中，本发明的第一益生菌组合物为药物组合物和/或营养组合物。
用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的药物组合物为一组成分，其至少通过微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌形成，特别是通过乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347(或由其衍生的菌株)的菌株在任何浓度下形成，并且其额外可以包含一种或多种成分或化合物，其在预防和/或治疗银屑病发作和/或银屑病中具有任何生物学、药理学和/或兽医的有用活性；和/或可以包含一种或多种成分，在将这种成分给予受试对象时，其可以进一步增加、增强和/或促进在本发明的第一益生菌组合物中包含的菌株的活性。如本领域任一技术人员所理解的那样，其他的成分或化合物必须与本发明的第一益生菌组合物的菌株相容和。在本发明的内容中，术语“药物组合物”还涵盖兽医组合物。
在治疗银屑病发作和/或银屑病的有用的成分或化合物(其可以为药物组合物的一部分)的实例包括但不限于免疫应答调节化合物，例如甲氨蝶呤或环孢霉素；类维生素A成分或化合物，例如维生素D或A；抗-TNF生物药品；重组白细胞介素；或者与光疗一起用于治疗银屑病的佐剂。
在特定的实施方案中，药物组合物进一步包含药物可接受的载体和/或赋形剂。
术语“赋形剂”是指这样的物质：其帮助本发明的第一益生菌组合物(即，本发明的菌株)的任何成分或化合物吸收，或者稳定所述的成分或化合物，和/或在给予药物组合物以一致性或风味从而使其更愉悦的意义上而言有助于药物组合物的制备。因此，所述的赋形剂可以具有以下功能，例如但不限于结合成分(例如淀粉、糖或纤维素)，增甜，着色，保护活性组分(例如使其免于接触空气和/或水份)，填充药丸、胶囊或任何其他的形式，或者分解功能从而促进成分的溶解，但是不排除未在本段中列举的其他赋形剂。因此，术语“赋形剂”被定义为在剂型中包含的材料，其被加入至活性组分或它们的结合物中，从而使它们能够制备并具有稳定性，修饰它们的影响器官的性质，或者确定药物组合物的物理-化学性质及其生物可利用性。“药物可接受的”赋形剂必须具有药物组合物的成分或化合物的活性，即，与本发明的菌株相容和。
“剂型”或“药物形式”是指活性组分和赋形剂适用于提供药物组合物或药品的构造。其通过制造商提供的药物组合物的形式以及给予的形式的组合来定义。
“媒介物”或“载体”优选为惰性物质。载体的功能是促进其他成分或化合物的引入，可以具有更好的剂量和给予，和/或给予药物组合物以一致性和形式。因此，载体为药品中用于将本发明的药物组合物的成分或化合物的任意一种稀释至给定体积或重量的物质；或者甚至在不稀释这些成分或化合物的情况下，能够得到更好的剂量和给予，和/或给予药品以一致性和形式。当呈现形式为液体时，药物可接受的载体为稀释剂。载体可以是天然的或非天然的。药物可接受的载体的实例包括但不限于水,盐溶液,醇,植物油,聚乙二醇,明胶,乳糖,淀粉,直链淀粉,硬脂酸镁,滑石,表面活性剂,硅酸,粘性石蜡,芳香油,脂肪酸的单酸甘油酯和二酸甘油酯,脂肪酸酯petroetrals,羟甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮等。
此外，赋形剂和载体必须是药物可接受的，即，赋形剂和载体被允许并评价为不会对给予的受试对象产生损害。
在各种情况下，药物组合物的呈现形式将适用于所采用的给予类型。因此，组合物可以以溶液形式或者临床允许给予的任何其他形式、并且以治疗有效量呈现。药物组合物可以配制成固体、半固体或液体制备物，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、栓剂、凝胶或微球。在特定的实施方案中，药物组合物被配制成以以形式或固体形式给予。
在另一种特定的实施方案中，固体配制物选自：片剂,锭剂,糖果,咀嚼片,口香糖,胶囊,香囊,粉末,颗粒,包衣颗粒或包衣片剂,片剂,药丸,药片,肠溶片剂和胶囊,以及可分散的条或膜。
在另一个特定的实施方案中，液体配制物选自口服溶液、悬液、乳液和糖浆。
同样地，已知可以用于持释给予本发明的第一益生菌组合物的多种系统，例如包括囊封于脂质体、微泡、微颗粒或微囊等中。合适的持释形式以及它们的制备材料和方法是本领域公知的。因此，本发明的第一益生菌组合物的口服给予形式为进一步包含至少一种包衣或基质的持释形式。持释包衣或基质包括但不限于天然的半合成的或合成的聚合物，水不溶性或改性的蜡、脂肪、脂肪醇、脂肪酸，天然的、半合成的或合成的增塑剂，或者它们两种或多种的组合。肠包衣可以使用本领域那些技术人员已知的传统工艺施加。
除了上文所描述的，本发明还涵盖了这样的可能性：本发明的第一益生菌组合物可以与其他成分或化合物一起给予受试对象，但是它们并非本发明的第一益生菌组合物的一部分。此类成分或化合物的实例已经在之前的段落中提及。
在本发明的第一益生菌组合物被配制成营养组合物的情况下，所述的营养组合物可以是食物，或者被引入至意图用于人类或动物消耗的食物或食物产品中。因此，在特定的实施方案中，营养组合物选自食物(其可以是用于具体的营养目的或药膳的食物)和营养补充剂。
