CN110251494A - 2，7，2′-三羟基-4，4′，7′-三甲氧基-1，1′-双菲的新用途 - Google Patents

2，7，2′-三羟基-4，4′，7′-三甲氧基-1，1′-双菲的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2,7,2′‑三羟基‑4,4′7′‑三甲氧基‑1,1′‑双菲（TTB）或其可接受的盐的药物用途，所述2,7,2′‑三羟基‑4,4′7′‑三甲氧基‑1,1′‑双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备治疗和/或预防脑缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明首次采用TTB作为抗脑缺血再灌注损伤的药物，经过药效实验验证，制备得到的药物能抗脑缺血再灌注损伤。本发明材料为天然来源的结构明确的单体化合物，具有无毒、治疗效果好的优势。

Description

2，7，2′-三羟基-4，4′，7′-三甲氧基-1，1′-双菲的新用途
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲的新用途，尤其是2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲在抗脑缺血再灌注损伤中的应用。
背景技术
缺血性脑血管病(Ischemic cerebrovascular disease，ICVD)是以脑部血液循环障碍为特征的中枢神经系统疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高和并发症多等特点，是临床上一类常见的疑难性疾病，严重威胁着人类生命健康和生活质量。脑缺血/再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI)是指脑缺血致脑细胞损伤恢复血液再灌注后其缺血性损伤反而进一步加重的现象。它是一个复杂的病理过程，有众多病理机制参与其中，如氧化应激、炎症反应、兴奋性氨基酸的过度释放、体内离子水平失衡、能量耗竭、细胞凋亡等。近年来，自由基清除剂、钙离子拮抗剂等化学药物用于治疗CIRI。但是，用药后出现的一系列不良反应超出了临床长期治疗所带来的治疗效果。因此，寻找疗效好、副作用少的防治CIRI的理想药物一直是医药界关注的热点。
星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最丰富的细胞类型，通过促进轴突导向和功能性神经突触形成、维持神经内环境稳态、参与神经损伤修复等维持中枢神经系统的正常功能活动。近年来星形胶质细胞在脑缺血疾病损伤中的重要作用越来越被认识。星形胶质细胞可通过支持、保护和营养作用，减缓兴奋性氨基酸、自由基等带给神经元的伤害。星形胶质细胞可能是脑缺血性损伤疾病中重要的潜在调节靶点，寻找对星形胶质细胞具有保护作用的药物是发现抗脑缺血致脑细胞损伤药物的重要途径。
天然产物由于其化学结构的新颖性、类药性和某些药理作用的独特性，长期以来一直是治疗心脑血管新药或先导化合物发现的重要来源。2，7，2′-三羟基-4，4′，7′-三甲氧基-1，1′-双菲，英文名称是2，7，2′-trihydroxy-4，4′，7′-trimethoxy-1，1′-biphenanthrene，英文缩写是TTB，是从药用植物杜鹃兰Cremastraappendiculata(D.Don)假鳞茎和脉羊耳兰Liparisnervosa(Thunb.)Lindl.全草中分离得到的二聚体菲类化合物，其结构式为：
关于TTB的生物活性的研究非常有限。目前仅报道其对人胃癌HGC-27和人结肠癌HT-29细胞株具有细胞毒作用，TTB的其它生物活性亟待挖掘，TTB是否具有抗脑缺血再灌注损伤的作用还未见报道。
发明内容
发明目的：为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供了2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐的药物新用途。
本发明通过体外培养星形胶质细胞的方法，建立氧糖剥夺再灌注(oxygen-glucose deprivation/reperfusion，OGD/R)致星形胶质细胞损伤模型，体外模拟脑缺血再灌注损伤的发病过程，观察TTB对星形胶质细胞损伤的保护作用及机制；并通过建立星形胶质细胞与神经元共培养模型，探讨TTB是否可促进神经元的生长。结果显示：TTB对正常培养的星形胶质细胞无毒并可增加氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞存活率。进一步的研究发现TTB能上调氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中超氧化物歧化酶活力，下调活性氧族含量，上调不同氧糖剥夺时间点的星形胶质细胞中Nrf2蛋白表达，促进Nrf2核转位，上调氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中HO-1蛋白表达，抑制糖氧剥夺再灌注造成的星形胶质细胞的活化，下调GFAP、Hif1α、VEGF的mRNA表达，下调Hif1α蛋白的表达；并能促进星形胶质细胞和神经元共培养体系中的神经元突起的伸长。以上结果提示：TTB通过激活Nrf2/HO-1通路、抑制Hif1α/VEGF通路发挥对糖剥夺再灌注星形胶质细胞的保护作用，并能通过保护氧糖剥夺星形胶质细胞进而促进神经元生长。综上所述TTB具有开发成抗脑缺血再灌注损伤药物的重要价值。
本发明的技术方案为：本发明提供了2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐的药物用途，具体包括含有所述2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备治疗和/或预防脑缺血再灌注损伤药物中的应用。
