CN110214043B - 转移分离树脂的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

一种用于将分离树脂从至少一个第一容器(3；3’；3a,3b；3a’,3b’,3c’,3d’)转移到第二容器(5；5’)的方法和系统以及容器系统，其中所述第一容器是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，所述方法包括以下步骤：通过为包括出口(4’)的可变形的一次使用容器提供预定体积的在储存溶液中的分离树脂，制备(S1)所述至少一个第一容器；使所述至少一个第一容器中的分离树脂流化(S3)以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行；将所述至少一个第一容器的出口(4’)流体连接(S5)到第二容器的入口(103)；通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移(S7)到第二容器，其中在第二容器中压力较低。

Description

转移分离树脂的方法和系统
发明的技术领域
本发明涉及一种用于将分离树脂从至少一个第一容器转移到第二容器的方法和系统。具体而言，本发明涉及用于填塞色谱柱的方法和系统，所述色谱柱用于生物药物的生产规模分离。
发明背景
分离介质，也称为分离树脂，可以是例如颗粒形成的色谱介质/树脂。这种介质/树脂通常用于生物药物的制造，以将生物药物与污染物和杂质分离。介质可以是例如基于天然或合成聚合物颗粒或无机材料的树脂，通常具有球形颗粒形状和1-400μm范围内的颗粒尺寸(例如体积加权中值粒径)，对于在大规模色谱中使用的树脂优选20-400μm。这些分离树脂在储存液体中提供，储存液体例如可以是醇水溶液或盐溶液或缓冲液。树脂颗粒在储存液体上清液下方在储存容器中快速形成沉淀饼。沉淀饼是相对硬的固体并且为了从容器中取出树脂，必须将容器摇动相当长的时间以悬浮树脂，使得它可以倾倒或以其他方式转移出容器。为了进行色谱分离，需要将分离树脂提供到色谱柱中。为了将分离树脂输送到例如柱中，首先需要将树脂悬浮在树脂浆料混合物中。分离树脂通常用液体，例如水、缓冲液或溶剂悬浮。该悬浮树脂通常称为树脂浆料、介质浆料、浆料或色谱介质/树脂浆料。当色谱柱应填充来自一个或多个树脂储存容器的树脂浆料时，通常使用中间浆料罐，在其中将树脂浆料混合成均匀混合物。
将分离树脂从储存容器转移到浆料罐中可以以不同方式处理。有时将分离树脂从储存容器倒入浆料罐中。然而，容器可能很重并且可能存在操作员的溢出和浪费以及生物污染的风险。色谱介质非常昂贵，因此需要避免浪费并且必须防止污染，特别是当介质用于分离肠胃外生物药物时。将分离树脂从储存容器转移到浆料罐的另一种方法是使用某种转移装置，例如隔膜泵。
分离树脂的处理和转移通常至少在某些步骤中是开放的过程，即树脂暴露于环境空气和转移装置。这会将杂质和颗粒以及生物营养污染物引入树脂中。
在浆料罐中，将分离树脂混合成均匀的浆料混合物，然后将其转移到色谱柱中。需要不间断地转移全部量的浆料，以避免在填塞程序开始之前浆料开始在色谱柱中沉降。当浆料已经转移到柱中时，填塞过程需要在浆料仍然是悬浮的、均匀的形式时尽快开始，以便获得均匀填塞的床。
概述
本发明的目的是提供一种改进的方法和系统，用于在容器之间转移分离树脂，通常在用于生物药物的制造规模分离的柱的填塞中。
这通过根据权利要求1的方法和根据权利要求19的系统来实现。
本发明的另一个目的是提供一种用于转移分离树脂的改进的容器系统。
这在根据权利要求16的容器系统中实现。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于将分离树脂从至少一个第一容器转移到第二容器的方法，其中所述第一容器是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，所述方法包括以下步骤：
通过为包括出口的可变形的一次使用容器提供预定体积的在储存溶液中的分离树脂，制备所述至少一个第一容器；
使所述至少一个第一容器中的分离树脂流化以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行；
