UA127180C2 - Застосування bifidobacterium animalis subsp. lactis, bifidobacterium longum, lactobacillus rhamnosus для виготовлення пробіотичної композиції для лікування та/або профілактики псоріазу та пробіотична композиція, що містить bifidobacterium animalis subsp. lactis, bifidobacterium longum, lactobacillus rhamnosus - Google Patents

Abstract

Винахід стосується застосування Bifidobacterium animalis subsp. lactis (В. lactis), Bifidobacterium longum та Lactobacillus rhamnosus для виготовлення пробіотичної композиції для лікування та/або профілактики спалахів псоріазу та/або псоріазу, де В. lactis являє собою В. lactis СЕСТ 8145, В. longum являє собою В. longum ESI СЕСТ 7347 та L. rhamnosus являє собою L. rhamnosus СЕСТ 8361. Також винахід стосується пробіотичної композиції, що містить зазначені мікроорганізми.

Description

"Ппатпозив СЕСТ 8361. Також винахід стосується пробіотичної композиції, що містить зазначені мікроорганізми.

Даний винахід стосується застосування пробіотичної композиції для лікування та/або профілактики спалахів псоріазу та/або псоріазу. Таким чином, даний винахід може бути охоплений галуззю медицини, зокрема, при лікуванні захворювань шкіри.

Псоріаз - запальне і проліферативне системне захворювання, що характеризується появою типових шкірних уражень у вигляді множинних еритематозних плям з чітко вираженими краями, покритими лускатими ураженнями, переважно локалізованими, але не винятково, у розгинальних ділянках кінцівок та шкіри голови. Отже, існує гіперпроліферативний компонент, що впливає на епідерміс, пов'язаний з запальним компонентом, що впливає на дерму. Діагноз псоріазу є клінічним, у більшості випадків не вимагає гістологічного підтвердження. Хвороба не надає характерних лабораторних даних. Патогенез псоріазу не дуже добре відомий, і більшість авторів вважають, що це генетично детерміноване захворювання шкіри, яке спричинюється різними зовнішніми факторами, зрештою викликаючи інфільтрат лімфоцитів і, зрештою, типові ураження шкіри при захворюванні.

Загалом вважається, що у розвинених країнах псоріаз впливає на від одного відсотка (1 95) до трьох відсотків (3 95) населення, хоча серед європейських країн існує мінливість. У будь- якому випадку психологічний, соціальний та економічний вплив на населення є значним і порівнянним з іншими більш відомими хронічними розладами, такими як хронічне бронхіальне захворювання, цукровий діабет або депресивні розлади.

Через імовірне імунне походження псоріазу лікування протягом багатьох років базувалося на застосуванні токсичних або системних імунодепресантів, щоб зупинити імунну компоненту захворювання і таким чином полегшити симптоми. Це захворювання характеризує підвищення таких маркерів запалення, як фактор некрозу пухлини (ТМЕ) та інтерлейкіни 1-12 та І/-23. В останні роки досягнуто значного прогресу в його лікуванні за допомогою розробки імуномодулюючих препаратів, таких як анти-ТМЕ та моноклональний анти-1Ї-23. Ці лікарські засоби в цілому є більш ефективними, ніж місцеві або класичні системні методи лікування, такі як циклоспорин або кортикостероїди, але в свою чергу спричиняють високу економічну вартість і можуть викликати побічні ефекти у цих пацієнтів, зокрема, початок появи латентних інфекційних захворювань, таких як туберкульоз і вірусний гепатит В, що зумовлює індикацією та застосуванням цих препаратів для деяких випадків важкого псоріазу. Крім того, з часом у

Зо багатьох випадках виникає явище антитіла проти цих препаратів, внаслідок чого вони перестають бути ефективними при контролі псоріазу.

Тому попередній рівень техніки демонструє необхідність розробки нових корисних сполук при лікуванні псоріазу, які є ефективними, не викликаючи в індивідуума типових побічних ефектів класичних лікарських засобів при лікуванні псоріазу.

Автори даного винаходу зауважили, що особи, що мають спалах псоріазу, не очікувано демонструють різноманітність мікробіотів кишечника, які сильно відрізняються від здорових людей. Виходячи з цього спостереження, винахідники встановили, що введення пробіотичної композиції, яка змінює кишкову мікробіоту індивідууму, що страждає псоріазом, не очікувано дозволяє ремісії та/"або поліпшення розвитку спалахів псоріазу в індивідуума. Як показано в прикладах, що додаються до даного опису, при введенні пробіотичної композиції (що містить мікроорганізми Віїдобасіетіит 5р. та І асіобасіїи5 5р.) разом із звичайною терапією пацієнтам зі спалахами псоріазу додаткових тридцять відсотків (30 95) випадків з повним поліпшенням спостерігалося більше, ніж у пацієнтів з псоріазом (або псоріатичних пацієнтів), які отримували регулярне хронічне лікування, але без вищезазначеної пробіотичної композиції.

Додатково до цього корисного ефекту на прогресування захворювання у хворих зі спалахом активного псоріазу було також відзначено, що протягом місяців після припинення лікування зазначеною вище пробіотичною композицією індивідууми, які отримували лікування такою композицією, мали менше спалахів захворювань та, отже, більший час без хвороби, ніж пацієнти, які не отримували лікування.

Таким чином, демонструється корисність пробіотичної композиції, описаної у цій заявці, для лікування та/або профілактики спалахів псоріазу або псоріазу.

На основі цього відкриття було розроблено низку аспектів даного винаходу, які будуть детально описані нижче.

Застосування першої пробіотичної композиції за даним винаходом 5 при лікуванні спалахів псоріазу та/або псоріазу

В одному аспекті даний винахід відноситься до пробіотичної композиції для застосування при лікуванні та/або профілактиці спалахів псоріазу та/або псоріазу, де пробіотична композиція містить мікроорганізми Вітдобасієгіит апітаїйїв 516. Іасії (далі - В. Іасіїв), Віїйдобасієгит Іюпдит та І асіобасіїи5 "/татповив.

У даному винаході термін "пробіотична композиція" означає, що композиція містить щонайменше один мікроорганізм, який при травленні взаємодіє з метаболізмом людини і надає йому корисний ефект. У даному винаході пробіотична композиція містить мікроорганізми В.

Іасіїв, В. Іпдит і Її. пПтатпо5ив, у цій заявці "перша пробіотична композиція за даним винаходом".

В. Іасіїз - це бактерія, звичайно використовувана як пробіотики, що виявляється в основному в йогурті та інших молочних продуктах, включаючи молочні суміші. Наукова класифікація В.

Іопдит є: Царство: Бактерії Клас: Ріптісціє5 Підклас: Асііпобасієгіа, Порядок: Віїйдобасіегіа,

Сімейство: Вітдобрасієегіасеає, Рід: Віїдобасієгіит, Вид: Вітідобасієгішт апітаїїв 5!и0рз5р. І асіїв.

І. татпозивз - це бактерія, що звичайно використовується як пробіотики, що знаходиться в основному в йогурті та інших молочних продуктах, в тому числі в дитячій молочній суміші.

Наукова класифікація І. "татпо5и5 становить: Королівство: Бактерії Клас: Ріктісшев Підклас:

Васіїї Порядок: І асіобасіПаІез, Сімейство: І асіобасіПасеає, Рід: І асіобасіїш5, Вид: І асіорбасіив ппатповив.

Більше того, В. Іпдит є грамнегативною, каталазо-негативною бактерією, округлої форми, розташованою в шлунково-кишковому тракті, де виробляється молочна кислота. Наукова класифікація В. Іопдит є: Королівство: Бактерії Клас: ГРіптісшев5 Підклас: Асііпобасієгіа,

Порядок: Біфідобактерії, Сімейство: Вітйдобрасієпасеає, Рід: Війдорасієгішт, Порода:

Вітідобасіетит Іопдит.

У конкретному втіленні перша пробіотична композиція згідно з винаходом включає В. Іасії5

СЕСТ 8145 (та/або штами, отримані з них), В. Іпдит ЕІ СЕСТ 7347 (та/або штами, отримані з них) та/або І. птатпозив СЕСТ 8361 (та/або штами, отримані з них).

В. І асіїв штам СЕСТ 8145 був виділений з фекаліями здорової грудної дитини у віці менше трьох (3) місяців. Цей штам був депонований 14 травня 2012 року в рамках Будапештського договору в Іспанській колекції типових культур в якості міжнародного органу по депонуванню (розташовано в Вийдіпд З СОЕ, Рагс Сіепійс Опімегейаї де Маїепсіа, С/ Саїеагайсо Адивііп

Езсагаїпо, 9, 46980 Раїегта (МаїІепсіа) БРАЇМ) Присвоєно номер депозиту СЕСТ 8145.