在本发明中，术语“营养组合物”是指这样的食物：不管其是否向消耗该食物的受试对象提供营养物，它都能有利地影响机体的一种或多种功能，从而提供更好的健康和良好的状态。在本发明中，所述的营养组合物将缓解、减轻、治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病。
术语“补充剂”，其与术语“膳食补充剂”、“营养补充剂”、“食物补充剂”、“消化补充剂”或“消化补体”的任意一项同义的，是指其目的是补充正常饮食的产品或制备物，其中所述的正常饮食由浓缩的营养物或其他物质的来源与营养或生理学作用组成。在本发明中，“物质”(当消化补体被消化时，所述的物质对个体具有营养或生理学作用)为微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347，其为本发明的第一益生菌组合物的一部分。食物补充剂可以是单一或组合形式，并且以剂量形式出售，即，胶囊、药丸、片剂和其他类似的形式，粉末的香囊，液体的安瓿，滴瓶和其他类似形式的液体和粉末(其被设计成以单一的量取得)。
存在广泛的可以存在于消化补体中的营养物和其他元素，尤其包括维生素、矿物质、氨基酸、必需脂肪酸、纤维、酶、植物和植物提取物。由于它们的作用是补充饮食中营养物的供应，所以它们不应该用作平衡饮食的替代物，并且摄取不应该超过医生或营养学家明确建议的每日剂量。第一益生菌组合物还可以是所谓的“用于特殊人群的食物”的一部分，即，满足特定的营养需要的食物。
可以包含本发明的第一益生菌组合物(微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347(或由其衍生的菌株))的食物的实例包括但不限于饲料,乳制品,蔬菜制品,肉制品,点心,巧克力,饮品,婴儿食品,谷物,油煎食品,工业烘焙产品和饼干。奶制品的实例包括但不限于衍生自发酵牛奶(例如但不限于酸奶或奶酪)或非发酵牛奶(例如但不限于冰激凌、黄油、人造黄油或乳清)的产品。蔬菜制品例如但不限于任何呈现形式(发酵的(例如豆酸奶、燕麦酸奶等)或非发酵的)的谷物、和点心。饮料可以为但不限于非发酵的奶。在特定的实施方案中，食物产品或食物选自水果或蔬菜汁、冰激凌、婴儿配方奶粉、奶、酸奶、奶酪、发酵的奶、奶粉、谷物、烘焙物、乳制品、肉制品和饮料。
此外，本发明的第一益生菌组合物除了包含乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌，特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347以外，还可以包含其他的微生物有机体。因此，在特定的实施方案中，本发明的第一益生菌组合物进一步包含选自乳酸杆菌属的菌种、链球菌属的菌种、双歧杆菌属的菌种、酵母属的菌种、克鲁维酵母菌属的菌种和它们的组合。
在另一个甚至更特定的实施方案中，乳酸杆菌属的菌种为鼠李糖乳杆菌,德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii subsp.bulgaricus),L.kefir,L.parakefir,短乳杆菌(L.brevis),L.casei,植物乳杆菌(L.plantarum),L.fermentum,L.paracasei,L.acidophilus,L.paraplantarum或L.reuteri；链球菌属的菌种为St.thermophilus；双歧杆菌属的菌种为长双歧杆菌,B.breve,双歧分支杆菌(B.bifidum),假链状双歧杆菌(B.catenulatum),B.adolescentis或B.pseudocatenulatum；酵母属的菌种为面包酵母(S.cerevisiae)或布拉酵母(S.boulardii)；或者克鲁维酵母菌属的菌种为K.lactis或K.marxianus。
在另一个特定的实施方案中，本发明的组合物通过饮食给药受试对象。
如本领域的那些技术人员所理解的那样，微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌,特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347必须以治疗有效量存在于本发明的益生菌组合物中，这样它们可以发挥它们延缓、降低、治疗和/或预防银屑病发作或银屑病的作用。
在本发明中，“治疗有效量”为药物组合物在给予受试对象时，其成分或化合物的量足以产生所需的作用。所述的药物组合物的成分或化合物是指微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌,特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT8361和/或长双歧杆菌CECT 7347。治疗有效量将随着例如受试对象的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食、以及根据给予的模式和时间、排泄率或药品组合等因素而改变。