将所述至少一个第一容器的出口流体连接到第二容器的入口；
通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
根据本发明的另一方面，提供了一种容器系统，其中所述容器系统包括：
至少一个第一容器，其是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，包括预定体积的分离树脂和预定体积的储存溶液，所述第一容器还包括设置用于转移分离树脂的出口；和
机械相互作用装置，其设置成与第一容器的外部连接，使得它可以为所述第一容器提供变形。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在至少两个容器之间转移分离树脂的系统，其中所述系统包括：
至少一个根据上述的容器系统，所述容器系统包括至少一个第一容器；
第二容器，包括入口，所述入口流体连接到所述至少一个第一容器的出口；和
压力差产生装置，其配置成通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差来将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
由此实现了用于将分离树脂从至少一个第一容器转移到第二容器的方法和系统，其中分离树脂的转移可以在清洁、封闭的系统中进行而不将分离树脂暴露于环境空气或泵单元。连接器可以提供为一次性的并预先灭菌。由此可以提供在一次使用的分离树脂储存容器和分离装置之间的分离树脂的封闭，安全的转移。
此外，由于分离树脂储存容器是可变形的并且设置成与机械相互作用装置接触，该机械相互作用装置可以为所述第一容器提供变形并由此使分离介质储存容器内的沉降分离介质流化，当分离介质从分离介质存储容器转移到例如色谱柱时可以省略中间浆料罐。分离介质的直接和无菌转移是有利的，因为降低了污染和损失的风险。通过储存容器的变形使分离树脂流化比传统的摇动容器的方法明显更有效，特别是对于大于1L的容器尺寸，例如5L-100L或5L-50L。流化时间显著缩短，需要更少的能量输入，设备可以更简单。而且，不需要在容器中引入诸如搅拌器的外部组件，因此消除了潜在的污染源。
本发明的另一个目的是提供一种用于色谱柱的无菌填塞的改进方法。
这通过用分离树脂无菌填塞色谱柱的方法实现，所述方法包括以下步骤：
在第一容器中填充预定体积的分离树脂和一定体积的储存溶液，所述第一容器是可变形的、一次使用的容器，包括出口；
通过γ辐射对包含分离树脂的第一容器灭菌；
对色谱柱内部灭菌，所述色谱柱是第二容器；
无菌地将第一容器连接到第二容器；
使所述至少一个第一容器中的分离树脂流化以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行；和
通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
由此，色谱柱中的整个填塞过程可以是无菌提供的。由此，不需要清洗罐、管道和泵，并且污染的风险较小。
在本发明的一个实施方案中，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器的步骤包括在第二容器中产生相对于第一容器中的压力的负压。
在本发明的一个实施方案中，所述第二容器是分离装置，例如色谱柱，特别是用于生物药物的生产规模分离的柱。
在本发明的一个实施方案中，流化步骤包括将分离树脂流化成自由流动的浆料。由此，分离树脂可以转移到第二容器中。
在本发明的一个实施方案中，制备步骤包括制备两个或更多个第一容器，以及将所述至少一个第一容器的出口流体连接到第二容器的入口的步骤包括将每个第一容器的出口串联或并联地连接到树脂转移歧管，并将树脂转移歧管连接到第二容器的入口。由此，树脂转移歧管可用于从多于一个的第一容器转移分离树脂。由此降低了污染的风险并且便于处理。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括以下步骤：在将所述至少一个第一容器的出口流体连接到第二容器的入口的步骤之前，通过γ辐射对包括分离树脂的所述至少一个第一容器进行灭菌，并对第二容器内部进行灭菌，其中通过无菌连接器进行流体连接。由此可以无菌地提供整个过程。由此，不需要清洗罐、管道和泵，并且污染的风险较小。