其中，所述2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备增加氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞存活率的药物中的应用。
其中，所述2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备上调氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中超氧化物歧化酶活力和/或下调活性氧族含量的药物中的应用。
其中，所述2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备上调氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中Nrf2、HO-1蛋白表达及促进Nrf2核转位的药物中的应用。
其中，所述2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备抑制氧糖剥夺再灌注引起的星形胶质细胞活化，下调星形胶质细胞Hif1α、VEGF、GFAP mRNA表达以及下调Hif1α蛋白表达的药物中的应用。
其中，所述2，7，2′-三羟基-4，4′7′-三甲氧基-1，1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备通过保护氧糖剥夺星形胶质细胞进而促进神经元生长的药物中的应用。
本发明所述的药物用途中，所述药物为单组份或复方制剂。
其中，所述药物的剂型为包含但不仅限于片剂、胶囊、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
有益效果：本发明首次采用TTB作为抗脑缺血再灌注的药物，经过药效实验验证，TTB(1.5626、6.25、12.5μM)能增加氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞存活率约17.13～26.47％；TTB能减少氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞释放LDH约25.67～31.02％；TTB能增强氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞SOD活力约26.32～43.86％；TTB能减少氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞ROS含量约13.43～15.67％；TTB能上调经氧糖剥夺再灌注6、12、24小时的星形胶质细胞中Nrf2蛋白表达约26.97％、44.78％、72.46％；TTB能使细胞质中Nrf2下降约14.67～30.67％，使细胞核中Nrf2增加约12.67～33.33％；TTB能激活Nrf2/HO-1通路，使氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中Nrf2蛋白水平上调约20.13～26.62％，HO-1蛋白水平上调约15.82～17.09％；TTB在mRNA水平上减少氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中Hif1α表达约4～46.18％，在蛋白水平上减少约14.77～38.07％；TTB在mRNA水平上减少氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中VEGF表达约6～41.89％；TTB在mRNA水平上减少氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中GFAP表达约8～26.11％。TTB在浓度为6.25μM时，能使星形胶质细胞、神经元共培养中神经元主要神经突起伸长约138.02％，次要神经突起伸长约216.22％。因此，采用TTB制备得到的药物能抗脑缺血再灌注损伤。本发明材料为天然来源的结构明确的单体化合物，具有无毒、治疗效果好的优势。
附图说明
图1、不同浓度的TTB对正常星形胶质细胞以及氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞活力的影响；图1A为不同浓度的TTB对正常星形胶质细胞的毒性影响；图1B为不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞活力的影响；图1C为不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞释放LDH量的影响；
图2、不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞SOD活力和ROS含量的影响；图2A为不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞SOD活力的影响；图2B为不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞ROS含量的影响；
图3、TTB对不同氧糖剥夺时间再灌注后星形胶质细胞中Nrf2蛋白表达的影响；图3左图TTB对不同氧糖剥夺时间再灌注后星形胶质细胞中Nrf2 Western Blot条带图，图3右图TTB对不同氧糖剥夺时间再灌注后星形胶质细胞中Nrf2蛋白表达分析图；
图4、不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞中Nrf2核易位的影响；图4A为TTB对于胞浆中Nrf2蛋白表达变化图；图4B为TTB对于细胞核中Nrf2蛋白表达变化图；图4C为荧光记录了不同浓度的TTB对于Nrf2由胞浆转至细胞核的变化图；