因此，在特定的实施方案中，组合物中微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌,特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347的总浓度为103至1012cfu，优选为109cfu。在另一个特定的实施方案中，组合物中微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌,特别是菌株乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347的给予剂量为106至1012cfu/天，优选为109cfu/天，并且在另一个甚至更特定的实施方案中，给予方案为每日至少一次，特别地为每日两次，更特别地为每日三次，每次都与每次的食物摄取一次给予(早餐、午餐和晚餐)。
在本发明的第一益生菌组合物的另一个特定的实施方案中，长双歧杆菌、特别是菌株长双歧杆菌CECT 7347的浓度为组合物中存在的微生物有机体的浓度的至少百分之三十(30％)，优选为相对于本发明的第一益生菌组合物中存在的微生物有机体的总浓度的至少31％,32％,33％,34％或35％。
在另一个甚至更特定的实施方案中，长双歧杆菌的浓度为本发明的第一益生菌组合物中存在的微生物有机体的总量的至少35％，乳酸双歧杆菌的浓度为本发明的第一益生菌组合物中存在的微生物有机体的总量的至少35％，并且鼠李糖乳杆菌的浓度为第一益生菌组合物中存在的微生物有机体的总量的至少30％。
由于本发明的第一益生菌组合物能够减少和/或改善个体中银屑病暴发的演变以及一旦益生菌组合物的摄入具有改善银屑病的进化的能力。本发明涉及本发明的益生菌组合物在预防和/或治疗银屑病暴发和/或银屑病中的用途。
在本发明中，术语“受试对象”等同于术语“个体”，因此这两个术语在本发明中可交换使用。“受试对象”除了指任何个体以外，还指属于任何物种的任何动物。受试对象的实例包括但不限于商业利益的动物，例如鸟类(母鸡,鸵鸟,小鸡,鹅,山鹑等),兔子,野兔,宠物(狗、猫等),绵羊,山羊黄牛(山羊等),猪(野猪,猪等),马畜(马,小型马等),牛(公牛,奶牛,牛等)；狩猎兴趣的动物，例如牡鹿,鹿,驯鹿等；以及人类。然而，在特定的实施方案中，受试对象为哺乳动物，优选地，哺乳动物为任何种族、性别或年龄的人类。
在本发明中，术语“预防”是指避免个体中疾病或病理学状况的发生，特别是在所述的个体具有病理学状况的倾向、但尚未被诊断时。在本发明中，疾病或病理学状况为银屑病的发作或银屑病。
在本发明中，术语动词形式的“治疗”或名词形式的“治疗”包括抑制疾病或病理学状况，即，停止其发展；减轻疾病或病理学状况，即，导致疾病或病理学状况的衰退；和/或稳定个体的疾病或病理学状况。在本发明中，疾病或病理学状况为银屑病的发作或银屑病。
在本发明中，术语“银屑病”为慢性炎性皮肤病，其会爆发，并且其主要病变为红斑，作为潜在炎性过程和表皮增生的表现，这是由于皮肤细胞复制失败，这会导致角化过度的皮肤或者皮肤层水平下成片的鳞片的外观。
银屑病除了皮肤以外，可以呈现许多形式和位置。因此，在特定的实施方案中，银屑病选自斑块型银屑病,掌跖脓疱型银屑病,头皮型银屑病,皮肤褶皱的反转型银屑病,滴状银屑病或发疹型银屑病,指甲银屑病以及arthropatic银屑病。受试对象可以同时患有这些银屑病表现的一种或多种。
在本发明中，术语“银屑病发作”是指在银屑病的临床迹象缺乏一段时间后，银屑病的典型红斑鳞状病变再现。
本发明的第二益生元组合物
在另一个方面中，本发明涉及包含微生物有机体动物双歧杆菌属乳亚种(下文中称为乳酸双歧杆菌),长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的益生菌组合物，其中长双歧杆菌的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少30％。
术语“益生菌组合物”在前文已经定义，并且适用于本发明的方面。在下文中，“本发明的第二益生菌组合物”为包含微生物有机体乳酸双歧杆菌,长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的益生菌组合物，其中长双歧杆菌的浓度相对于本发明的第二组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少30％，优选为至少35％。在特定的实施方案中，各种微生物有机体相对于本发明的第二益生菌组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少30％的比率。
在特定的实施方案中，长双歧杆菌的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少31％,32％,33％,34％或35％。
在第二益生菌组合物的另一个甚至更特定的实施方案中，长双歧杆菌的浓度相对于本发明的第二益生菌组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少35％，乳酸双歧杆菌的浓度相对于本发明的第二益生菌组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少35％，以及鼠李糖乳杆菌的浓度相对于本发明的第二益生菌组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少30％.