在本发明的一个实施方案中，将包含分离树脂的所述至少一个第一容器和第二容器预先灭菌，并且通过无菌连接器进行流体连接步骤。
在本发明的一个实施方案中，所述流化通过手动相互作用或通过机械相互作用装置从第一容器的外部进行，以提供所述第一容器的变形，其中所述机械相互作用装置提供在储存箱中，所述储存箱中提供了所述第一容器。
在本发明的一个实施方案中，所述流化通过移动储存箱的一个或多个可移动底部部分、对提供在储存箱中的一个或多个可充气气垫进行充气/放气或使第一容器倾斜来进行。
第二容器中的压力可以合适地为低于环境大气压至少5kPa，例如至少10kPa，5-90kPa或5-70kPa。第一容器中的压力可以是例如等于环境大气压或者它可以高于环境大气压不到约5kPa或10kPa。
在本发明的一个实施方案中，使第二容器中的负压/真空影响所述至少一个第一容器中的内容物的步骤包括打开提供在所述至少一个第一容器和第二容器之间的转移连接器中的阀，即转移连接器包括至少一个阀，从而阀的打开使得提供给第二容器的负压/真空影响第一容器中的内容物，使得最初提供在第一容器中的分离树脂通过转移连接器转移到第二容器。由此，阀的打开和关闭控制分离树脂从第一容器到第二容器的转移。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括通过将冲洗溶液转移通过所述至少一个第一容器并进一步转移到第二容器来冲洗所述至少一个第一容器的步骤，所述冲洗溶液来自连接到所述至少一个第一容器的冲洗袋，所述冲洗溶液的转移通过与提供给第二容器用于转移分离树脂相同的负压/真空完成。由此可以确保最初提供在第一容器中的所有分离树脂都转移到第二容器中。避免了分离树脂的浪费。
在本发明的一个实施方案中，冲洗所述至少一个第一容器的步骤包括打开提供在所述至少一个第一容器和冲洗袋之间的连接器中的冲洗阀，以使得提供给第二容器的负压/真空将冲洗溶液从冲洗袋转移通过所述至少一个第一容器，最后转移到第二容器，并在转移了适量的冲洗溶液时关闭冲洗阀。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括将两个或更多个第一容器串联或并联地连接到第二容器，使所有第一容器的内容物通过一个相同的转移连接器转移到第二容器。由此，仅需要提供一个转移连接器以从多于一个的第一容器转移分离树脂。由此降低了污染的风险并且便于处理。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括通过使用连接的液体供应系统将第二容器内的浆料流化，混合第二容器中的浆料的步骤。在本发明的一个实施方案中，第二容器是连接到液体供应系统的色谱柱。由此可以在第二容器内实现均化的浆料，并且可以将色谱床填塞在第二容器内。由此可以避免中间浆料罐并简化浆料的处理。此外，污染风险降低。
在本发明的一个实施方案中，通过连接到第二容器的真空产生装置/负压产生装置向第二容器提供一定程度的真空/负压的步骤包括控制提供在第二容器中的适配器。
在本发明的一个实施方案中，第二容器包括在液体供应系统的入口处的液体分配系统，由此改善由流化提供的浆料的均化。
在本发明的一个实施方案中，第二容器包括适配器，该适配器连同第二容器的底部和内壁一起限定第二容器内部容积，该适配器可通过在第二容器内提升从而增加第二容器内部容积，用作真空产生装置/负压产生装置。
附图简要说明
图1是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图2a是在该过程的初始阶段根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图2b是与图2a中所示相同的系统的示意图，但是在该过程的较后阶段。
