CN110317238A - 一种糠酸氟替卡松的制备方法 - Google Patents

一种糠酸氟替卡松的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种糠酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤:1)化合物Ⅷ在碱和醇类溶剂的存在下水解得到化合物Ⅱ；2)化合物Ⅱ在还原性盐作为催化剂得条件下，与氟卤甲烷反应得到糠酸氟替卡松(化合物Ⅰ)。本发明以具有还原性的无机盐为催化剂，大大的减少了二硫化物杂质，巯基氧化物杂质，和巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质的生成。

Description

一种糠酸氟替卡松的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，尤其是涉及一种糠酸氟替卡松的制备方法。
背景技术
糠酸氟替卡松(FF，fluticasone furoate)为源自氟替卡松的一种人工合成三氟化皮质类固醇，属于糖皮质激素。该产品体外显示其与人类糖皮质激素受体的亲和力较高，具有强抗炎作用，可用于治疗过敏性鼻炎用、哮喘、COPD等呼吸系统疾病。糠酸氟替卡松与糖皮质激素的结合能力更强，所以糠酸莫米松的鼻喷剂规格为0.0275MG/喷，低于丙酸氟替卡松(FP)的0.05MG/喷，与地塞米松及丙酸氟替卡松比较，由于17-α糠酸盐酯的结构存在，FF显示出更强的鼻和肺组织亲和力，体外实验显示FF能够快速结合肺组织的激素受体，且与其他激素类药物比较，这种结合更为持久。
在已知的国内外氟替卡松的合成方法有很多种，最早在1981年GordonH.等首先报道了氟替卡松的合成。现在比较多的合成路线是以双氟美松为起始物料，经过氧化、酯化、硫酯化反应、水解和氟亚甲化，最终得到目的产物——糠酸氟替卡松。
方法1
G.H.Phillipps等，(1994)Journal of Medicinal Chemistry,37,3717-3729公开的制备方法如下：
化合物Ⅴ经高碘酸氧化得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ与2-呋喃甲酰氯反应的得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应并重排得到化合物Ⅷ；化合物Ⅷ水解得硫代羧酸化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氟甲基化试剂反应得目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。
方法2
葛兰素史克公司在WO2002/012265公开的制备方法如下：
化合物Ⅳ为原料，与至少2摩尔量的2-呋喃甲酰氯反应得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与有机伯胺或仲胺碱反应，除去与硫原子相连的呋喃甲酰基部分，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氟甲基化试剂，优选溴氟甲烷反应得到目标化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。该方法在均相体系反应，不分离化合物Ⅱ及Ⅳ，通过一锅法得到最终产物Ⅰ。
方法3
专利CN201510238185.4公开了在碱和醇类溶剂的存在下，式Ⅷ化合物转变为含式Ⅱ的混合物；混合物与无机碱的水溶液以及酯类溶剂混合，分离出水相，然后酸调节水相的pH值至固体析出，分离所得固体，然后在酮类、酰胺类为溶剂和碱的催化下得到糠酸氟替卡松，反应温度为-20-0℃，最优选-15--5℃，该专利的实施例6由化合物Ⅱ制备糠酸氟替卡松的过程，得到粗品后又经过加热溶解，降温结晶，丁酮洗涤，两次精制得到纯度大于99％的精品。
上述合成方法中，中间步骤会产生较多的副产物，尤其是中间体Ⅱ极易被氧化，很不稳定，并且很难提纯，若不经精制进行下一步反应，导致杂质残留在终产物糠酸氟替卡松中，需精制数次才能除去，增加精制难度，影响纯度和收率。
糠酸氟替卡松的制备过程中氟烷基反应一般以具有巯基(-SH)结构化合物在有机胺或无机碳酸盐催化下与氟溴甲烷(氟氯甲烷、氟碘甲烷)反应引入氟甲基。由于含巯基的化合物极易被氧化，生成二硫化合物(-S-S-)、巯基氧化物(-SOH)、巯基氧化引入的卤烷基化杂质(SOCH2X)，现有反应条件无法有效控制，得到氟甲化产物含量较低，杂质二硫化合物和巯基氧化物含量较高，需要经过多次洗涤或结晶，后处理程序复杂。
发明内容
本发明的目的是以化合物VIII为起始物，制备高标准和高收率的化合物I，解决由化合物Ⅱ制备糠酸氟替卡松过程中所造成的巯基氧化物杂质、二硫化合物和卤烷基化杂质过多，后处理过程复杂的问题。
本发明的技术方案是：
一种糠酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤:
步骤1)化合物Ⅷ在碱和醇类溶剂的存在下水解得到化合物Ⅱ。
步骤2)化合物Ⅱ在还原性盐作为催化剂得条件下，与氟卤甲烷反应得到糠酸氟替卡松(化合物Ⅰ)。