如上述本发明的方面中所说明的那样，乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌为常用作益生菌的细菌，其主要在酸奶和其他乳制品中发现，包括婴儿配方奶粉。此外，长双歧杆菌为革兰氏阴性过氧化氢酶阴性细菌，其形状为圆形，位于胃肠道中，其中长双歧杆菌产生乳酸。在特定的实施方案中，本发明的第二益生菌组合物包含乳酸双歧杆菌CECT 8145,长双歧杆菌ES1CECT 7347和/或鼠李糖乳杆菌CECT 8361的菌株。关于这些菌株更多的参照可以在上文本发明的方面中找到。
此外，针对本发明的第一益生菌组合物所述的所有特定的实施方案均适用于本发明的第二益生菌组合物，例如但不限于以下这些：
·所述的益生菌组合物为药物组合物或营养组合物，其中所述的药物组合物包含药物可接受的载体和/或赋形剂，其被配制用于以液体或固体形式给予，并且其中所述的营养组合物为食物或营养补充剂。
·所述的益生菌组合物包含其他的微生物有机体，例如乳酸杆菌属的菌种、链球菌属的菌种、双歧杆菌属的菌种、酵母属的菌种、克鲁维酵母菌属的菌种和它们的组合。
·菌株乳酸双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的微生物有机体在所述的组合物中的总浓度为103至1012cfu，优选为109cfu。
·所述的组合物中，微生物有机体乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌，特别是乳酸双歧杆菌CECT 8145,鼠李糖乳杆菌CECT 8361和/或长双歧杆菌CECT 7347的给予剂量为106至1012cfu/日，优选为109cfu/日。
·给予方案为每日至少一次，特别地为每日两次，更特别地为每日三次，每次都与每次的食物摄取一次给予(早餐、午餐和晚餐)。
在另一个方面中，本发明涉及用作药剂的本发明的第二益生菌组合物。
在另一个方面中，本发明涉及用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的本发明的第二益生菌组合物。
炎性皮肤病的治疗和/或预防方法
在另一个方面中，本发明涉及用于治疗受试对象的银屑病发作或银屑病的方法，在下文中，本发明的治疗方法包括向呈现炎性皮肤病的个体给予益生菌组合物，其中所述的益生菌组合物包含菌株乳酸双歧杆菌(具体为乳酸双歧杆菌CECT 8145)，鼠李糖乳杆菌(具体为鼠李糖乳杆菌CECT 8361)，以及长双歧杆菌(具体为长双歧杆菌CECT 7347)。
上文本发明的方面中所有具体的术语、定义和实施方案均适用于本发明的治疗方法中。
在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”及其变体无意于排除其他的技术特征、添加剂、成分或步骤。对于本领域那些技术人员而言，本发明的其他目的、优点和特征部分通过说明书、部分通过本发明的实施，是显而易见的。
以下实施例和附图以示意的方式提供，并且无意于限定本发明的范围。
附图简述
图1为银屑病患者样品的微生物图谱的主要成分的分析图，其中患者具有易位(“x”并且为灰色)和不具有易位(“o”并且为黑色)。
图2为银屑病患者样品的微生物图谱的主要成分的分析图，其中患者具有易位(“x”并且为灰色)和不具有易位(“o”并且为黑色)，与健康受试对象。
图3为示出与健康人群相比，具有易位和不具有易位的银屑病患者的样品的可变性分析图。图中示出在应用Wilcoxon检验后的统计学意义。
图4为示出具有易位和不具有易位的银屑病患者的主要成分的分析图，其属于或者分类为肠道型(enterotype)1。位于图的右侧和顶部的样品中最常呈现的种类以黑色显示，在相同的情况下最少呈现的那些以灰色显示。在下方左侧角落中的样品显示相反的行为：以黑色标记的种类是较少的，并且以灰色标记的种类是更丰富的。
图5为示出具有易位和不具有易位的银屑病患者的主要成分的分析图，其属于或者分类为肠道型2。位于图的右上方的样品中最常呈现的种类以黑色显示，在相同的情况下最少呈现的那些以灰色显示。在下方左侧角落中的样品显示相反的行为：以黑色标记的种类是较少的，并且以灰色标记的种类是更丰富的。
图6为示出具有易位和不具有易位的银屑病患者的主要成分的分析图，其属于或者分类为肠道型3。位于图的右上方的样品中最常呈现的种类以黑色显示，在相同的情况下最少呈现的那些以灰色显示。在下方左侧角落中的样品显示相反的行为：以黑色标记的种类是较少的，并且以灰色标记的种类是更丰富的。