图3是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图4是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图5是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图6是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图7是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图8是根据本发明一个实施方案的系统的示意图。
图9a-c示意性地示出了容器系统的三个不同实施方案。
图10a示意性地示出了如何搅拌刚性容器内的分离树脂。
图10b示意性地示出了可变形容器内的分离树脂如何可通过来自根据本发明的容器外部的机械相互作用而流化。
图11是根据本发明一个实施方案的方法的流程图。
发明的详细说明
图1是根据本发明一个实施方案的系统1的示意图。该系统是用于在至少两个容器之间转移分离树脂/介质的浆料(下文称为分离树脂，分离介质、树脂浆料或仅浆料)的系统。分离树脂可以是色谱树脂，通常也称为色谱介质。
在该实施方案中示出了第一容器3和第二容器5。转移连接器7提供在第一3和第二容器5之间。第一容器3是用于分离树脂，例如色谱树脂的浆料的储存容器。第一容器可以是可变形的一次使用容器。第一容器可以例如包括至少一个柔性部分。在某些实施方案中，第一容器3是柔性一次性袋。在这些实施方案中，第一容器3可以由例如柔性塑料材料制成，例如一个或多个塑料膜或层压物。根据本发明，该系统还包括压力差产生装置9，其配置成通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差而将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中第二容器中的压力较低。压力差产生装置9可以是负压产生装置9，其配置成在第二容器中产生相对于第一容器中的压力的负压。压力差用于在两个容器之间转移分离树脂。在本发明的一个实施方案中，负压产生装置是连接到第二容器5的至少一个真空产生装置9。所述真空产生装置9设置成至少在浆料树脂从第一容器3转移到第二容器5的过程中在第二容器5中提供一定程度的负压/真空。真空产生装置9可以是例如真空泵或喷射器。根据本发明的一个实施方案，第一容器3和第二容器5之间的转移连接器7包括一次性连接部件，如预先灭菌的管道和无菌连接件。在本发明的另一个实施方案中，转移连接器7包括其他管道和连接件，不一定是预先灭菌的。最初提供在第一容器3中的分离树脂可以通过由负压产生装置/真空产生装置9提供给第二容器5的负压/真空从第一容器3通过转移连接器7转移到第二容器5。
在本发明的一个实施方案中，第二容器5是浆料罐。浆料罐用作浆料储存容器和色谱柱之间的中间步骤。在浆料罐中，浆料通常可以搅拌成均匀的浆料，并且可以将浆料稀释至所需的浓度。在本发明的另一个实施方案中，第二容器5是分离装置，例如色谱柱，特别是用于生物药物的生产规模分离的色谱柱。这将结合下面的图6、8和9进一步描述。在色谱柱包括真空产生装置并且不需要中间搅拌和稀释的一些情况下，分离介质可以直接从第一容器3转移到色谱柱中。浆料的均化可以在色谱柱本身内进行，这将在下面进一步描述。
适当地，第一容器3和第二容器5之间的转移连接器7包括至少一个阀11。阀11的打开将使第二容器和第一容器之间的压力差也影响第一容器3中的内容物，使得最初提供在第一容器3中的分离介质通过转移连接器7转移到第二容器5中。由此可以进行分离介质从第一容器到第二容器的封闭转移。分离介质仅通过转移连接器7。
图2a是在该过程的初始阶段的根据本发明一个实施方案的系统21的示意图，图2b是与图2a中所示相同的系统21的示意图，但是在该过程的较后阶段。第一容器3和第二容器5，它们之间的转移连接器7和压力差产生装置9/真空产生装置9被给予与图1所示实施方案中相同的参考数字，并且这些部件的功能与关于图1所述的相同。在该实施方案中，转移连接器7示出为包括第一阀23a和第二阀23b。第二阀23b靠近第一容器3的出口提供，并且可以适合于阻止树脂塞，该树脂塞可能阻碍通过转移连接器至第二容器5的抽吸。在该实施方案中，进一步示出了第二容器5如何连接到色谱柱25。在该实施方案中，第二容器5因此不是色谱柱而是浆料罐。此外，在该实施方案中，示出了第一容器3提供在刚性箱27内。如果第一容器3是柔性袋，则这种刚性箱27适于在将浆料转移到第二容器5期间保持第一容器3。