І. татпозих штам СЕСТ 8361 був виділений з фекаліями здорової грудної дитини у віці менше трьох (3) місяців. Цей штам був депонований 27 травня 2013 року в рамках

Зо Будапештського договору в Іспанській колекції типових культур в якості міжнародного органу по депонуванню (розташовано в Виїдіпа З СОЕ, Рагс Сіепійіс Опімегейаї де Маіепсіа, С/ Сагеагайісо

Адизііп Езсагаіпо, 9, 46980 Раїега (МаІепсіа) 5РАІМ) Присвоєно номер депозиту СЕСТ 8361.

В. пдит штам СЕСТ 7347 був виділений з фекаліями здорової грудної дитини у віці менше трьох (3) місяців, і депонований 20 грудня 2007 р. згідно з Будапештським договором в

Іспанській колекції типу культури як Міжнародного органу по депонуванню (розташовано у в рамках Будапештського договору в Іспанській колекції типових культур в якості міжнародного органу по депонуванню (розташовано в Виїйадіпуд З СОЕ, Рагс Сіепійс Опімегойаї ае МаіІепсіа, С/

Саїейдгайнсо Адивійп Ебсагаїіпо, 9, 46980 Раїета (МаІепсіа) БРАІМ). Присвоєно номер депозиту

СЕСТ 7347.

Даний винахід також розглядає ті мікроорганізми або бактерії, які отримані з мікроорганізмів

В. Іасіїв, В. Іопаит та І. Патпозивз (або їх відповідних штамів В. Іасіїз СЕСТ 8145, Її. татпозвив

СЕСТ 8361 і В. Іопдит СЕСТ 7347), і що можуть бути частиною першої пробіотичної композиції за даним винаходом, оскільки вони зберігають здатність зменшувати та/або покращувати розвиток спалахів псоріазу або псоріазу у людини. Приклади штамів або мікроорганізмів, отриманих зі штамів, що містяться в першій пробіотичній композиції за даним винаходом, можуть бути мутантами та генетично модифікованими організмами, які демонструють варіації в їх геномі порівняно з геномом штамів за даним винаходом, але не впливають на здатність штамів зменшувати та/"або покращувати розвиток спалахів псоріазу в індивідуума. Штами, отримані з В. Іасіїв, В. Іопдит та І. Патпозив, або зі штамів В. Іасіїї СЕСТ 8145, Ї. "натпо5ив

СЕСТ 8361 і В. пат СЕСТ 7347 можуть бути отримані природним або навмисним мутагенезом, відомим в даній галузі такими як наприклад, але не обмежуючись цим, вирощування батьківського штаму у присутності мутагенних агентів або стресових факторів або шляхом генної інженерії, спрямованої на модифікацію, делецію та/або введення специфічних генів. Таким чином, як зазначено вище, даний винахід також передбачає генетично модифіковані організми, одержані з В. Іасії5, В. Іопдит та І. "птатповив, або з штамів В. Іасіїб

СЕСТ 8145, |. пПатпозих СЕСТ 8361 і В. пат СЕСТ 7347, що зберігають здатність зменшувати та/або покращувати розвиток спалахів псоріазу у людини і, отже, використовуватись для лікування псоріазу. Приклад випробувань для перевірки того, чи організм має здатність зменшувати та/або покращувати розвиток спалахів псоріазу в 60 індивідуума, описано в прикладах, наведених у цій заявці.

Додатково, в даному винаході також розглядаються клітинні компоненти, метаболіти та молекули, секретовані В. Іасіїв, В. Іпдит та І. "татповив5 або їхні відповідними штамами В.

Іасіів СЕСТ 8145, І. птатпозив СЕСТ 8361 та/або В. Іопдит СЕСТ 7347, а також композиції, що містять зазначені компоненти, та їх застосування для лікування та/або профілактики спалахів псоріазу та/або псоріазу. Клітинні компоненти бактерій можуть включати компоненти клітинної стінки (такі як пептидоглікан, але не обмежуючись ним), нуклеїнові кислоти, компоненти мембран та інші, такі як білки, ліпіди та вуглеводи, а також їх комбінації (такі як ліпопротеїни, гліколіпіди або глікопротеїни). Метаболіти включають будь-яку молекулу, вироблену або модифіковану бактерією внаслідок її метаболічної активності під час росту, її застосування в технологічних процесах або під час зберігання продукту (перша пробіотична композиція згідно з даним винаходом). Приклади цих метаболітів включають, але не обмежуючись ними, органічні та неорганічні кислоти, білки, пептиди, амінокислоти, ферменти, ліпіди, вуглеводи, ліпопротеїни, гліколіпіди, глікопротеїни, вітаміни, солі, мінерали або нуклеїнові кислоти. Секретовані молекули включають будь-яку молекулу, яка секретована або виділяється назовні бактерією під час росту, її застосування в технологічних процесах (наприклад, харчова переробка або лікарські засоби) або під час зберігання продукту. Приклади цих молекул включають, але не обмежуються ними, органічні та неорганічні кислоти, білки, пептиди, амінокислоти, ферменти, ліпіди, вуглеводи, ліпопротеїни, гліколіпіди, глікопротеїни, вітаміни, солі, мінерали або нуклеїнові кислоти.

Як розуміють фахівці в даній галузі, перша пробіотична композиція за даним винаходом може бути складена для фармацевтичного введення, тобто для формування частини фармацевтичних продуктів, призначених для введення суб'єкту (перорально, або місцево тощо) та/або для вживання їжі, тобто формування частини продуктів, що споживаються в раціоні суб'єкта. Тому в конкретному втіленні перша пробіотична композиція згідно з даним винаходом є фармацевтичною композицією та/або поживною композицією.

Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні та/або профілактиці спалахів псоріазу та/або псоріазу являє собою набір компонентів, який утворюється щонайменше мікроорганізмами В. Іасіїв, Ї. "татпо5ив та В. Іопашт, зокрема штамів В. Іасіз СЕСТ 8145, 1.

Патпозив СЕСТ 8361 та/або В. пат СЕСТ 7347 (або штамів, отриманих з них) у будь-якій

Зо концентрації і які додатково можуть містити одну або більше компонентів або сполук, які мають будь-яку біологічну, фармакологічну та/"або ветеринарну корисну активність у профілактиці та/або лікуванні спалахів псоріазу та/або псоріазу; талабо може містити один або більше компонентів, які після введення суб'єкту можуть додатково збільшувати, посилювати та/або сприяти активності штамів, що входять до першої пробіотичної композиції за даним винаходом.

Як розуміє фахівець в цій галузі, додаткові компоненти або сполуки повинні бути сумісними з штамів першої пробіотичної композиції згідно з даним винаходом. У контексті даного винаходу термін "фармацевтична композиція" також охоплює ветеринарні композиції.

Приклади корисних компонентів або сполук при лікуванні спалахів псоріазу та/або псоріазу, які можуть бути частиною фармацевтичної композиції, включають, але не обмежуючись ними, сполуки, що регулюють імунну відповідь, такі як метотрексат або циклоспорин, компоненти ретиноїду або такі сполуки, як вітамін О або А, анти-ТМЕ біологічні препарати, рекомбінантні інтерлейкіни або допоміжні речовини, корисні при лікуванні псоріазу за допомогою фототерапії.

У конкретному втіленні фармацевтична композиція додатково включає фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт.

Термін "ексципієнт" означає речовину, яка допомагає абсорбувати будь-які компоненти або сполуки першої пробіотичної композиції за даним винаходом, а саме штами за даним винаходом, або стабілізує компоненти або сполуки та/"або допомагає отримувати фармацевтичну композиція в сенсі надання їй консистенції або ароматів, щоб зробити її більш приємною. Таким чином, ексципієнти можуть мати функцію, наприклад, але не обмежуючись цим, зв'язування компонентів (наприклад, крохмалів, цукрів або целюлози), підсолоджування, забарвлення, захисту активного інгредієнта (наприклад, для його ізоляції від повітря та/або вологості), наповнення таблетки, капсули або будь-якої іншої форми представлення або функції розкладання для полегшення розчинення компонентів, не виключаючи інших ексципієнтів, не зазначених у цьому параграфі. Тому термін "ексципієнт" визначається як такий матеріал, який входить до галенових форм, до активних інгредієнтів або їх асоціацій, щоб дозволити їх отримання та стабільності, модифікувати їх органолептичні властивості або визначати фізико- хімічні властивості фармацевтичної композиції і її біодоступність. "Фармацевтично прийнятний" ексципієнт повинен дозволяти активність компонентів або сполук фармацевтичної композиції, тобто бути сумісним зі штамами згідно з даним винаходом.