为了取得更好的技术效果，所述糠酸氟替卡松的制备方法中，步骤2)所述氟卤甲烷选自氟氯甲烷、氟溴甲烷或氟碘甲烷。
为了取得更好的技术效果，步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、硫化盐、硫氢化盐中的一种或多种。
步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫化钠、硫氢化钠中的一种或多种。
步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钾、硫化钾、硫氢化钾中的一种或多种。
步骤2)所述还原性无机盐与式I化合物的摩尔比为0.3～2.0。
所述反应体系中只含有还原性无机盐时，反应温度为-10～10℃。还原性无机盐与化合物Ⅱ的摩尔比为1.1～2.0。
所述反应体系中包括有机胺或无机碳酸盐时，有机胺或无机碳酸盐与化合物Ⅱ的摩尔比为1.1～2.0；还原性无机盐与化合物Ⅱ的摩尔比为0.3～1.0，优选摩尔比为0.3～0.7。
步骤2)反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、六甲基磷酰胺中的一种或多种。
步骤2)反应温度为-30～10℃，优选-10～10℃。
步骤2)所述氟卤甲烷与化合物Ⅱ的摩尔比为1.1～2.0。
步骤2)反应体系中，还包括有机胺或无机碳酸盐。所述有机胺盐选自叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种或几种。
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、亚硫酸钠中的一种；所述叔烷基胺选自三乙胺、三甲基胺中的一种；所述仲胺选自二乙基胺、二甲基胺中的一种；所述芳香胺选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉中的一种。
步骤1)所述碱选自无机碱和有机碱，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇。
步骤1)反应温度为20-50℃，所述碱选自无机碱或有机碱，所述醇类溶剂选自C1～4的醇。所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述碱选自三乙胺、乙二胺、吡啶、吗菲林、磷酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸盐。
糠酸氟替卡松粗品经有机溶剂重结晶后，得式I化合物精品。
所述有机溶剂选自醇类、酮类和酯类有机溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
本发明中，式Ⅷ化合物可按照本领域公知的方法来制备。如背景技术中方法1所用方法。
根据已公开的糠酸氟替卡松制备方法，氟烷基化反应步骤中，使用有机胺或无机碳酸盐催化得到的糠酸氟替卡松粗品含量小于95％，巯基氧化物、巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质以及二硫化物含量在4％-10％左右。
本发明提供的一种糠酸氟替卡松的制备方法，以具有还原性的无机盐为催化剂，大大的减少了二硫化物杂质、巯基氧化物杂质和巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质的生成，使得糠酸氟替卡松粗品含量在98％以上，巯基氧化物、巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质以及二硫化物含量低于2％。经过简单的一步结晶含量就可达到99％以上，显著降低了终产物糠酸氟替卡松中杂质的残留，降低了粗品的精制难度。
附图说明
图1是实施例5-2中糠酸氟替卡松粗品的HPLC图(巯基氧化物杂质的保留时间为12.51min，卤烷基化杂质的保留时间为29.87min，二硫化物杂质未检出)
图2是对照实施例5中糠酸氟替卡松粗品的HPLC图(巯基氧化物杂质的保留时间为12.44min，卤烷基化杂质的保留时间为29.69min，二硫化物杂质的保留时间为56.61min)
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 化合物Ⅱ的制备
在反应瓶中加入化合物Ⅷ20.0g，碳酸钾15.0g和甲醇100ml，搅拌使其溶解后降温至25℃，反应4h，加蒸馏水150ml，用甲苯(3x50ml)萃取，水层用2mol/LHCl调pH 1.0～1.5，过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥得到化合物Ⅱ18.6g。
实施例2 糠酸氟替卡松(化合物Ⅰ)的制备
取10.0g化合物Ⅱ和50ml二甲基乙酰胺加入到四口反应瓶中，降温至10℃，加入0.50g亚硫酸钠，然后滴加2.2ml氟溴甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到糠酸氟替卡松粗品10.3g，含量99.2％，巯基氧化物含量0.37％，卤烷基化杂质0.26％，二硫化合物未检出。
实施例3 糠酸氟替卡松(化合物Ⅰ)的制备