此外，在图2A和2B所示的实施方案中，系统21还包括与第一容器3连接的冲洗袋29。所述冲洗袋29包括冲洗溶液，例如缓冲液，用于当分离介质已转移到第二容器5时冲洗第一容器3。通过与提供给第二容器5以转移浆料相同的负压/真空将所述冲洗溶液从冲洗袋29转移到第一容器3。冲洗阀31提供在冲洗袋29和所述至少一个第一容器3之间的连接器中，使得仅在阀31打开时，冲洗溶液通过由负压产生/真空产生装置9提供给第二容器5的负压/真空从冲洗袋29转移到第一容器3。当然，在冲洗期间，第一容器3和第二容器5之间的转移连接器7中的阀23a，23b也需要打开。通常，仅需要少量的冲洗溶液来冲洗第一容器3。操作者可以手动打开和关闭冲洗阀31，操作者通常可以明白冲洗需要多少冲洗溶液，以及因而需要打开冲洗阀多长时间。然而，还可以提供对冲洗阀31的打开和关闭的自动控制。
在图2B中，图2A的系统21显示在该过程的较后阶段，此时第一容器3已经清空。因为该实施方案中的第一容器3是柔性袋，所述袋将被负压/真空清空并压缩，如图2B所示。
图3是根据本发明一个实施方案的系统41的示意图。冲洗袋29，冲洗阀31和第二容器5对应于关于图2A和B的实施方案所述相同的组件(然而在该实施方案中，第二容器5可以是浆料罐或色谱柱，如在图1中所示)并保持相同的参考数字。然而，在该实施方案中，提供了多于一个的第一容器3a，3b。这里示出了两个串联连接的第一容器3a，3b。它们也可以并联连接。转移连接器7提供在第二容器5和第一容器组3a，3b之间。如果在该实施例中的第一容器串联连接，则从串联的第一容器3b中的最后一个提供连接器7。同时连接多于一个第一容器3将分离树脂转移到第二容器5的原因在于，与浆料罐或色谱柱(第二容器)相比，这些用于分离介质的储存容器(第一容器)通常较小。通过将第一容器彼此连接(串联或并联)，所有这些容器可以使用一个相同的转移连接器7同时清空到第二容器中。相反，如果需要为每个待清空到第二容器5中的第一容器3设置转移连接器7，则可能存在增加的污染风险。
利用本发明，提供了一种封闭的浆料转移系统。因为可以使用一次性部件和无菌连接器，并且因为在转移期间分离树脂不会受到环境空气的影响，所以可以避免转移系统的清洁验证。此外，分离树脂将不与泵送装置接触(在一些现有技术中将是这种情况)。这将提供仅使用一次性清洁部件进行转移的可能性。
图4是根据本发明一个实施方案的系统61的示意图。在该系统61中，第一容器63和第二容器5之间的转移连接器67包括一次性中空杆73，中空杆73的第一端75a设置成向下伸入第一容器63，中空杆73的第二端75b设置成通过管道77和连接件(可能是一次性的，预先灭菌的管道和无菌连接件)连接到第二容器5。在该实施方案中，第一容器63不需要是柔性袋，而也可以是用于浆料的刚性存储容器。然而，原理是相同的：连接到第二容器5的真空产生装置9在第二容器5中产生一定程度的真空，该真空用于将浆料从第一容器63转移到第二容器5。当转移浆料时，需要打开第一容器63和第二容器5之间的转移连接器67中的阀11。
图5是根据本发明一个实施方案的系统101的示意图。这是与图1中描述的系统相同的系统，但包括第二容器5'的更多细节。在本发明的该实施方案中，第二容器5'是分离装置，如色谱柱。第一容器3'在此是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，并且它包括出口4'，出口4'连接到第二容器5'的浆料入口103。这里示出的浆料入口103提供在第二容器5'的底部。在本发明的该实施方案中，第二容器5'还包括通常用于通过压缩浆料来填塞色谱床的适配器105。可以控制适配器105在色谱柱(第二容器)5'内上下移动，并与第二容器5'的内壁一起限定色谱柱5'的内部容积。压力差产生装置9'/负压产生装置9'/真空产生装置9'提供至第二容器5'。这可以是适配器位置的控制。当在第二容器5'的封闭内部容积中提升适配器时，将在第二容器5'内提供负压。或者，真空产生装置9'可以是如上所述的真空泵或喷射器。在该实施方案中，第二容器5'包括两个液体分配板和过滤器107。