图7为显示在两组中对治疗产生部分应答的患者的百分率的图，其中所述的两组为：组a，使用益生菌组合物治疗的组；组b，使用安慰剂治疗的组。
图8为显示在两组中对治疗产生部分应答的患者的百分率的图，其中所述的两组为：组a，使用益生菌组合物治疗的组；组b，使用安慰剂治疗的组。
图9为显示在两组中治疗失败的患者的百分率的图，其中所述的两组为：组a，使用益生菌组合物治疗的组；组b，使用安慰剂治疗的组。
图10为显示在六个月(6)的中位随访后，新银屑病发作的患者的数量的图；组a，使用益生菌组合物治疗的组；组b，使用安慰剂治疗的组。
图11为在接受益生菌组合物与安慰剂治疗三个月(3)后停止复发的百分率的图；组a，使用益生菌组合物治疗的组；组b，使用安慰剂治疗的组。
实施例
下文中，通过本发明人实施的测试来说明本发明，其示出本发明的益生菌组合物的性质。
实施例1-银屑病患者中细菌微生物群的测定
1.1材料和方法
基于具有易位和不具有易位的银屑病患者的粪便样品，使用细胞壁和细胞膜的机械及酶破裂的组合方法，进行遗传材料(DNA)的提取，从而增加提取率并且不会偏爱存在的具有细胞壁的细菌(Gram+)，这种细菌的存在可以由于普通提取方法区分捕获细胞壁而减少。使用Nanodrop 2000 ThermoScientific定性且定量测量提取中获得的这种遗传材料，从而检查比值260nm/280nm和260nm/230nm，其标志了提取的质量(存在PCR抑制剂、色素等)。然后，在证实样品的遗传材料的质量后，根据Illumina所述的方案，捕获细菌16s rRNA基因的超变区v3-v4(基于Klindworth A,et al.(2013)Nucleic Acids Res 41:e1)实施大规模测序文库，其中所述的方案基于捕获的16s rRNA来分析微生物组成。使用Invitrogen出品的Quant-iT PicoGreen定量各个文库，并以等摩尔的方式混合在一起，用于随后的测序。
在MiSeq平台中，在300个“末端测序”循环的组合中对样品进行测序。对所得的FASTQ文本进行处理，以确保高品质的序列分析。就该目的而言，实施质量控制，其由以下方面组成：
1.使用程序'pear'v0.9.6.连接所述的末端，从而重新构建独特的序列(Zhang J,et al(2014)Bioinformatics 30(5):614-20)。
2.使用1.9.1.版的程序cutadapt，由超变区V3和V4删除测序接头和捕获引物(Martin M(2011)EMBnet.journal[S.L.],17(1):10-12.ISSN 2226-6089.)。
3.使用0.91版的FASTX-ToolKit，删除低品质的序列。
4.使用UCHIME程序(Dec 2015)(Edgar RC,et al(2011)Aug 15；27(16):2194-200)和嵌合体的最终数据库删除由PCR得到的嵌合体。
使用BLAST型局部比对(Altschul SF,et al(1990)J.Mol Biol.215:403-410)，将所得的样品针对16S rRNA(NCBI)的数据库比较。
在门、科、属和种的不同分类系统水平下，检查其中获得95％一致性得分的每个序列。
R统计包用于构建主要成分分析(PCA)的统计和图表。
1.2结果
由被银屑病影响的患者的粪便，对肠的微生物组成进行研究，从而测定：
1.在外周血样品中，具有肠起源的细菌DNA易位的银屑病患者的肠微生物组成是否是相同的，或者对于不具有肠起源的细菌DNA易位的银屑病患者而言，是否存在差异。
2.银屑病患者的肠微生物群的组成是否不同于健康人群的组成。
如上文所示，该研究基于捕获的细菌16s rRNA基因的超变区v3-v4，并且随后在MiSeq Illumina平台上进行测序(Metagenomic Sequencing Library PreparationProtocol.(ILLUMINA)。
整体而言，具有易位和不具有易位的患者样品的微生物图谱似乎不具有显著的差异，这由图1可以看出，其中具有易位(“x”并且灰色)和不具有易位(“o”并且黑色)的患者均匀地分布。
图1示出更多地分布于图的右侧的样品更多地存在瘤胃球菌属和吉米菌属，和减少的Akkermansia、拟杆菌属和普雷沃氏菌属，而在图的顶部的那些具有增多的拟杆菌属和Faecalibacterium，和减少的Akkermansia和普雷沃氏菌属；因此，可以断言在银屑病患者中存在自己的微生物组。
当将这些银屑病患者与健康人群的微生物组成的数据比较时，发现，在健康受试对象与银屑病患者之间存在差异，如图2所示。原则上，在健康人群和银屑病患者的数据之间观察到差异，但是健康人群存在这样的数据，其与一些银屑病患者的数据共享或接近，但是通常，消化道中存在的细菌的组成具有差异。