图5、不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞中Nrf2和HO-1蛋白表达的影响；图5左图Nrf2和HO-1Western Blot条带图，图5右图Nrf2和HO-1蛋白表达变化分析图；
图6、不同浓度的TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞中Hif1α蛋白、mRNA表达的影响及对VEGF、GFAPmRNA表达的影响；图6A为TTB在mRNA水平上对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞Hif1α表达的影响；图6B为TTB在mRNA水平上对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞VEGF表达的影响；图6C为TTB在mRNA水平上对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞GFAP表达的影响；图6D为TTB在蛋白水平上对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞Hif1α表达的影响；
图7、TTB对氧糖剥夺再灌注后星形胶质细胞与神经元共培养中神经元生长的影响；图7A为空白对照组神经元；图7B为氧糖剥夺再灌注组神经元；图7C为TTB处理组神经元；图7D为空白对照组、氧糖剥夺再灌注组、6.25μMTTB处理组三者分析统计。
具体实施方式：
实验材料和仪器：
实验材料：高糖培养基(Gibco高糖DMEM培养基：北京索莱宝公司，青链霉素混合液：Gibco胎牛血清9∶1∶0.1)；无糖培养基(Gibco无糖DMEM：北京索莱宝公司，青链霉素混合液：Gibco胎牛血清9∶1∶0.1)；细胞滤器(FALCON公司，100μM，型号：352360)
实验仪器：CO2培养箱(thermoFisher)；三气培养箱(thermoFisher)
大鼠来源：SD大鼠来源于扬州大学比较医学中心
实施例1OGD/R损伤后星形胶质细胞的获得
在无菌的条件下，取出生24小时之内的SD大鼠的大脑皮质，剪碎后用0.25％的胰蛋白酶于37℃下消化10分钟，随后用含10％胎牛血清的高糖培养基终止消化，500g离心10分钟，弃去上清，再加入20ml高糖培养基重新打散制成细胞悬液，用涡旋振荡仪以最高速度3000转/分钟涡旋1分钟，以杀死神经元，随后300g离心10分钟，弃去上清，再重复3次。待最后一次离心结束，将细胞悬液滤过100μm的细胞滤器，将细胞悬液铺于适当的容器中，放置于5％CO2、95％空气的37℃培养箱内培养14天后传代在相应的培养皿上继续培养4天。
待细胞长满至70-80％，可以进行氧糖剥夺再灌注处理。用PBS洗涤细胞2次，更换不含葡萄糖的无糖培养基，然后置于94％N2，1％O2，5％CO2的三气培养箱中，37℃缺氧培养6小时。在缺氧完成后，将无糖培养基再次更换为含10％胎牛血清的高糖培养基，并放回正常氧培养箱中继续培养24小时。实验中的空白对照组始终保持在正常氧培养箱中并在高糖培养基中培养。药物组为细胞给予缺氧，同时给与TTB(1.5625，6.25，25μM)。
获得的OGD/R损伤后星形胶质细胞进行后续实施例2～6的实验研究。
实施例2 TTB对正常星形胶质细胞以及OGD/R损伤后星形胶质细胞活力的影响
为了研究TTB对正常星形胶质细胞以及OGD/R损伤后星形胶质细胞活力的影响，将原代星形胶质细胞以1×104个细胞/孔的密度接种到96孔板中，使用MTT测定法测定细胞的存活率。结果发现，TTB能增加正常星形胶质细胞的存活率，其中TTB在浓度为1.5625，3.125，6.25，12.5，25，50μM时细胞存活率分别为168±12.41％，126±8.33％，154±13.1％，164±13.87％，145±14.67，114±10.54％(图1A)；实施例1获得的经氧糖剥夺再灌注的星形胶质细胞存活率为63.77±3.56％，而用浓度为1.5625，6.25，25μM TTB处理后星形胶质细胞的存活率达到80.9±5.14％，87.16±3.66％，90.24±4.89％(图1B)。
乳酸脱氢酶(LDH)是糖酵解酶，当细胞发生损伤时，乳酸脱氢酶发生渗漏，其释放的量与细胞损伤程度密切相关。我们选用浓度为1.5625，6.25，25μM TTB处理实施例1获得的OGD/R的星形胶质细胞，结果发现仅干预了OGD/R的星形胶质细胞LDH释放量为1.87±0.1，而三个浓度TTB处理后LDH分别下降为1.35±0.05，1.29±0.1，1.39±0.17(图1C)。以上结果说明化合物TTB减弱了OGD/R诱导的星形胶质细胞的损伤作用。
实施例3 TTB对OGD/R损伤后星形胶质细胞胞内SOD活性的影响
超氧化歧化酶(SOD)为生物体内重要的抗氧化酶，为检测TTB对实施例1获得的OGD/R诱导的星形胶质细胞内SOD活力的影响，我们选用三个不同浓度TTB处理细胞，结果发现，TTB处理组的SOD活力较OGD/R组上升，由0.57±0.04分别上升至0.72±0.09，0.75±0.01，0.82±0.02(图2A)。
脑缺血/再灌注损伤中的细胞由于抗氧化剂防御系统失衡导致胞内ROS产生速率增加，而过量的活性氧(ROS)会引发与细胞死亡相关的促炎刺激信号。我们研究发现，TTB处理组的ROS含量较OGD/R组含量下降，由1.34±0.04分别下降至1.13±0.08，1.13±0.05，1.16±0.04(图2B)。
实施例4 TTB对OGD/R损伤后星形胶质细胞Nrf2蛋白和HO-1蛋白表达水平的影响
使用Western Blot检测不同的缺氧缺糖的时间(6，12，24小时)星形胶质细胞内Nrf2蛋白表达的变化(图3)。与对照组相比，缺氧缺糖处理6小时，体内Nrf2蛋白水平表达增加(1.52±0.04)，而处理12和24小时表达降低(分别为0.67±0.03；0.69±0.09)；与模型组相比，不同的处理时间，TTB(6.25μM)均能上调总蛋白中Nrf2表达(6，12，24小时分别为1.93±0.08，0.97±0.08，1.19±0.1)。