提供液体分配板用于在第二容器的整个横截面区域上分配样品和缓冲液，并且提供过滤器以将色谱介质保持在柱内。一个液体分配板和过滤器提供在柱的底部，一个提供至适配器105。用于分离树脂浆料的入口103使分离树脂通过液体分配板和过滤器107。还向第二容器5'的底部提供单独的样品和缓冲液入口109。样品和缓冲液入口109连接到液体供应系统111。液体供应系统111还连接到通过适配器105提供的第二容器5'的出口113。液体供应系统包括入口115和出口117，用于进一步连接到待提供给第二容器5'的不同的样品和缓冲液，和连接到用于收集来自色谱系统的样品出口的不同的收集装置。
可以通过使用压力差/负压/真空以关于前述实施方案的上述相同的方式将分离树脂从第一容器3'提供到第二容器5'，例如通过打开阀11'和借助压力差产生装置9'/负压产生装置9'/真空产生装置9'(其在该实施例中可以是用于提升适配器的发动机)提升适配器105。如果在填塞程序开始缓冲之前需要进一步均化分离树脂浆料，则可以通过使用液体供应系统111和样品和缓冲液入口109和出口113使缓冲液、溶液或水流化通过第二容器5'，从而通过浆料。
可以预先填充、柔性和预先灭菌的一个或多个分离树脂储存袋(第一容器3')可以通过预先灭菌的一次性管道连接到色谱柱(第二容器5')。可以将分离树脂浆料提供给色谱柱而没有任何污染风险，并且如果需要，可以在柱本身内部提供进一步的浆料均化。由于第二容器5'内的均化步骤，在一个连续过程中填充分离树脂浆料并不重要。此外，也可以为该实施方案提供关于前面实施方案所述的冲洗袋29。这也在下面关于图6描述的实施方案中示出。
图6是根据本发明一个实施方案的系统201的示意图。第二容器5'在该实施方案中也是如上关于图5所述的色谱柱。这里，两个第一容器3a'，3b'以关于图3所述相同的方式串联连接提供。它们也可以并联连接或超过两个。这在下面关于图8和9进一步描述。在该实施方案中，转移连接器7'示出为包括第一阀23a'和第二阀23b'，正如关于图2和3所述。此外，在该实施方案中，示出了第一容器3a'，3b'提供在刚性箱27'内。如果第一容器3a'，3b'是柔性袋，则这种刚性箱27'适于在将分离树脂转移到第二容器5'期间保持第一容器3a'，3b'。这种刚性箱还可以包括机械相互作用装置，如下面将关于图10a-c进一步描述的。
系统201还包括冲洗袋29'，冲洗袋29'连接到第一容器3a'，3b'。所述冲洗袋29'包括冲洗溶液，例如缓冲液，用于当浆料已转移到第二容器5'时冲洗第一容器3a'，3b'。通过提供给第二容器5'以转移分离树脂的相同的负压/真空将所述冲洗溶液从冲洗袋29'转移到第一容器3a'，3b'。在冲洗袋29'和所述至少一个第一容器3a'，3b'之间的连接器中提供冲洗阀31'，使得仅在阀31'打开时，冲洗溶液通过由负压产生装置/真空产生装置9'提供给第二容器5'的负压/真空从冲洗袋29'转移到第一容器3a'，3b'。当然，在冲洗期间，第一容器3a'，3b'和第二容器5'之间的转移连接器7'中的阀23a'，23b'也需要打开。通常，仅需要少量的冲洗溶液来冲洗第一容器3a'，3b'。在本发明的一个实施方案中，可以将空气传感器提供给第二容器的入口。当第二容器是色谱柱时，应适当避免空气转移到色谱柱中。液体供应系统111以与上面关于图5描述的相同方式连接到第二容器5'。由此，可以通过使缓冲液、溶液或水流过第二容器5'内的浆料来均化分离树脂浆料，然后再填塞浆料。此外，第二容器5'可包括适配器105和过滤和分配系统107，如上面关于图5所述。
图7是根据本发明一个实施方案的系统301的示意图。该系统类似于关于图6描述的系统，因此大多数参考数字也是相同的。第二容器5'是分离装置，例如色谱柱。系统301中示出了四个第一容器3a'，3b'，3c'，3d'。但是，第一容器的数量当然可以改变。它们在此与第二容器5'并联连接。转移连接器7'将第一容器的出口4'连接到第二容器的入口。适当地提供阀；如上所述的第一阀23a'以及用于每个第一容器3a'，3b'，3c'，3d'的出口的一个阀123a，b，c，d。转移连接器7'可以提供为树脂转移歧管。此外，冲洗袋29'设置成以与上面关于图6所述的相同方式通过冲洗阀31'连接到第一容器的入口。可以提供冲洗歧管303，其将冲洗袋29'与每个第一容器的入口连接，用于将冲洗溶液递送到每个第一容器。适当地，还提供第二冲洗阀305a，b，c，d，用于控制冲洗溶液进入每个第一容器中。此外，可以提供旁路冲洗连接器307，将冲洗袋29'直接连接到第二容器5'。这仅是任选的并且可以用作最终冲洗和/或用于启动。