"Галенова форма" або "фармацевтична форма" являє собою конфігурацію, до якої активні інгредієнти та допоміжні речовини пристосовані для забезпечення фармацевтичної композиції або лікарського засобу. Вона визначається комбінацією форми, в якій фармацевтична композиція представлена виробником, та формою, в якій вона вводиться. "Основа" або "носій" є переважно інертною речовиною. Функції носія мають сприяти включенню інших компонентів або сполук, забезпечують краще дозування та введення та/або забезпечують консистенцію та форму фармацевтичної композиції. Тому носій є речовиною, що використовується в лікарському засобі для розбавлення будь-якого з компонентів або сполук фармацевтичної композиції за даним винаходом до заданого об'єму або маси; або навіть не розбавляючи ці компоненти або сполуки, він може дозволити краще дозування та введення та/або забезпечити консистенцію та форму лікарського засобу. Коли форма є рідкою, фармацевтично прийнятний носій є розріджувачем. Носій може бути природним або неприродним. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, без обмеження, воду, сольові розчини, спирт, рослинні масла, поліетиленгліколі, желатин, лактозу, крохмаль, амілозу, стеарат магнію, тальк, поверхнево-активні речовини, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, парфумерне масло, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, естери жирних кислот, петроетралі, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон та ін.

Додатково, ексципієнт і носій повинні бути фармакологічно прийнятними, тобто ексципієнт і носій є дозволеними та оціненими таким чином, щоб не завдати шкоди суб'єкту, якому він вводиться.

У кожному випадку представлення форми фармацевтичної композиції буде адаптовано до типу введення. Таким чином, композиція може бути представлена у формі розчинів або будь- якої іншої форми клінічно допустимого введення і в терапевтично ефективній кількості.

Фармацевтична композиція може бути сформована у вигляді твердих, напівтвердих або рідких препаратів, таких як таблетки, капсули, порошки, гранули, розчини, супозиторії, гелі або мікросфери. У конкретному втіленні фармацевтична композиція складена для введення у рідкій формі або у твердій формі.

В іншому конкретному втіленні тверда композиція вибрана з групи, що складається з таблеток, льодяників, цукерок, жувальних таблеток, жувальних гум, капсул, пакетиків, порошків,

Зо гранул, покритих частинок або покритих таблеток, таблеток, пігулок, пастилок, кишковорозчинних таблеток та капсул та дисперсних смужок та плівок.

В іншому конкретному втіленні, рідка композиція вибрана з групи, що складається з пероральних розчинів, суспензій, емульсій та сиропів.

Аналогічно, відомі різні системи, які можуть бути використані для уповільненого вивільнення першої пробіотичної композиції згідно з даним винаходом, включаючи, наприклад, інкапсуляцію в ліпосоми, мікробульбашки, мікрочастинки або мікрокапсули тощо. Придатні форми уповільненого вивільнення, а також матеріали та способи їх одержання добре відомі з рівня техніки. Таким чином, форма першої пробіотичної композиції, що вводиться перорально, згідно з даним винаходом, знаходиться у формі уповільненого вивільнення, яка додатково містить щонайменше одне покриття або матрицю. Покриття з послідовним вивільненням або матриця включають, без обмежень, природні напівсинтетичні або синтетичні полімери, нерозчинні у воді або модифіковані, воски, жири, жирні спирти, жирні кислоти, природні, напівсинтетичні або синтетичні пластифікатори, або комбінацію двох або більше з них. Ентеросолюбільні покриття можуть бути застосовані за допомогою звичайних способів, відомих фахівцям в даній галузі.

Додатково до того, що було описано вище, даний винахід також охоплює можливість того, що перша пробіотична композиція за даним винаходом може вводитись суб'єкту разом з іншими компонентами або сполуками, хоча вони не є частиною першої пробіотичної композиції за даним винаходом. Приклади таких компонентів або сполук були зазначені в попередніх параграфах.

Якщо перша пробіотична композиція за даним винаходом складена як харчова композиція, зазначена харчова композиція може бути їжею або бути включеною у їжу або харчовий продукт, призначений для споживання як людьми, так і тваринами. Таким чином, у конкретному втіленні, харчова композиція вибирається з-поміж їжі (яка може бути їжею для специфічних цілей харчування або лікарською їжею) та харчової добавки.

У даному винаході термін "харчова композиція" стосується тієї їжі, яка, незалежно від того, що вона забезпечує поживні речовини суб'єкту, який споживає її, сприятливо впливає на одну або декілька функцій організму, з тим щоб забезпечити краще здоров'я та благополуччя. У даному винаході зазначена харчова композиція призначена для полегшення, зменшення, лікування та/або запобігання спалахів псоріазу та/або псоріазу.

Термін "добавка", що є синонімом будь-якого з термінів "дієтична добавка", "поживна добавка", "харчова добавка" або "добавка до раціону" або "доповнення до раціону", стосується продуктів або препаратів, метою яких є доповнення нормальної дієти, що складається з джерел концентрованих поживних речовин або інших речовин з харчовим або фізіологічним ефектом. У даному винаході "речовина", яка має харчовий або фізіологічний ефект на людину при надходженні добавки до раціону, є мікроорганізмами В. Іасії5, Ї. "Штатпови5 та В. Іопдит, зокрема штамами В. Іасіїз СЕСТ 8145, І. ппатпози5 СЕСТ 8361 та/або В. Іопаит СЕСТ 7347, які входять до складу першої пробіотичної композиції згідно з даним винаходом. Харчова добавка може бути в одній або комбінованій формі і бути виготовлена в лікарській формі, тобто в капсулах, таблетках, пігулках та інших подібних формах, пакетиках з порошком, ампулах з рідиною та пляшках для дозування краплин, та інших подібних формах рідин та порошків, призначених для бути взятими в одній кількості.

Існує широкий спектр поживних речовин та інших елементів, які можуть міститися в харчових добавках, включаючи, зокрема, вітаміни, мінерали, амінокислоти, незамінні жирні кислоти, клітковину, ферменти, рослини та рослинні екстракти. Оскільки їх роль полягає у тому, щоб доповнити поживні речовини в раціоні, вони не повинні використовуватися як замінник збалансованого харчування та прийом не повинний перевищувати щоденну дозу, спеціально рекомендовану лікарем або дієтологом. Перша пробіотична композиція також може бути частиною так званої "їжі для спеціальних груп", тобто продуктів харчування, які відповідають особливим потребам у їжі.

Приклади харчових продуктів, які можуть містити першу пробіотичну композицію згідно з даним винаходом (мікроорганізми В. Іасіїв, І. "патповзиз та В. Іопдит, зокрема штамів В. Іасіїв

СЕСТ 8145, І. пнатпозив СЕСТ 8361 та/або В. Іопаит СЕСТ 7347 (або штами, отримані з них) включають, але не обмежуючись цим, корми, молочні продукти, рослинні продукти, м'ясні продукти, закуски, шоколадні цукерки, напої, дитяче харчування, крупи, печені продукти харчування, промислові хлібобулочні вироби та печиво. Приклади молочних продуктів включають, але не обмежуючись ними, продукти, отримані з кисломолочного продукту (наприклад, але не обмежуючись цим, йогурт або сир) або не кисломолочного продукту (наприклад, але не обмежуючись цим, морозиво, вершкове масло, маргарин або сироватку).

Рослинний продукт, наприклад, є, але не обмежується, зерновими в будь-якій формі, кисломолочними (наприклад, соєвий йогурт, вівсяний йогурт та ін.) або не кисломолочними продуктами, і закускою. Напій може бути, але не обмежується, не кисломолочним продуктом. У конкретному втіленні продукт харчування або їжу вибирають із групи, що складається з фруктових або овочевих соків, морозива, дитячої молочної суміші, молока, йогурту, сиру, кисломолочного продукту, сухого молока, злаків, хлібобулочних виробів, продуктів на основі молока, м'ясних продуктів та напоїв.

Додатково, перша пробіотична композиція згідно з даним винаходом може містити інші мікроорганізми на додаток до В. Іасіїв, І. Гпатповиз та В. опдит, зокрема штамів В. Іасії СЕСТ 8145, Ї. Штатпозив СЕСТ 8361 та/або В. Іпдит СЕСТ 7347 Таким чином, у конкретному втіленні перша пробіотична композиція згідно з даним винаходом додатково містить мікроорганізм, вибраний із групи, що складається з Іасіорасійй5 5р., БЗіеріососси5 зр.,

Вітідобрасіетійт 5р., Засспаготусез 5р., Кіпулеготусез 5р. і їх комбінацій.

