CN110320306A - 衍生化hplc-dad测定利伐沙班基因毒杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种衍生化HPLC‑DAD测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法，包括在室温下使用乙腈/甲醇作为衍生化试剂，有机酸作为催化剂，对利伐沙班中基因毒性杂质5‑氯噻吩‑2‑羰基氯进行衍生化。以衍生化产物作为进样样品，基于反相高效液相色谱分离并测定，色谱条件包括：以非极性键合相为固定相，以磷酸盐缓冲液‑乙腈为流动相，使用二极管阵列（DAD）检测器。本发明是基于酰氯类化合物与甲醇发生酯化反应，反应产物稳定且具有较高的紫外吸收波长，从而增强该杂质的可检测性。方法学验证的结果显示该方法专属性和灵敏度良好。

Description

衍生化HPLC-DAD测定利伐沙班基因毒杂质的方法
技术领域
本发明属于药物分析检测领域，具体涉及衍生化HPLC-DAD法测定利伐沙班中基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯。
背景技术
利伐沙班是一种高选择性的直接的口服凝血因子a抑制剂，临床主要用于择期髋关节或膝关节置换手术，以预防静脉血栓的形成。
利伐沙班化学名称为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基) -苯基]-1, 3-噁唑烷-5-基} -甲基)-2-噻吩-甲酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，结构式为：
药物中的杂质是在活性药成分(Active Pharmaceutical Ingredients,APIs)或制剂的生产或贮藏过程中，产生的其他物质，对药物的有效性及安全性具有一定的影响。有些杂质即使以微量的水平存在于药物中，同样会对药品的风险评估产生严重影响。其中基因毒性杂质（Genotoxic impurities, GTIs）由于对人类存在潜在的致癌性，近年来受到越来越广泛的关注。目前在药品的注册申报中，基因毒性杂质的研究已成为不可或缺的工作。
人用药品注册技术要求国际协调会（Internation Council for Harmonisation,ICH），将基因毒性杂质分为5大类，其中第3类和第4类杂质是具有警示结构的化合物，具备潜在的基因毒性，需要对其基因毒性进行评估并制定合理限度。酰氯是ICH列出的警示结构之一，而利伐沙班合成的重要中间体5-氯噻吩-2-羰基氯含有酰氯结构。尽管有文献质疑酰氯引起基因突变的可能性，但是监管机构对药物中残留的酰氯仍然十分重视。ICH关于基因毒性杂质的限量1.5μg/天，利伐沙班原料药服用量10mg/天，因此需将利法沙班中5-氯噻吩-2-羰基氯含量控制在150ppm以下。
在各种分离分析方法中，HPLC-DAD因简单实用，成为大多数化合物分离分析的首选方法。但由于酰氯性质非常活泼，一般很难直接以HPLC方法测定。因此本发明通过衍生化的方法，将5-氯噻吩-2-羰基氯与甲醇进行衍生酯化，生成稳定且具有较高紫外波长吸收的衍生物，增加其可检测性，通过检测衍生化产物达到控制5-氯噻吩-2-羰基氯的目的。
发明内容
发明目的：提供一种能有效测定利伐沙班中基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯的方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
（1）在室温下，称取适量的供试品，加入衍生化试剂和催化剂，使利伐沙班中基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯衍生化生成稳定且具有较高紫外吸收波长的甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯。
（2）利用HPLC-DAD法对步骤（1）中衍生化反应产物甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯进行检测，从而实现对利伐沙班基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯的定性及定量。
所述的衍生化试剂为乙腈/甲醇溶液，优选为20:80~40:60的乙腈/甲醇溶液，更优选为为30:70的乙腈/甲醇溶液。
所述的催化剂为有机酸，选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、马来酸，优选为甲酸、乙酸，更优选为乙酸。
所述的衍生化反应时间为5~60分钟，优选为20~40分钟，更优选为30分钟。
所述的供试品浓度为0.5mg/mL~5mg/mL，优选为1mg/mL~3mg/mL，更优选为2mg/mL。
所述HPLC-DAD法，以非极性键合相为固定相，采用磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，流动相A与流动相B的比例为40:60，设置流速为0.5~2.0mL/min，柱温为25~45℃，检测波长为274nm。