当发生应激反应时，细胞内Nrf2很容易从细胞质转移到细胞核内，从而启动各种抗氧化酶和II期解毒酶的转录激活。使用细胞核和细胞质蛋白提取试剂盒提取核与胞质蛋白，利用Western Blot检测核与胞质内的Nrf2蛋白表达(图4A和B)。使用免疫荧光DAPI染色定位细胞核，荧光显微镜观察获取Nrf2易位的情况(图4C)，将单染Nrf2与单染DAPI的图融合观察，重叠部分即Nrf2进入细胞核的部分。使用TTB处理过后，进入细胞核(两部重叠)的Nrf2明显变多，说明TTB促进了Nrf2易位至细胞核内。用TTB(1.5625，6.25和25μM)处理，促进Nrf2易位至细胞核并增加Nrf2表达(其中细胞核中Nrf2由1.5±0.08分别上升至1.69±0.13，2.0±0.12，1.74±0.13：胞浆中Nrf2由0.75±0.04分别下降至0.64±0.05，0.52±0.06，0.55±0.01)。
Nrf2可以在应激条件下被激活，然后转移到细胞核内启动血红素加氧酶1(HO-1)的转录激活。利用Western Blot检测TTB对细胞内Nrf2和HO-1总蛋白表达水平的影响(图5)。用TTB(1.5625，6.25和25μM)处理，能上调Nrf2和HO-1蛋白表达水平(Nrf2由1.54±0.04分别上升至1.95±0.14，1.85±0.07，1.86±0.1；HO-1由1.58±0.03分别上升至1.83±0.03，1.84±0.07，1.85±0.09)，说明TTB处理可以激活Nrf2/HO-1通路。
实施例5 TTB对OGD/R损伤后星形胶质细胞内Hif1α，VEGF和GFAP mRNA及Hif1α蛋白表达水平的影响
利用Western Blot检测了TTB对细胞内Hif1α蛋白水平的影响；利用RT-qPCR检测TTB对细胞内Hif1α，VEGF和GFAP mRNA水平的影响(图6)。TTB(1.5625，6.25和25μM)处理在mRNA水平上下调了氧糖剥夺再灌注诱导的Hif1α、VEGF和GFAP的表达(图6A，B和C)(Hif1αmRNA水平由2.75±0.18分别下降至2.64±0.06，2.1±0.11，1.48±0.06；VEGF在mRNA水平由1.48±0.09分别下降至1.39±0.03，1.13±0.05，0.86±0.04；GFAP在mRNA水平由1.57±0.16分别下降至1.23±0.03，1.16±0.03，1.44±0.06)。TTB在蛋白水平上还下调了Hif1α的表达(图6D)(Hif1α在蛋白水平由1.76±0.06分别下降至1.5±0.2，1.29±0.01，1.09±0.04)。
实施例6 TTB对OGD/R损伤后星形胶质细胞神经元生长长度的影响
将OGD/R损伤后的星形胶质细胞置于底部与神经元共培养24小时，利用荧光显微镜观察TTB对神经元突起的影响。与对照组(不经过OGD/R损伤正常培养的星形胶质细胞与神经元共培养)相比，模型组神经元形成较短的主要神经突起和次要神经突起(主要神经突起由对照组中的293.19±24.79mm缩短至87.76±11.91mm；次要神经突起由对照组中的147.08±14.51mm缩短至36.37±4.36mm)；而TTB(6.25μM)处理的星形胶质细胞翻转了氧糖剥夺再灌注引起的神经突起生长受到的抑制(主要神经突起伸长至208.89±18.79mm，次要神经突伸长至115.01±9.23mm)(图7A，B，C和D)。

Claims (8)

1.2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐的药物用途，其特征在于，所述2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备治疗和/或预防脑缺血再灌注损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备增加氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞存活率的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备上调氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中超氧化物歧化酶活力和/或下调活性氧族含量的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备上调氧糖剥夺再灌注星形胶质细胞中Nrf2、HO-1蛋白表达及促进Nrf2核转位的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备抑制氧糖剥夺再灌注引起的星形胶质细胞活化，下调星形胶质细胞Hif1α、VEGF、GFAP mRNA表达以及下调Hif1α蛋白表达的药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述2,7,2′-三羟基-4,4′7′-三甲氧基-1,1′-双菲或其可接受的盐或其为药物有效成分在制备通过保护氧糖剥夺星形胶质细胞进而促进神经元生长的药物中的应用。
7.根据权利要求1~7任一项所述的药物用途，其特征在于，所述药物为单组份或复方制剂。
8.根据权利要求1~7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为包含但不仅限于片剂、胶囊、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
CN201910195862.7A 2019-03-14 2019-03-14 2，7，2′-三羟基-4，4′，7′-三甲氧基-1，1′-双菲的用途 Active CN110251494B (zh)

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