В іншому ще більш конкретному втіленні, І асіобасіїйше 5р. є Її. ШТатпозив, І. аеІрпиескії в5иБрзр. риїдатсив, Г.. Кеїїг, І. рагакеїіг, І. ргемів, Г.. савзеї, Г. ріапіагит, Г.. Тептепішт, Г. рагасавзеї, І. асідорнішв, І. рагаріапіагит або І. гецієгі; Зперіососсиз зр. є 51. Іпепторнійшв5; Вітідобасієгіит 5р. являє собою В. Іопдит, В. Бгеме, В. Біййцт, В. саїепціайшт, В. адоІевзсепіїв або В. рзейдосаїепшіайцйт; Засспаготусев є 5. Сегемівіає або 5. рошіагаї; ог Кісумеготусевз з5р. є К.

Іасіїз або К. тагхіапив.

В іншому конкретному втіленні композицію згідно з даним винаходом вводять суб'єкту за допомогою дієти.

Як розуміє фахівець у цій галузі, мікроорганізми В. Іасіїв, І. "натпов5из та В. Іопдит, зокрема штами В. Іасіїє СЕСТ 8145, Ї. пПтатпозив СЕСТ 8361 та/або В. Іопдит СЕСТ 7347, мають бути присутні в пробіотичній композиції згідно з даним винаходом у терапевтично ефективній кількості, щоб вони могли вплинути на пом'якшення, зменшення, лікування та/або профілактику спалахів псоріазу або псоріазу.

У даному винаході "терапевтично ефективна кількість" - це кількість компонента або сполуки фармацевтичної композиції, яка при введенні суб'єкту є достатньою для досягнення бажаного ефекту. Вказаний компонент або сполука фармацевтичної композиції стосується мікроорганізмів В. Іасії5х, Її. ШПатповзи5 та В. Іопдит, зокрема штамів В. Іасіє СЕСТ 8145, 1. 60 Патпози5 СЕСТ 8361 та/або В. ІЮпдит СЕСТ 7347. Терапевтично ефективна кількість залежить, наприклад, від віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі та дієти суб'єкта, а також залежно від режиму та часу введення, кількості екскреції або комбінації ліків, серед інших чинників.

Таким чином, у конкретному втіленні загальна концентрація мікроорганізмів В. Іасіїв, Ї. пПатповзиз та В. Іопдит, зокрема штамів В. Іасії СЕСТ 8145, І. птатпози5 СЕСТ 8361 та/або В.

Іопдит СЕСТ 7347 в композиція становить від 103 до 1027 КУО, переважно 107 КУО. В іншому конкретному втіленні доза введення мікроорганізмів В. Іасіїв, Ії. Патповиз та В. Іопдит, зокрема

В. Іасіїє СЕСТ 8145, Її. "ШТтатпозиє СЕСТ 8361 та/або В. Іпдит СЕСТ 7347, в композиції становить між 105 та 1012 КУО/доба, переважно 109 КУО/доба, і в іншому ще більш конкретному втіленні режим введення становить щонайменше один раз на день, зокрема двічі на день, і більше, зокрема, тричі на день, по одному з кожною їжею (сніданок, обід і вечеря).

В іншому конкретному втіленні першої пробіотичної композиції згідно з даним винаходом концентрація В. Іопдит, зокрема штам В. Іопдит СЕСТ 7347, становить щонайменше тридцять відсотків (30 95) відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у композиції, переважно щонайменше 31 95, 32 95, 33 Ус, 34 95 або 3595 відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у першій пробіотичній композиції за даним винаходом.

В ще одному більш конкретному втіленні концентрація В. Іопдит становить щонайменше 35 95 щодо загальної кількості мікроорганізмів, присутніх у першій пробіотичній композиції за даним винаходом, концентрація В. Іасіїз становить щонайменше 35 9о щодо загальної кількості мікроорганізмів, присутніх у першій пробіотичній композиції згідно з даним винаходом, і концентрація 1. /Ппатпоб5иє становить щонайменше 30905 щодо загальної кількості мікроорганізмів, присутніх у першій пробіотичній композиції.

Через здатність першої пробіотичної композиції за даним винаходом зменшувати та/або покращувати розвиток спалахів псоріазу у людини, а також для поліпшення розвитку псоріазу після того, як прийом пробіотичної композиції був суспендований, даний винахід передбачає застосування пробіотичної композиції за винаходом у профілактиці та/або лікуванні спалахів псоріазу та/або псоріазу.

У даному винаході термін "суб'єкт" є еквівалентним поняттю "індивідуум"; тому обидва терміни можуть бути використані взаємозамінними у цій заявці. "Суб'єкт" означає, крім будь-якої

Зо особи, будь-яку тварину, яка належить до будь-якого виду. Приклади суб'єктів включають, але не обмежуючись ними, тварини, що становлять комерційний інтерес, такі як птахи (кури, страуси, курчата, гуси, куріпки тощо), кролики, зайці, домашні тварини (собаки, кішки тощо), вівці, худоба кіз (кози та ін.), свині (кабани, свині та ін.), кінські (коні, поні та ін.), велика рогата худоба (бики, корови, воли та ін.); тварини для полювання на них, такі як олень-самець, олень, північний олень тощо, і люди. Однак у конкретному втіленні суб'єкт є ссавцем, переважно, ссавець є людиною будь-якої раси, статі чи віку.

У даному винаході термін "профілактика" означає запобігання виникненню захворювання або патологічного стану в організмі людини, особливо коли людина має схильність до патологічного стану, але ще не діагностована. У даному винаході захворювання або патологічний стан є спалахом псоріазу або псоріазом.

У даному винаході термін "лікувати" або "лікування" включає в себе пригнічення захворювання або патологічного стану, тобто припинення його розвитку; уповільнення захворювання або патологічного стану, тобто викликання регресу захворювання або патологічного стану; та/або стабілізацію захворювання або патологічного стану у людини. У даному винаході захворювання або патологічний стан є спалахом псоріазу або псоріазом.

У даному винаході термін "псоріаз" - це хронічний запальний дерматоз, який спричиняє спалахи та початкове ураження еритему як прояв основного запального процесу та епідермальної гіперпроліферації через нездатність реплікації епідермальних клітин, що призводить до появи на шкірі гіперкератозу чи скупчення бляшок на рівні шкірного шару.

Псоріаз може проявлятися у багатьох формах та місцях, крім шкіри. Таким чином, у конкретному втіленні псоріаз вибирають із групи, що складається з бляшкового псоріазу, долонево-підошовного псоріазу, псоріазу шкіри голови, інверсного псоріазу, що впливає на складки шкіри, кишкового псоріазу або вибухового псоріазу, псоріазу нігтів та артропатії. Суб'єкт може одночасно страждати від одного або декількох з цих проявів псоріазу.

У даному винаході термін "спалахи псоріазу" означає повторне виникнення типових еритематозних лускатих уражень псоріазу після періоду відсутності клінічних ознак псоріазу.

Друга пребіотична композиція за даним винаходом

В іншому аспекті даний винахід відноситься до пробіотичної композиції, що містить мікроорганізми Вітдобасіетцт апітаїїв 51605. Іасії5 (у цій заявці - В. Іасії5), Віїдобасієгит Іюпдит і Гасіюорасійш5 ппатпоб5иб5, де концентрація В. Іопдит відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у композиції, становить щонайменше 30 95.

Термін "пробіотична композиція" був раніше визначений і застосовний до даного аспекту винаходу. У цій заявці "друга пробіотична композиція за даним винаходом" являє собою пробіотичну композицію, що містить мікроорганізми В. Іасіїз, В. пдит та Ї. "Ттатпозив, де концентрація В. Юпдит відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у другій композиції за даним винаходом становить щонайменше 30 95, переважно щонайменше 35 95. У конкретному втіленні, кожний мікроорганізм становить, щонайменше, на 3095 відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у другій пробіотичній композиції за даним винаходом.

У конкретному втіленні концентрація В. Іопдит відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у композиції, становить щонайменше 31 95, 32 Ус, 33 95, 34 95 або 35 Ор.

У ще одному більш конкретному втіленні другої про біотичної композиції концентрація В.

Іопдит становить щонайменше 35 9о відносно загальної кількості мікроорганізмів, присутніх у другій пробіотичній композиції за даним винаходом, концентрація В. іасії становить щонайменше 3595 від загальної кількості мікроорганізмів, присутніх у другій пробіотичній композиції за даним винаходом, і концентрація Її. "Шатповзибє становить щонайменше 30 95 відносно загальної кількості мікроорганізмів, присутніх у другій пробіотичній композиції за даним винаходом.