当基于Shannon’s指数(图3)检测的可变性来分析健康人群与银屑病患者之间的细菌群体的可变性时，可以更详细地看出上述情况。如果我们将整个健康人群与具有易位的银屑病的患者比较，后者具有更高的可变性(p值＝0.003)。类似地，不具有易位的银屑病的患者比健康人群也具有更高的可变性(p值＝0.0000002)，在这种情况下，在具有易位的患者中，多样性稍微更高一些。当我们比较具有易位的患者和不具有易位的患者中的多样性时，差异是不显著的，但是其接近显著性的极限(p值＝0.054)。
尽管在各个个体的消化道的微生物群体中发生很大改变，但是流行病学研究表明几乎所有消化道的微生物群都可以分成三个不同的种类，称为肠型(Arumugam et al.,(2011)Nature 473:174-180)。这种分类是基于在拟杆菌属、普雷沃氏菌属或瘤胃球菌属成员的这些三种肠型的每一种中的优势菌种。当拟杆菌属为优势菌种时，称为肠型1，如果普雷沃氏菌属为优势菌种时，称为肠型2，并且当瘤胃球菌属为优势菌种时，称为肠型3(Daveet al.,(2012).Trans.Res.160,246-257)。
在将数据分层的这种方式后，根据拟杆菌属(ent1)、普雷沃氏菌属(INT2)或瘤胃球菌属(Ent3)的优势菌种，将银屑病患者分类，从而观察在血液中具有细菌DNA易位的患者与不具有易位的患者之间是否存在差异。图4显示在被分类至肠型1的患者的差异。如所示，在具有易位的患者和不具有易位的患者之间不存在明显的差异。
图5显示与图4相同，但是患者的分类为肠型2。在这种情况下，银屑病患者具有明显的易位趋势，这是因为被分类为肠型2的六名患有银屑病患者穿了一名患者，其他全部患有细菌DNA易位。
如肠型1的情况，在被分类为肠型3的患者的情况下(图6)，在血液中具有细菌DNA易位的患者与不具有易位的患者之间不存在普遍的差异，但是应该注意，具有易位的患者比不具有易位的患者展现出更高的可变性。
1.3结论
·银屑病患者具有相似的肠微生物组成，在血液中细菌DNA具有易位或不具有易位。
·这种肠微生物组成相应地不同于在健康人群中发现的肠微生物组成。
·通过将相同的肠型/组中的银屑病患者分类为健康人群，可以看出，被分类为肠型2中的患者(普雷沃氏菌属的量增加)大部分是具有易位的患者。
·总之，具有易位的银屑病患者粪便的微生物组成的可变性高于得自血液中未检测到存在细菌DNA的银屑病患者(不具有易位的患者)。
实施例2-银屑病患者摄入益生菌组合物的作用的研究
2.1材料和方法
临床研究的目的
主要目的
–研究一组银屑病患者的进展，在研究中，通过将益生菌组合物与这些患者的慢性标准治疗一起给予，与根据所述的文献和自身经历所获得的结果，评估在这些患者中改善的百分率。最终，没有取得益生菌组合物的一组患者用于估计在观察期结束时，治愈患者的百分率的差异。
次要目的
–评估血液TNF-α,IF-γ和白细胞介素1B中系统炎症的生物标志物的水平。
–在使用具有肠起源的细菌易位的患者中和不具有肠起源的细菌易位的患者中，使用PASI测试来评估银屑病的严重性。
益生菌组合物
本研究使用益生菌组合物(配方004023)，该组合物包含菌株乳酸双歧杆菌CECT8145,长双歧杆菌ES1CECT 7347和鼠李糖乳杆菌CECT 8361。对于长双歧杆菌ES1％，此类菌株的浓度相对于组合物中存在的微生物有机体的量为35％，对于乳酸双歧杆菌为35％，对于鼠李糖乳杆菌为30％。
临床试验方法
研究类型：饮食补充剂干预
研究设计：干预的观察
最终目的,分类：安全性/效力
干预模式：两组
主要目的：治疗
本研究的主要目的是测试在使用益生菌组合物治疗的组中，对治疗具有临床应答的患者的百分率是否高于(在12周时PASI的值比研究开始时的基线降低至少75％)未摄入益生菌组合物的患者的组。
在每次拜访时，实施PASI和PGA测量，所述的拜访在研究中设定时间表，从而定量在拜访之间这些指数的平均值可能存在的变化(组内比较)。
关于次要目的，对治疗产生的应答进行分析比较。这是通过定量炎性标志物(TNF-α,IF-γ,IL-1b,IL-16,IL-12)的值并且将在研究结束时这些值的平均值与上次拜访的相同测量比较(组内比较)来实施的。
关于在研究中为了确保益生菌组合物安全性的测量，在研究过程中出现的所有副作用(由于益生菌组合物本身的那些副作用和并非益生菌组合物的那些副作用)都被记录，并比较两个研究组之间的结果。
参与试验的资格