所述的非极性键合相，选自十八烷基硅烷键合硅胶、辛烷基硅烷键合硅胶、苯基键合硅胶，优选为苯基键合硅胶。
所述的磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵以及它们的混合物，磷酸盐缓冲液浓度为5mmol/L~30mmol/L，缓冲液pH值为2.5~3.5，优选为磷酸二氢钠，磷酸盐缓冲液浓度为10mmol/L，缓冲液pH值为3.0。
所述的流速为0.8~1.5mL/min，柱温为30~40℃，优选为1.2mL/min，30℃。
本发明的有益效果：
本发明可以有效对利伐沙班中基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯进行定性及定量检测。5-氯噻吩-2-羰基氯含有酰氯结构，本身性质非常活泼，难以以常规的HPLC方法检测。且由于其含量限度很低，对检测手段的灵敏度要求较高。本发明将5-氯噻吩-2-羰基氯衍生化，生成性质稳定且具有较高紫外吸收波长的化合物，减少在紫外低波长段检测可能带来的干扰。方法学验证结果显示，本法衍生化产物甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯与利伐沙班8个已知杂质分离度良好，与破坏性试验中各未知杂质的分离度良好。此外，本法检测限为5.1ppm，定量限为15.3ppm，线性关系良好（r>0.999），平均回收率为99.06%，且衍生化产物在室温下8小时稳定。
本法检测的化合物5-氯噻吩-2-羰基氯含有酰氯结构，其常见的衍生化方法为水解和酯化。水解方法由于不能区分酰氯和药物本身存在的相应的羧酸，往往导致检测结果偏高。酯化所用的衍生化试剂为甲醇，但本品在甲醇中溶解性差，本发明创造性地选择了合适比例的乙腈/甲醇溶液，并以乙酸作为催化剂，既提高了样品溶解度又保证了衍生化反应的回收率，从而使该杂质能够被准确检测。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细描述，不是对本发明的限制。
实施例1
一、仪器
岛津 LC-20AT高效液相，包括LC-20AT二元泵，SIL-20A自动进样器，CTO-20AC柱加热器-冷却器，配备DAD检测器。使用LabSolutions（Shimadzu，Kyoto，Japan）来控制系统以及数据采集和处理。
色谱柱：Hedera™C6H6柱（250 mm×4.6 mm，5μm）。
二、试剂
甲醇（TEDIA，色谱纯）、乙腈（TEDIA，色谱纯）、乙酸（阿拉丁，色谱纯）、磷酸二氢钠（南京化学试剂有限公司，分析出）、纯化水。
三、试药
5-氯噻吩-2-碳酰氯（97％），甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯（95％），(S)-N - [[2-氧代-3- [4-(3-氧代吗啉代)苯基]恶唑烷-5-基]甲基]乙酰胺（Imp1），1,3-双- [[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉)基苯基] -1,3-恶唑烷-5-基]甲基]脲（Imp2），N1,N2-双- [[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基-1,3-恶唑烷-5-基]甲基]邻苯二甲酰胺（Imp3），N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基] -1,3-氧代- 唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺基（Imp 4），(S)-2-[[2-氧代-3- [4-(3-氧代吗啉基 -乙基)苯基]恶唑烷-5-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮（Imp5），4,5-二氯-N - [[(5S)-2-氧代-3- [4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基] - 1,3-恶唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺（Imp6），(S)-5-氯-N - [[3- [4-[[2-(5-氯噻吩-2-)基-2-氧代乙基[2- [2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]乙基]氨基]苯基] -2- ox-奥唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺（Imp7），5-氯-N- [4- [5 - [(5-氯噻吩-2-甲酰胺基-O)甲基] -2-氧代恶唑烷-3-基]苯基] -N - [[2-(2-氧代- )2-氨基乙氧基]乙基]噻吩-2-甲酰胺（Imp 8）。
四、色谱条件