Як пояснюється в попередньому аспекті винаходу, В. Іасіїв і Ї. "патпозив є бактеріями, які зазвичай використовуються як пробіотики, які в основному зустрічаються в йогуртах та інших молочних продуктах, включаючи молочні суміші. Більше того, В. Іпдит є грамнегативною, каталазо-негативною бактерією, округлої форми, розташованою в шлунково-кишковому тракті, де виробляється молочна кислота. У конкретному втіленні, друга пробіотична композиція за даним винаходом включає штами В. Іасів СЕСТ 8145, В. пдит Е5БІ СЕСТ 7347 та/або

І асюрасійй5 птатпозизє СЕСТ 8361. Додаткові посилання на ці штами можна знайти у попередньому аспекті даного винаходу.

До того ж, всі конкретні втіленні, описані для першої пробіотичної композиції за даним винаходом, застосовні до другої пробіотичної композиції за даним винаходом, наприклад, але не обмежуючись таким:

Пробіотична композиція являє собою фармацевтичну композицію або харчову композицію, де фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт, вона складена для введення у рідкій або твердій формі, де харчова композиція є їжею або харчовою добавкою.

Пробіотична композиція містить додаткові мікроорганізми, такі як Іасіобасіййв5 5р., зігеріососсив 5р., Вітідобасіеглит 5р., Засспаготусез 5р., Кіпумеготусез зр. або їх комбінації.

Загальна концентрація мікроорганізмів штамів В. Іасіїв, І. "патповиз і В. Іопдит у композиції становить 103-1072 КУО, переважно 107 КУО.

Доза введення мікроорганізмів В. Іасіїв, Ї. "Пптатпо5зив та В. опадит, зокрема В. Іасії СЕСТ 8145, І. птатпозив СЕСТ 8361 та/або В. Іопдит СЕСТ 7347, у композиції становить 1056-1072

КУО/день, переважно 107 КУО/день.

Режим введення становить щонайменше один раз на день, зокрема двічі на день, і, зокрема, тричі на день, по одному з кожним прийманням їжі (сніданок, обід та вечеря).

В іншому аспекті даний винахід відноситься до другої пробіотичної композиції за даним винаходом для застосування як лікарський засіб.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до другої пробіотичної композиції за даним винаходом для застосування при лікуванні та/(або профілактиці спалахів псоріазу та/або псоріазу.

Спосіб лікування та/або профілактики запальних захворювань шкіри

В іншому аспекті даний винахід стосується способу для лікування спалахів псоріазу або псоріазу у суб'єкта, у цій заявці, спосіб лікування за даним винаходом включає введення пробіотичної композиції індивідууму, який має запальне захворювання шкіри, при цьому пробіотична композиція містить штами В. Іасіїх, зокрема В. Іасі СЕСТ 8145, І. "Ттатповив, зокрема, І. Патпози5 СЕСТ 8361 і В. Іопдит, зокрема В. пдит СЕСТ 7347.

Всі конкретні терміни, визначення та втілення попередніх аспектів даного винаходу застосовуються до способу лікування за даним винаходом.

У всьому описі та у формулі винаходу слово "містить" та його варіанти не призначені для виключення інших технічних характеристик, добавок, компонентів або стадій. Для фахівців у цій бо галузі техніки, інші об'єкти, корисні ефекти та характеристики даного винаходу стануть частково очевидними з опису і частково з практики за даним винаходом. Наступні приклади та фігури наведені для ілюстрації та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.

Фігура 1 являє собою діаграму, що показує аналіз основних компонентів мікробіологічних профілів зразків хворих на псоріаз, з транслокацією ("х" і сірий) та без транслокації ("о" і чорний).

Фігура 2 являє собою діаграму, що демонструє аналіз основних компонентів мікробіологічних профілів зразків хворих на псоріаз, з транслокацією ("х" і сірий) та без транслокації ("о" і темно-сірий) у порівнянні зі здоровими суб'єктами.

Фігура З являє собою діаграму, що показує аналіз мінливості зразків псоріатичних хворих з транслокацією та без транслокації, у порівнянні з результатами здорової популяції. Статистичні значення після застосування тесту Вілкоксона показані на фігурі.

Фігура 4 - діаграма, що показує аналіз основних компонентів псоріатичних хворих з і без транслокації, що належать або класифіковані як ентеротип 1. Найбільш представлені роди в зразках, розташованих у правій і верхній частині фігури, показані чорними, а ті, які найменш представлені в цій же ситуації, показані сірими. Зразки в нижньому лівому куті демонструють протилежну поведінку: роди, позначені чорним кольором, менш поширені, а роди, що позначені сірими, більш поширені.

Фігура 5 являє собою діаграму, що показує аналіз основних компонентів псоріатичних хворих з і без транслокації, що належать або класифіковані як ентеротип 2. Найбільш представлені роди у зразках, розташованих у верхньому правому куті фігури, показані чорним кольором, а ті, які найменш представлені в цій же ситуації, показані сірими. Зразки в нижньому лівому куті демонструють протилежну поведінку: роди, позначені чорним кольором, менш поширені, а роди, що позначені сірими, більш поширені.

Фігура 6 - це діаграма, що показує аналіз основних компонентів псоріатичних хворих з і без транслокації, що належать або класифіковані як ентеротип 3. Найбільш представлені роди у зразках, розташованих у верхньому правому куті фігури, показані чорним кольором, а ті, які найменш представлені в цій же ситуації, показані сірими. Зразки в нижньому лівому куті демонструють протилежну поведінку: роди, позначені чорним кольором, менш поширені, а роди, що позначені сірими, більш поширені.

Зо Фігура 7 являє собою графік, що показує відсоток пацієнтів з частковою реакцією на лікування у двох групах: група а, яку лікують пробіотичною композицією; група р, яку лікують плацебо.

Фігура 8 - це графік, що показує відсоток пацієнтів з відповіддю на лікування у двох групах; група а, яку лікують пробіотичною композицією; група б, яку лікують плацебо.

Фігура 9 - графік, що показує відсоток пацієнтів з неефективністю лікування у двох групах; група а, яку лікують пробіотичною композицією; група р, яку лікують плацебо.

Фігура 10 - це графік, який показує кількість пацієнтів з новим спалахом псоріазу через, у середньому, шість (6) місяців; група а, яку лікують пробіотичною композицією; група б, яку лікують плацебо.

Фігура 11 являє собою графік, що показує відсоток випадків рецидиву після прийому лікарських засобів протягом трьох (3) місяців пробіотичною композицією порівняно з плацебо: група а, яку лікують пробіотичною композицією; група б, яку лікують плацебо.

Приклади

Даний винахід проілюстрований нижче випробуваннями, виконаними винахідниками, які демонструють властивості пробіотичної композиції за даним винаходом.

Приклад 1 - Визначення бактеріальної мікробіоти у хворих на псоріаз. 11 МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ

На основі зразків фекалій псоріазних хворих з транслокацією та без трансплантації, екстракція генетичного матеріалу (ДНК) проводилася з застосуванням комбінації механічних і ферментативних розладів клітинних стінок і мембран для збільшення виходу екстракту, а не зміщення присутності бактерій з клітинної стінки (Стат ж), наявність якої може бути зменшена через відсутність розриву стінки звичайними методами екстракції. Цей генетичний матеріал, одержаний при екстракції, вимірювали за якістю та кількістю, використовуючи Маподгор 2000

ТНнегто 5Зсієпійіс, щоб перевірити співвідношення 260 нм/280 нм та 260 нм/230 нм, які я мірою якості екстракції (наявність інгібіторів ПЛР, пігменту та ін.). Пізніше, після перевірки якості генетичного матеріалу зразків, розробляли бібліотеки масового секвування, захоплюючи гіперваріабельну область у3-м4 бактеріального гена 165 рРНК (на основі Кііпажопйи А еї аї., (2013) Мисівїс Асід5 Неб5 41: еї) відповідно до протоколу, описаного Шитіпа для аналізу мікробного складу на основі захоплення 165 рРНК. Кожна бібліотека була кількісно визначена за допомогою Опцапі-ії Рісостеєп від Іпуийтодеп та змішана разом еквімолярно для додаткової послідовності.

Зразки були секвеновані на платформі Мібед у комбінації з 300 циклами "Раїгтєд-Епа".

Отримані ЕАЗТО файли оброблялися для забезпечення високоякісного аналізу послідовностей.