为了有资格评价和纳入研究，受试对象必须满足下文列出的所有标准，并且不必满足下文也列出的任何排除标准。
纳入标准：
·男性和女性的年龄为18-70岁。
·斑块型银屑病在研究之前被诊断至少一年。
·轻度至中度的银屑病，PASI大于6，在最近四周内，银屑病没有新的发作(银屑病的严重性未改变)。
·患者能够给予参与本研究的知情同意书。
·在育龄年龄的女性中，在阴性妊娠测试之前，在她们参与研究的过程中在性交过程中，使用屏障措施。
排除标准：
·Crohn病、肝硬化、病态肥胖症、以及人类免疫缺陷病毒感染或者其他主动感染。
·使用口服类固醇或者任何其他的系统、口服或肠胃外治疗用作银屑病的治疗，三个月后纳入本研究。
·使用抗生素、益生菌和/或益生元，两周后开始本研究。
·使用具有证实的效力的天然产品，两周后进行本研究(除了多矿物质和多维生素)。
·Child Pugh指数C的肝病，肌酸酐清除率低于50ml/min的慢性肾功能衰竭，中度或严重的内分泌、神经或心血管呼吸慢性疾病(取决于本研究中研究者的考虑)并伴有皮肤疾病，然后开始本研究。
·怀孕和哺乳期。
·不能给予参与本研究的知情同意书或者符合任何原因的情况。
测试中待评价的变量
主要的研究变量：
·在本研究过程中的对照拜访(control visit)中和/或研究结束后的拜访中，研究组中PASI变化显示大于75％的患者的百分率。
·根据PGA指数，显示改善的患者的百分率(定义为PGA得分改善，其目的在于在研究结束时，这种严重性指数的分类发生改变)。
次要的研究变量
·在本研究过程中的对照拜访中和/或研究结束后的拜访中，缓解的(白化银屑病)患者的百分率。
·直至研究结束后的拜访为止，由纳入拜访得到的PASI和PGA指数值的差异(组内差异)。
·在研究结束后的拜访时，在研究组中，显示变化大于50％(PASI50)的患者的百分率。
·在研究结束时，保持分析缓解的患者的百分率(炎性标志物的正常值)。
·通过比较基线拜访时和研究结束时拜访的平均炎性标志物的值(研究了TNF-α,IF-γ,IL12,IL1b,IL6和IL23)的差异(组内差异)。、
·有助于研究药剂的和无助于该药剂的轻度、中度或重度副作用的患者的百分率。
研究治疗和所研究的患者的数量
使用300mg胶囊形式的益生菌组合物(配方004023)(乳酸双歧杆菌CECT 8145,长双歧杆菌ES1 CECT 7347和鼠李糖乳杆菌CECT 8361)进行研究治疗。与通常的银屑病的治疗一起，如益生菌组合物的数据表中所示，在每日的研究中，在午饭之前，口服给予每日胶囊。参照治疗为常规给予银屑病患者。
作为初步研究，使用47例银屑病进行研究，其说明如下，在接受益生菌组合物的患者的组中，PASI达到75值的改善情况超过20％，其超过了持续接受12周的常规治疗的患者中所观察到的比率，其已经被认为具有临床显著性差异。在具有相同的特征的银屑病发作的治疗中，根据常规临床实践，将结果与适用于研究者的数据比较。
2.2结果
招募47名满足所有纳入标准且均不满足排除标准的个体。所有这些个体均被包含在本初步研究中。在本研究中，在纳入时，两个治疗组中患者的人口数据和银屑病严重性程度是相似的。对患者进行总计十二周(12)的治疗，并且每月进行拜访，其中收集治疗依从性信息和每位患者的PASI值结果。
在十二周(12)的治疗期后，观察到从第8周开始，存在显著的差异，其中在第8周和随后的第12周，在使用益生菌组合物治疗的组中，具有部分应答(PASI超过50％)的患者的百分率更高(图7)。关于对治疗的完全应答(其被评估为与基线相比，PASI改善超过75％)，还发现在两个治疗组之间，具有显著的差异，其中有利于适用于益生菌组合物治疗的组；这些差异由第8周开始特别明显，并且持续至第12周(治疗的最后一周)(图8)。最后，使用益生菌组合物治疗的组显示不具有对治疗不产生应答的情况(其被理解为在第12周时，与基线PASI相比，PASI改善低于50％)，而在使用安慰剂治疗的组中，28.6％显示对治疗无应答。
在持续十二周(12)的初步研究的完全治疗后，在干预研究中，总计47名患者中，总计38名患者同意进行基于每月一次的随访，总计六个月(6)。在这种随访的过程中，记录每位患者的PASI值，以及他们是否经历的银屑病的新的发作。在停止治疗后三个月(3)中取得益生菌组合物的患者在平均六个月(6)的随访后具有较少的新的发作，并且与接受安慰剂的患者的组相比，具有显著的差异(取得益生菌组合物的组中为3/19,15.8％，安慰剂组中为7/19,36.8％)(图10)。