第二容器5'包括压力差产生装置9'，例如负压产生装置9'。由此，通过该压力差产生装置9'可以改变第二容器内的压力。如果第二容器5'内的压力低于所述至少一个第一容器内的压力，则该压力差可用于在容器之间转移分离树脂。在本发明的一个实施方案中，负压产生装置是如上所述的真空产生装置9'。还如上所述，提供在第二容器5'内的适配器105可以移动以产生负压。在本发明的另一个实施方案中，第一和第二容器之间的压力差可以通过其他方式提供，例如通过挤压第一容器提供。
此外，液体供应系统111以关于图5和6描述的相同方式提供在系统301中。该液体供应系统可用于使第二容器内的分离树脂浆料流化。
图8是根据本发明一个实施方案的系统401的示意图。该系统也类似于关于图6和7描述的系统，因此大多数参考数字也是相同的。与关于图7描述的系统301的唯一区别在于第一容器3a'，b'，c'，d'串联而不是并联连接。第一容器的数量在这里是四个，但当然可以改变。如在关于图7描述的实施方案中那样，可以提供与每个第一容器的入口和出口都连接的阀。阀也被给予与图7中相同的数字。不同之处在于第一容器3a'，b'，c'，d'之间的流体连接器将它们串联连接，第一个3a'连接到冲洗袋29'，最后一个3d'连接到第二容器5'。由此，系统401中提供的所有第一容器的内容物将一个接一个地清空，并且最后冲洗溶液可以流过该串联的第一容器，以确保所有分离树脂将转移到第二容器。此外，可任选地提供旁路冲洗连接器407，将冲洗袋29'直接连接到第二容器5'。
同时连接多于一个第一容器将分离树脂转移到第二容器的原因在于，与浆料罐或色谱柱(第二容器)相比，这些用于分离介质的储存容器(第一容器)通常较小。通过将第一容器彼此连接(串联或并联)，所有这些容器可以使用一个相同的转移连接器同时清空到第二容器中。相反，如果需要为每个待清空到第二容器中的第一容器设置转移连接器，则可能存在增加的污染风险。
利用本发明，提供了一种封闭的分离树脂转移系统。因为可以使用一次性部件和无菌连接器，并且因为在转移期间分离树脂不会受到环境空气的影响，所以可以避免转移系统的清洁验证。此外，分离树脂将不与泵送装置接触(在一些现有技术中将是这种情况)。这将提供仅使用一次性清洁部件进行转移的可能性。
图9a-c示意性地示出了根据本发明的容器系统505a，505b，505c的三个不同实施方案。容器系统505a，b，c包括至少一个如上所述的第一容器3,3’,3a-c, 3a’-d’。第一容器是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，其包含预定体积的分离树脂和预定体积的储存溶液。第一容器还包括出口4'，设置用于转移分离树脂。容器系统505a，505b，505c还包括机械相互作用装置507a，507b，507c，被提供与第一容器3，3'，3a-c，3a'-d'的外部连接，使得它可以为所述第一容器提供变形。这种变形需要显著，以便提供第一容器内的分离树脂的某种程度的流化。流化需要达到这样的程度，使得分离树脂可以转移到第二容器中，即，使得提供自由流动的浆料。这可能需要第一容器体积的至少5％的变形，或者在另一个实施方案中，需要第一容器体积的至少10％的变形。这也可能需要第一容器的重复变形，例如至少5次变形，或者在另一个实施方案中需要至少10次变形。变形适当地提供给第一容器的下部，其中下部指的是第一容器的最靠近地面的部分，因为由于重力，将在那里提供沉降的分离树脂饼。