З цією метою було проведено контроль якості, що складається 3: 1. Приєднання кінців для реконструкції унікальних послідовностей за допомогою програми "груша" м0.9.6. (папа у, еї аї. (2014) Віоіптоптаїйісв ЗО (5):614-20). 2. Елімінація адаптерів послідовності та захоплення праймерів з гіперваріабельних регіонів

МЗ і М4 за допомогою програми сшадарі версія 1.9.1. (Мапіп М (2011) ЕМВпейоиштпаї (5.(Ц.|, 17 (1): 10-12. ІБ5М 2226-6089.). 3. Елімінація низькоякісних послідовностей з застосуванням РА5ТХ-ТооїКії версії 0.91. 4. Елімінація химер, що виникають в результаті ПЛР, за допомогою програми ОСНІМЕ (Оес. 2015) (Еддаг ВАС, еї. а. (2011) Аца. 15; 27 (16): 2194-2000) та останньої бази даних хімер.

Отримані зразки порівнювалися з базою даних 165 рРНК (МСВІ), використовуючи локальне вирівнювання типу ВІ А5Т (Аїївсниї 5Е, еї а!. (1990) У. Мої Віо!ї., 215: 403-410).

Кожну з послідовностей, в якій було 95 95 ідентичності, перевіряли на різні таксономії рівнів таксонометричної групи, сімейства, роду та виду.

Статистичний пакет А був використаний для побудови статистики та графіків для аналізу основних компонентів (РСА). 1.2 РЕЗУЛЬТАТИ

З калу пацієнтів, уражених псоріазом, проводили дослідження мікробного складу кишечника для визначення: 1. Чи кишкова мікроорганічна композиція хворих на псоріаз, які мають бактеріальну ДНК- транслокацію кишкового походження в зразках периферичної крові, однакова, або чи існують відмінності щодо пацієнтів із псоріазом без транскрипції бактеріальної ДНК кишкового походження. 2. Чи відрізняється склад мікробіоти кишечнику хворих на псоріаз від складу здорової популяції.

Це дослідження було засноване на захопленні гіперваріабельної ділянки мУЗ3-м4

Зо бактеріального гену рРНК 165, як зазначено вище, та подальшого секвенування на платформі

МізЗед Шитіпа (Протокол підготовки бібліотеки секвенування метагеномів (ІС ОМІМА).

Мікробіологічні профілі зразків пацієнтів із транслокацією та без транслокації, здається, не мають суттєвих відмінностей у глобальному масштабі, як це видно з Фігури 1, де пацієнти з транслокацією ("х" і сірий) і без транслокації ("о" та чорні) розподіляються рівномірно.

Фігура 1 демонструє, що зразки, розподілені більш праворуч від графіка, мають більшу присутність родів Витіпососсив та Сеттідег і зменшену АККептапзіа, Васієгоїде5 та РгєемоїеПІа, тоді як у верхніх графіках збільшилися Васієгоїдез і Раесаїїбасієйут і зменшилося АККептапзіа і

РгемоїеІІа; відповідно, можна було б стверджувати існування власного мікробіома у хворих на псоріаз.

Коли цих пацієнтів зі псоріазом порівнювали з даними мікробного складу у здорової популяції, було виявлено, що між здоровими суб'єктами та хворими на псоріаз спостерігається відмінність, як це видно на Фігурі 2. В принципі, спостерігаються відмінності між даними здорової популяції та хворими на псоріаз, хоча існують дані для здорової популяції, які поділяються або близькі до тих, що мають деякі пацієнти зі псоріазом, але загалом існують відмінності у складі бактерій, присутніх у шлунково-кишковому тракті.

Це можна побачити більш детально, коли аналізується мінливість бактеріальних популяцій між здоровою популяцією і пацієнтами з псоріазом, виходячи з мінливості, виявленої за допомогою індексу Шеннона (Фігура 3). Якщо порівнювати загальну здорову популяцію з пацієнтами зі псоріазом з транслокацією, то останні мають більшу мінливість (р - величина - 0,003). Аналогічно, пацієнти з псоріазом без транслокації також мають більшу мінливість в порівнянні з здоровою популяцією (р - величина - 0,0000002), в цьому випадку різниця між пацієнтами з транслокацією дещо вища. Коли ми порівнюємо різноманітність пацієнтів із транслокацією та без транслокації, це не значуща величина, хоча вона знаходиться поблизу межі значущості (р - значення - 0,054).

Незважаючи на мінливі популяції шлунково-кишкового тракту кожної особистості, епідеміологічні дослідження показують, що майже всі мікробіоти можна класифікувати як такі, що відносяться до трьох різних категорій, відомих як ентеротипи (Агитидат еї аї., (2011) Майте 473: 174-180). Ця класифікація грунтується на переважанні в кожному з цих трьох ентеротипів членів роду Васієгоіїдез, РгемоївПа або КВитпіпососси5. Ентеротип 1 зазначають, коли основним є Васієгоїде5, ентеротип 2, коли РгемоїєІа є переважною і ентеротип З, коли переважає

Витіпососсиз (Оаме еї аї., (2012) Тгтапз5 Рез. 160, 246-257).

Відповідно до цього способу розділення даних, пацієнтів з псоріазом класифікували за переважанням Васієгоіїде5 Васієгоїдев (епії), РгемоїеНа (ІМТ2) або Витіпососсив (ЕпіЗ), щоб з'ясувати, чи є відмінності між пацієнтами з транслокацією бактеріальної ДНК у крові та пацієнтами без транс локації. Фігура 4 показує відмінності в термінах пацієнтів, класифікованих як такі, що відносяться до ентеротипу 1. Як зазначено, немає чітких відмінностей між пацієнтами з транслокацією та без неї.

Фігура 5 показує те саме, що й Фігура 4, але з точки зору класифікації хворих на ентеротип 2. У цьому випадку спостерігається чітка тенденція до пацієнтів з псоріазом з транс локацією, оскільки з шести індивідуумів з псоріазом, класифікованими як 2 ентеротип, всі, крім одного страждають від транслокації бактеріальної ДНК.

Як у випадку з ентеротипом 1, у випадку пацієнтів, класифікованих як ентеротип З (Фігура 6), немає різниці в поширеності між пацієнтами з транслокацією бактеріальної ДНК у крові та без неї, хоча зазначено, що пацієнти з транслокацією виявляють більше варіативності, ніж без неї. 1.3 ВИСНОВОК

Пацієнти з псоріазом мають подібний мікробний склад кишківника з або без транслокацією бактеріальної ДНК у крові.

Цей кишковий мікробний склад, у свою чергу, відрізняється від мікроорганічного складу кишечника, який знаходиться у здорової популяції.

Шляхом класифікування пацієнтів з псоріазом у тих же самих знтеротипах/групах, що й здорова популяція, можна побачити, що пацієнти, класифіковані в ентеротипі 2 (збільшена кількість роду РгємоїеіІІіа), в основному являють собою пацієнтів з транслокацією.

Загалом мінливість мікробного складу фекалій псоріатичних хворих з транслокацією є більшою, ніж у пацієнтів із псоріазом у яких не виявлено наявність бактеріальної ДНК у крові (пацієнти без транслокації).

Приклад 2 - Дослідження впливу приймання пробіотичної композиції у хворих на псоріаз. 21 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Ціль клінічного дослідження

Зо Основна ціль:

Вивчити розвиток у групі хворих на псоріаз шляхом введення пробіотичної композиції, яку досліджують, разом із хронічним стандартним лікуванням цих пацієнтів, оцінюючи відсоток поліпшення стану цих пацієнтів у порівнянні з результатами, отриманими відповідно до описаної літератури та власного досвіду. З цією метою групу пацієнтів, які не приймали пробіотичну композицію за даним винаходом, використовували для оцінки відмінностей у відсотках вилікованих пацієнтів в кінці спостережуваного періоду.

Додаткові цілі:

Оцінити рівень біомаркерів системного запалення в крові ТМЕ-а, ІЕ-у та інтерлейкіну 18.

Оцінити ступінь тяжкості псоріазу за допомогою тесту РАбБІ в обох групах пацієнтів з і без присутності бактеріальної транслокації кишкового походження.

Пробіотична композиція

У дослідженні використано пробіотичну композицію (складено 004023), що містить штам

Вітідорасієтішт асі СЕСТ 8145, Війдобасієйцт Іопдит ЕбБІ СЕСТ 7347 та І асіорасій5

Патпозив СЕСТ 8361. Концентрація таких штамів відносно кількості мікроорганізмів, присутніх у композиції, становить 35 95 для В. Іопайт Е51 95, 35 95 для В. Іасіїв і 30 95 для І. "Гпатпов5ив.