当与治疗益生菌组合物治疗的组相比时，具有早期新发作的情况(在随访的最初两个月)的百分率是安慰剂治疗组的四倍(4)。在随访的第2个月，安慰剂组中四位复发(21％)，而使用益生菌组合物治疗的组中，一位复发(5.2％)，并且这两个组之间的差异保持到六个月(6)随访期结束(图11)。
2.3结论
推断，获得本发明的益生菌组合物对银屑病进展的有利作用，与未使用益生菌组合物治疗的患者相比，其显著地增加PASI 50、PASI75应答患者和较少的不应答(PASI低于50％)的患者的的百分率。

Claims (16)

1.一种用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的包含动物双歧杆菌属乳亚种(乳酸杆菌),长双歧杆菌鼠李糖乳杆菌的益生菌组合物。
2.根据权利要求1所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中乳酸双歧杆菌为乳酸双歧杆菌CECT 8145,长双歧杆菌为长双歧杆菌ES1 CECT7347和/或鼠李糖乳杆菌为鼠李糖乳杆菌CECT 8361。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的银屑病发作或银屑病选自斑块型银屑病,掌跖脓疱型银屑病,头皮型银屑病,指甲银屑病,面部银屑病,皮肤褶皱的反转型银屑病,滴状银屑病,红皮病型银屑病,以及脓疱性银屑病。
4.根据权利要求1至3的任意一项所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的益生菌组合物为药物组合物或营养组合物。
5.根据权利要求4所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的药物组合物包含药物可接受的载体和/或赋形剂。
6.根据权利要求4或5所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的药物组合物被配制用于以液体形式或固体形式给予。
7.根据权利要求6所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的固体配制物选自片剂,锭剂,糖果,咀嚼片,口香糖,胶囊,香囊,粉末,颗粒,包衣颗粒或包衣片剂,片剂,肠溶片剂和胶囊,以及可分散的条或膜。
8.根据权利要求6所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的液体配制物选自口服溶液、悬液、乳液和糖浆。
9.根据权利要求4所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的营养组合物为食物或营养补充剂。
10.根据权利要求9所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的食物选自水果或蔬菜汁、冰激凌、婴儿配方奶粉、奶、酸奶、奶酪、发酵的奶、奶粉、谷物、烘焙物、乳制品、肉制品和饮料。
11.根据权利要求1至10的任意一项所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中所述的组合物进一步包含选自乳酸杆菌属的菌种、链球菌属的菌种、双歧杆菌属的菌种、酵母属的菌种、克鲁维酵母菌属的菌种和它们的组合的微生物有机体。
12.根据权利要求1至11的任意一项所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物，其中在所述的组合物种，所述的菌株乳酸双歧杆菌,鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的微生物有机体的总浓度为103至1012cfu，优选为109cfu。
13.包含动物双歧杆菌属乳亚种(乳酸双歧杆菌),长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌的微生物有机体的益生菌组合物，其中长双歧杆菌的浓度相对于所述的组合物中存在的微生物有机体的总浓度为至少30％，优选为至少35％。
14.根据权利要求13所述的益生菌组合物，其中乳酸双歧杆菌为乳酸双歧杆菌CECT8145,长双歧杆菌为长双歧杆菌ES1 CECT 7347和/或鼠李糖乳杆菌为鼠李糖乳杆菌CECT8361。
15.根据权利要求13或14所述的用作药剂的益生菌组合物。
16.根据权利要求13或14所述的用于治疗和/或预防银屑病发作和/或银屑病的益生菌组合物。
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