流动相A：10mmol/L磷酸二氢钠，以磷酸调pH值为3.0，流动相B：乙腈，流动相A:B=60:40，柱温：30℃，流速：1.2mL/min，检测波长：274nm。
五、溶液配制
取5-氯噻吩-2-碳酰氯、甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯和各杂质适量，加乙腈溶解至1μg/mL的溶液。
六、衍生化试验条件
精密移取5-氯噻吩-2-碳酰氯储备液1mL置10mL容量瓶中，加入200μL冰醋酸和8mL乙腈/甲醇（30:70）溶液并超声使完全溶解后，将容量瓶盖紧，然后置于室温下超声波浴中30分钟。然后以乙腈/甲醇（30:70）溶液定容至刻度。
七、试验结果
专属性试验显示，5-氯噻吩-2-碳酰氯衍生化产物出峰位置与甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯一致，与8个已知化合物均能有效分离，与相邻最近的Imp7分离度为5.6。
实施例2
一、仪器
同实施例1。
二、试剂
同实施例1。
三、试药
利伐沙班（99.3%），5-氯噻吩-2-碳酰氯（97％）。
四、色谱条件
同实施例1。
五、试验过程
取适量的5-氯噻吩-2-碳酰氯，加乙腈制成约1μg/mL的储备液。取利伐沙班20mg，置10mL容量瓶中，分别加入5-氯噻吩-2-碳酰氯储备液0.4mL、0.8mL、1.2mL、2.0mL、3.0mL和4.0mL，加入200μL冰醋酸和8mL乙腈/甲醇（30:70）溶液并超声使完全溶解后，将容量瓶盖紧，然后置于室温下超声波浴中30分钟。然后以乙腈/甲醇（30:70）溶液定容至刻度。依照规定的色谱条件进样检测。
六、试验结果
5-氯噻吩-2-碳酰氯在15ppm~250ppm范围内线性良好，线性方程y=53.72x+21.42（r=0.9999）。
5-氯噻吩-2-碳酰氯在20ppm浓度下回收率为98.1%，在40ppm浓度下回收率为99.1%，在60ppm回收率为99.0%，100ppm回收率为100.7%，150ppm回收率为98.3%，200ppm回收率为99.1%。

Claims (7)

1.衍生化HPLC-DAD测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法，其特征在于包含以下步骤：
（1）在室温下，称取适量的供试品，加入衍生化试剂和催化剂，使利伐沙班中基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯衍生化生成稳定且具有较高紫外吸收波长的甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯；
（2）利用HPLC-DAD法对步骤（1）中衍生化反应产物甲基-5-氯噻吩-2-羧酸甲酯进行检测，从而实现对利伐沙班基因毒性杂质5-氯噻吩-2-羰基氯的定性及定量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中的衍生化试剂为乙腈/甲醇溶液，催化剂为有机酸，衍生化反应时间为5~60分钟，供试品浓度为0.5mg/mL~5mg/mL。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于衍生化试剂为20:80~40:60的乙腈/甲醇溶液，催化剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、马来酸，衍生化时间为20~40分钟，供试品浓度为1~3mg/mL。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于衍生化试剂为30:70的乙腈/甲醇溶液，催化剂为甲酸、乙酸，衍生化时间为30分钟，供试品浓度为2mg/mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中所述的HPLC-DAD法采用反相分配色谱法，以非极性键合相为固定相，采用磷酸盐缓冲液为流动相A，乙腈为流动相B，流动相A与流动相B的比例为40:60，设置流速为0.5~2.0mL/min，柱温为25~45℃，检测波长为274nm。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的非极性键合相为十八烷基硅烷键合硅胶、辛烷基硅烷键合硅胶、苯基键合硅胶；磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二铵以及它们的混合物；磷酸盐缓冲液浓度5mmol/L~30 mmol/L，缓冲液pH值为2.5~3.5；流速为0.8~1.5mL/min，柱温为30~40℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的非极性键合相为苯基键合硅胶，所述的磷酸盐为磷酸二氢钠，所述的磷酸盐缓冲液浓度10 mmol/L，缓冲液pH值为3.0，所述的流速为1.2mL/min，柱温为30℃。
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