取10.0g化合物Ⅱ和50ml乙腈加入到四口反应瓶中，降温至-10℃，加入5.0g硫代硫酸钾，然后滴加1.7ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到糠酸氟替卡松粗品10.4g，含量98.8％，巯基氧化物含量0.41％，卤烷基化杂质0.29％，二硫化合物未检出。
实施例4 糠酸氟替卡松(化合物Ⅰ)的制备
取10.0g化合物Ⅱ和50ml丙酮加入到四口反应瓶中，降温至-5℃左右，加入4.0g碳酸钾和1g亚硫酸氢钠，然后滴加1.8ml氟氯甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到糠酸氟替卡松粗品10.2g，含量98.6％，巯基氧化物含量0.37％，卤烷基化杂质0.26％，二硫化合物未检出。
实施例5 糠酸氟替卡松(化合物Ⅰ)的制备
实施例5-1
将100ml乙腈和10g化合物5加入四口反应瓶中，降温至-15℃，加入4.0g碳酸钾和1.0g亚硫酸钾，然后滴加2.0ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到糠酸氟替卡松粗品10.3g，含量98.8％，巯基氧化物含量0.40％，卤烷基化杂质0.21％，二硫化合物未检出。将得到的固体化合物6粗品加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得糠酸氟替卡松精品9.8g，含量99.2％。
发明实施例5-2
将100ml乙腈和10g化合物5加入四口反应瓶中，降温至-15℃左右，加入1.0g亚硫酸钾，然后滴加2.0ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到糠酸氟替卡松粗品10.2g，含量98.3％，巯基氧化物含量0.43％，卤烷基化杂质0.38％，二硫化合物未检出。将得到的固体化合物6粗品加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得糠酸氟替卡松精品9.9g，含量99.6％。
对照实施例5
将100ml乙腈和10g化合物5加入四口反应瓶中，降温至-15℃，加入4.0g碳酸钾，然后滴加2.0ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到糠酸氟替卡松9.2g，含量91.8％，巯基氧化物含量4.5％，卤烷基化杂质含量0.59％，二硫化合物含量1.2％。将得到的糠酸氟替卡松粗品加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得化合物6精品7.8g，含量98.5％。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：包括如下步骤:
步骤1)化合物Ⅷ在碱和醇类溶剂的存在下水解得到化合物Ⅱ，
步骤2)化合物Ⅱ在还原性盐作为催化剂的条件下，与氟卤甲烷反应得到化合物Ⅰ糠酸氟替卡松。
2.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)氟卤甲烷选自氟氯甲烷、氟溴甲烷或氟碘甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)还原性盐选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、硫化盐、硫氢化盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)还原性无机盐与式Ⅱ化合物的摩尔比为0.3～2.0。
5.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)还原性无机盐与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.1～2.0。
6.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
反应温度选自-30～10℃。
7.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、六甲基磷酰胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：
所述步骤2)反应体系中，还包括有机胺或无机碳酸盐。
9.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤1)反应温度为20-50℃，所述碱选自无机碱或有机碱，所述醇类溶剂选自C1～4的醇。
10.根据权利要求1所述的一种糠酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤1)所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述碱选自三乙胺、乙二胺、吡啶、吗菲林、磷酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸盐。
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