Методика клінічного випробування

Тип дослідження: втручання дієтичної харчової добавки

Дизайн дослідження: спостереження за втручанням

Кінцева мета, класифікація: безпека/ефективність

Модель втручання: дві групи

Основна ціль: лікування

Активний компаратор: пробіотична композиція за даним винаходом. Денна доза вводилася одноразовою щоденною)Дві групи: з про біотичною дозою таблетки, що містить приблизно 300 мг пробіотичної| композицією відносно плацебо композиції.

Основна мета дослідження полягала в тому, щоб перевірити, чи був відсоток пацієнтів з клінічною відповіддю на лікування (зниження як мінімум 75 95 значення РАБІ на тиждень 12 порівняно з вихідним рівнем, на початку дослідження) вищим у групі, яку лікували пробіотичним складом у групі пацієнтів без прийому пробіотичної композиції.

Вимірювання РАБІ та РОІА виконувалися в кожному відвідуванні, запланованому в дослідженні, для кількісного визначення варіації, яка може існувати у середньому значенні цих показників між відвідуваннями (внутрішньо групове порівняння).

Як вторинну мету проведено аналітичне порівняння відповіді на лікування. Це проводилось шляхом кількісного визначення значень маркерів запалення ТМЕ-са, ІР-у, 1-10, 1-16, 11-12 та порівняння середніх значень цих значень під час включення в дослідження з тими самими вимірами при останньому візиті (внутрішньо групове порівняння).

Як захід для забезпечення безпеки досліджуваної пробіотичної композиції, було зафіксовано всі побічні ефекти, які з'явилися під час дослідження, як через пробіотичну композицію як таку, так через причини, які не були пов'язані з цим, і результати між двома групами дослідження були порівнювані.

Дозвіл на участь у дослідженні

Щоб мати дозвіл на оцінку та включення до дослідження, суб'єкти повинні відповідати всім критеріям включення, наведеним нижче, а також не відповідати жодним критеріям виключення, які також наведено нижче.

Критерії включення:

Чоловіки та жінки у віці від 18 до 70 років.

Бляшки псоріазу діагностовано щонайменше за рік до початку дослідження.

Легкий або помірний псоріаз з РАБІ більше б, без нового спалаху псоріазу (без зміни тяжкості псоріазу) протягом останніх чотирьох тижнів.

Пацієнти, які можуть надати інформовану згоду на участь у дослідженні.

У випадку жінок дітородного віку, попередній негативний тест на вагітність та застосування бар'єрних заходів під час статевого акту під час участі в дослідженні.

Критерії виключення:

Хвороба Крона, цироз печінки, захворювання ожирінням ота інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або іншої активної інфекції.

Застосування пероральних стероїдів або будь-якого іншого системного, перорального або

Зо парентерального лікування, яке використовується для лікування псоріазу за три місяці до включення до дослідження.

Застосування антибіотиків, пробіотиків та/або пребіотиків за два тижні до початку дослідження.

Застосування натуральних продуктів з підтвердженою ефективністю для здоров'я протягом двох тижнів до дослідження (за винятком полімерів та полівітамінів).

Хвороба печінки з показником Чайлда-Пью, хронічна ниркова недостатність з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв. та середня або важка ендокринна, неврологічна або серцево- судинна хронічна респіраторна хвороба залежно від розгляду дослідників у дослідженні та супутніх захворювань шкіри до початку дослідження.

Вагітність та лактація.

Неможливо надати інформовану згоду на участь у дослідженні або виконати умови з будь- якої причини.

Змінні для оцінки у випробуванні

Основні змінні дослідження:

Відсоток пацієнтів, які продемонстрували зміну більш ніж 75 95 у РАБІ у досліджуваній групі при контрольних візитах під час дослідження та/або візиту при наприкінці дослідження.

Відсоток пацієнтів, які продемонстрували поліпшення відповідно до індексу РОА (визначено як поліпшення показника РОА, що мотивує зміну категорії індексу тяжкості наприкінці дослідження).

Змінні вторинного дослідження:

Відсоток пацієнтів з ремісією (відбілювання псоріазу) при контрольних візитах під час навчання та/або після закінчення навчання.

Відмінності в значеннях показників РАбБІ та РОСА від візиту включення до візиту до закінчення навчання (внутрішньо групові відмінності).

Відсоток пацієнтів, які показали зміну, що перевищує 50 95 (РАБІБО), у досліджуваній групі при візиті наприкінці дослідження.

Відсоток пацієнтів, які залишилися в аналітичній ремісії наприкінці дослідження (норми значень маркерів запалення).

Відрізняються відмінні ознаки маркерів запалення: ТМЕ-са, ІР-у, 12, Ір, 1/6 та 11/23, бо порівнюючи це означення під час базового візиту та візиту наприкінці навчання

(внутрішньогрупові відмінності). - Відсоток пацієнтів з легкими, середніми чи важкими побічними ефектами, що відносяться до досліджуваного лікарського засобу і не відносяться до даного лікарського засобу.

Досліджуване лікування та кількість досліджуваних пацієнтів

Досліджуване лікування проводилось за допомогою пробіотичної композиції (складена 004023) (Війдобрасієтішт Іасії СЕСТ 8145, Віїдобасіенит Іопдит ЕБІ СЕСТ 7347 та І асюбасійив5

Патпозих СЕСТ 8361) у вигляді капсул на 300 мг. Разом із звичайним лікуванням псоріазу щоденну капсулу вводили перорально до полудня, кожного дня дослідження, як зазначено у специфікації пробіотичної композиції. Контрольним лікування було таке, що звичайно вводять пацієнтам з псоріазом.

Будучи пілотним дослідженням, було проведено дослідження з 47 випадками псоріазу, з інтерпретацією, згідно з якою покращення досягнення значення РАбБІ 75 становило понад 20 95 у групі пацієнтів, які одержали пробіотичну композицію, у порівнянні з відсотком, який спостерігався у пацієнтів, які отримували стандартне лікування до 12 тижнів спостереження, що вже буде вважатися клінічно значущою різницею. Результати порівнювалися з даними дослідників відповідно до звичайної клінічної практики при лікуванні спалахів псоріазу з такими ж характеристиками 2.2 РЕЗУЛЬТАТИ

Було відібрано 47 індивідуумів, які відповідали усім критеріям включення та жодному критерію виключення. Всі вони були включені до цього пілотного дослідження. Демографічні дані та ступінь тяжкості псоріазу пацієнтів у двох групах лікування були подібними під час включення до дослідження. Пацієнти проходили лікування впродовж дванадцяти (12) тижнів із щомісячними візитами, протягом яких була зібрана інформація про дотримання режиму лікування та результати РАБІ для кожного пацієнта.

Після періоду лікування дванадцять (12) тижнів було встановлено, що з 8-го тижня спостерігалося значне розходження з більшим відсотком пацієнтів з частковою відповіддю (РАБІ понад 50 95) у групі, яка отримувала пробіотичну композицію як на 8 тижні, так і на 12 тижня приймання (Фігура 7). Що стосується повної відповіді на лікування, яка оцінюється як покращення РАБІ більш ніж на 75 95 у порівнянні з вихідним, значні відмінності між двома

Зо групами лікування також виявлялися на користь групи, яка отримувала пробіотичну композицію; ці відмінності були особливо значущими з 8-го тижня і продовжувались на 12-й тиждень, останній тиждень лікування (Фігура 8). Остаточно, група, яку лікували про біотичною композицією, не виявила випадків без відповіді на лікування, що означало поліпшення РАбБІ у порівнянні з вихідним РАБІЇ на 12 тижні менш ніж на 50 95, тоді як у групі, що отримувала плацебо, 28,6 95 не виявило відповіді на лікування.

Після завершення лікування в пілотному дослідженні тривалістю дванадцять (12) тижнів усього 38 пацієнтів із 47 пацієнтів у дослідженні втручання погодились проводити щомісячну перевірку протягом шести (б) місяців. Під час цього спостереження зафіксовано значення РАБІ для кожного пацієнта і чи був у них новий спалах псоріазу. Пацієнти, які приймали про біотичну композицію протягом трьох (3) місяців після припинення лікування, мали менше нових спалахів після середнього спостереження протягом шести (б) місяців, при значущих відмінностях у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували плацебо (3/19, 15,8 95 у групі, що приймала пробіотичну композицію проти 7/19, 36,8 95 у групі плацебо) (Фігура 10).

Відсоток випадків раннього нового спалаху (у перші два місяці спостереження) був у чотири (4) рази вище в групі лікування плацебо, у порівнянні з групою, яка отримувала пробіотичну композицію. У групі плацебо було зареєстровано чотири рецидиви (21 95) проти одного рецидиву (5,2 95) у групі, що отримувала пробіотичну композицію на 2 місяці спостереження, і ці відмінності між цими двома групами залишалися наприкінці періоду шість (б) місяців (Фігура 11). 2.3 ВИСНОВОК

Зроблено висновок, що було досягнуто корисний ефект пробіотичної композиції за даним винаходом на розвиток псоріазу, значно збільшуючи відсоток пацієнтів з РАБІ 50, РАБІ 75 та зменшено кількість пацієнтів без відповіді (РАБІ менше, ніж 50 95) у порівнянні з пацієнтами які не пройшли лікування пробіотичною композицією.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування Ві/пйдобасіепйт апіта!/!5 5ир5р. Іасівє (В. Іасіїв), Віаорасіептит Ююпдит та Іасіобасійиє птатпозив для виготовлення пробіотичної композиції для лікування та/або профілактики спалахів псоріазу та/або псоріазу, де В. /асії5 являє собою В. /асії5 СЕСТ 8145, В.

Іопдит являє собою В. Іопдит Е5І СЕСТ 7347 та /. татпозив являє собою /. /латпозиз СЕСТ 8361.

2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що спалах псоріазу або псоріаз вибирають з групи, що складається з бляшкового псоріазу, долонево-підошовного псоріазу, псоріазу шкіри голови, псоріазу нігтів, псоріазу на обличчі, псоріазу на складках шкіри, каплевидного псоріазу, еритродермічного псоріазу та пустульозного псоріазу.

3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що пробіотична композиція являє собою фармацевтичну композицію або харчову композицію.

4. Застосування за п. З, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт.

5. Застосування за п. З або 4, яке відрізняється тим, що фармацевтична композиція складена для введення у рідкій формі або у твердій формі.

6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що тверду композицію вибирають з групи, що складається з таблеток, льодяників, цукерок, жувальних таблеток, жувальних гумок, капсул, пакетиків, порошків, гранул, покритих частинок або покритих таблеток, таблеток та кишковорозчинних таблеток та капсул та дисперсних смужок та плівок.

7. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що рідку композицію вибирають з групи, що складається з пероральних розчинів, суспензій, емульсій та сиропів.

8. Застосування за п. 3, яке відрізняється тим, що харчова композиція являє собою їжу або харчову добавку.

9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що їжу вибирають з групи, що складається з фруктових або овочевих соків, морозива, молочної суміші, молока, йогурту, сиру, кисломолочного продукту, молочного порошку, зернових, мучних виробів, молочних продуктів, м'ясних продуктів та напоїв.

10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, яке відрізняється тим, що композиція додатково містить мікроорганізм, вибраний з групи, що складається з / асіобасійив5 5р., єгеріососсиз вр., Віїдобасіепит 5р., хасспаготусез 5р., Кійпууеготусез 5р. та їх комбінацій.

11. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, яке відрізняється тим, що загальна концентрація мікроорганізмів штамів В. /асії5, І. "патпов5и» та В. Іопдит у композиції становить від 103 до 1012

КУО.

12. Пробіотична композиція, що містить мікроорганізми В/їдобасіелит апітаї!ї5 5ир». Іасіїв (В. Іасіїв), Війдобасіепит Іопдит та І асіорбасійиз татповив, яка відрізняється тим, що В. /асіїв являє собою В. /асу5 СЕСТ 8145, В. пдит являє собою В. пдит Е5БІ СЕСТ 7347 та І. гПатповзив являє собою /. /латпозих СЕСТ 8361, і де концентрація 8. /опдит відносно загальної концентрації мікроорганізмів, присутніх у композиції, становить щонайменше 30 95. Вантеканех я сн Кіесоївнлеенивия: ДТ тн ! - ДОК роуткривх ей па ен : - і Кошхтние и вх Я - і З ж -і » х й ; Во Ж я 3 У Ровно бо Е : У . « ; З х : рн ше у х и " 7 я х. Н . : песо Норі в я і -ч й а коня : т дек лнн к РО пох ях х" шу РО ІЖЕО; неомлвіюю коро

Фіг. 1 віт вт : Внетегня Ж ошит Гжнння ї ВОВК : вс с їх Тов: бвражий як: І с х т: г ши ЯКО 00: 5 0 йковвевея ЕН п дсеи ЖЕ ПОВ пфриття ях од я - ; шині 5 жк кет в, м шИ х : 5 зі Ж : : х ' Тих о: Ж дод ни ня о: ях с, М а ї пишні рі. Кона ва є ! Тл Брик КВ Ввквваьь РСР зді МУКУ Хапекс Певна : : ; : : : рн ник ннянниннннн, і : ї : Н ї проникли ун ї і Уссесовессесотвесестввооесстводоєтьой 1 ї і 3 ж ; : 1 ї і фасок ккиккткнях ! ; ї : 3 Е ї 5 Ї ї 3 З ї ї : ї з І : : БУ | ї шк

1 . : : ї Е : : Зоскчдлжккккхчдл ук АКАКККхАння 1 : З : : З : : 1 ; : 5 ї : : : : фот 0 птн» : : З І і : : : ї : : ї : : : : ! і нн НО ВН М Зщарниє Меерік базі Яскраві

Ему 1 Вк і о дме ння, і : ен дане аджннкн, і : ож дних ке. х : 7 кт о Гн що - - в я ЗУ : в ще сх т . . п о щи Я : зон. Пееріцйз нії , г ї 7 я г тр Фор " 8: : бу я ї : . х : ! ї СЯ Во: Вані 5: : ії ж р-н З : : Її Фе їх : й є ше нон ж ж ї і що ж Її ОРІ оороайее жа с 7 т 3 е Я І ї Во: - ,, 7 1 Ах : Бе х шо з Е І і . В я й 5 - г х ЯЯстувк з Ж: їй я ж во і - я я о жа я ря : т, х о ї -В Птн 1 Вфкайееєветих ке -йй 5 Б ЗТ ЛЮ хміивхкх вх Жоден Х Вдкегнизй: Р їх : ї фибпству ви Р: рт ж ї УНН ще ї : нт. : пк и ї ІЕЕ ро -7 : : тот ї Ж : хо ріннеї Екон оюке в: : Ор 1012 Оті : кузкх. БОР : РО ріненої Жакет х ОБ ж ої мн х г : ОР: ее ї фЗКервобоі 100 : ЙО внннї Ж х : 21: жо ої Вещквааї о й й : Ж :

: . о : Васичоох І : у пт й : яти ШИ ДК а І ТЕЗІЖЕЖ хюхукохм ка зовхаН Житератяя Я І фун . п, З І ан їй ех З Ха Сх ї Во 2 Шона Я Поіакжжжнх Зорі цен ЩО: й Й ї хо сн Тхонох хі жо Є Ж х 7 : ро хо Ї Ні : о ї « Бароввки тех шко х і Я нин ня : - У 7 3 ж кур е ї ої Є п А х є З : тк ж. й к до ' ша хх ї : Тік днини йо жуки Теза тифу тити тт По їМшмМмлиМ т Ко Я дня ЕТЕАЛЯУК сакоютемі : Мідееутєск пам е; Ву» сова БАБИ ЗО Ан - ке КО сення я. пиннлох дрон и сш р ке 7 : ік пен нннадят нти нен ння . : : й БВ І з ок дк шин : й МЕ та - ї Бідосток пакет. ще деюлгях БАБИ ї я ї. с ї ке К- З : За я т ЩЕ осики як Б жй ее Е Кк я ї м ско м І

: же . ж тв. зх Ма : : Мідеотак пацієнтів, о не досягли РАБЕО : шкода Ск ї 5. я і ш Ба Ло ВО . йно - ОЗ че щи Оу ння аа Сб З жа Я ЕВ. ЖЕ : о Пенн шо С плини Жонння ше ! : ма ВО за :

Фіг. 9 ! спажахн хо : : : : : ши ШЕ : І Е : : ШИ : ї х їх : Я : : г ОО ї : Ї: : ЕВ ИЖЕИЖКИ: : ї У Фон Я джжежювккеиких : : ОБ а: : з : : : До фон фювжююваьковжко рних : в ї ї В я х й 7 Ж : УВхяН : жажке Є МИЗИМЕ зйоаеюти ХНУ Я нини В яння

Фіг. 10 ще пе евісаге т Ж сте хіЗм: В ОВО З ння ї . ї. : : В й : : : ї екю овквввсевкнюккся В : : 5 БВ : Шк : : фезазажниикукаяя : ї ЗЕ х я ..--- фровововвютнооо: феажканужуаних : ня не І : : ЖУК сосни пижааайнктикняя. ; : ; : : : : Бе 3 ї 3 З 5 Е З ЖЕ : зн ттежа" ФУ тМІЗІВХіВ й. вяееюнни ЧЕ кзмкюкхів В

Фіг. 11