在如关于图9a-c所描述的实施方案中，机械相互作用装置507a-c提供在存储箱509a-c中，其中可以提供所述第一容器。这种储存箱合适地是刚性储存箱，其中可以储存和运输一个或多个可变形的第一容器。机械相互作用装置507a-c将用于使第一容器变形，以使提供在第一容器内的分离树脂流化。图10a示意性地示出了如何通过摇动搅拌容器来使刚性容器601内的分离树脂流化。随着通过摇动容器搅拌饼上方的液相610，将从顶层607逐渐侵蚀沉降的分离树脂605的饼。这需要长时间剧烈摇动。图10b示意性地示出了如何可通过从根据本发明的容器外部的机械相互作用615使根据本发明的可变形容器602，例如柔性袋内的分离树脂流化。由于可变形容器，从第一容器602外部施加并引起柔性容器壁620变形的压力615将直接转变为分离树脂饼625的崩解，如裂缝630的形成所示。由此将促进分离树脂的快速流化。
在图9a的容器系统505a中，机械相互作用装置507a是提供在刚性储存箱509a内部，例如在储存箱509a的底部的一个或多个可充气气垫。当空气充入/排放到所述气垫中时，提供在储存箱509a内的可变形第一容器将变形，并且第一容器内的分离树脂的沉降饼将开始流化。在该程序步骤中的流化仅需要达到可以转移分离树脂的程度，即通常不需要提供完全流化的分离树脂，而是仅需要足够的流化以允许转移。如上所述，随后可以在第二容器内提供进一步的流化。因此，本文和权利要求中的术语流化不一定意味着特定程度的流化。
在图9b的容器系统505b中，机械相互作用装置507b是储存箱509b的一个或多个可移动部件。例如，这可以是储存箱底部的一个或多个可移动部件。当这些一个或多个可移动部件移动时，第一容器将如上所述变形。
在图9c的容器系统505c中，机械相互作用装置507c是可以倾斜的储存箱509c的部件，即提供在储存箱内的第一容器可以倾斜，以便为第一容器提供变形。
在本发明的另一个实施方案中，机械相互作用装置是提供给第一容器的手动相互作用，例如人提升第一容器的一部分或人挤压第一容器。可能的是，第一容器可以悬挂提供，以便于第一容器的变形。如上所述，为了实现分离树脂的足够流化，可能需要例如第一容器体积的至少5％或在另一个实施方案中第一容器体积的至少10％的变形。这可能需要第一容器的重复变形，例如至少5次变形，或者在另一个实施方案中需要至少10次变形。第一容器的变形可以适当地提供给第一容器的下部，其中下部指的是容器的较靠近地面的部分，因为由于重力，将在那里提供沉降的分离树脂饼。
图11是根据本发明的一个实施方案从至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’,3c’, 3d’向第二容器5,5'转移分离树脂浆料的方法的流程图。方法步骤如下所述：
S1：通过为包括出口的可变形的一次使用容器提供预定体积的在储存溶液中的分离树脂，制备所述至少一个第一容器；
S3：使所述至少一个第一容器中的分离树脂流化(至少达到一定程度)以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行。如上所述，为了提供合适的流化，需要第一容器的显著变形。这可能是例如第一容器体积的至少5％变形或者容器体积的至少10％变形。此外，可能需要重复变形，例如至少5次或至少10次变形。
S5：流体连接所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’的出口4'至第二容器5；5’的入口。这可以通过转移连接器7；7'来完成。一个实施方案中，转移连接器7；7'在包括一次性连接部件，其可以是预先灭菌的管道和无菌连接件。在另一个实施方案中，转移连接器7；7'包括其他非无菌管道和连接件。转移连接器7'可以是树脂转移歧管7'，其将来自多个第一容器3a'，3b'，3c'等的出口连接到第二容器5'的入口。步骤S3和S5的顺序可以颠倒，即，流化的步骤S3可以替代地在流体连接的步骤S5之后执行。
S7：通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差来将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中第二容器中的压力较低。这种压力差可以例如通过如上所述的压力差产生装置提供，例如也如上所述的负压产生装置/真空产生装置的形式的压力差产生装置。然而，其他替代，例如挤压第一容器也是可能的。提升在第二容器内提供的适配器也已在上面作为替代进行了描述。
在一个实施方案中制备的步骤S1包括制备两个或更多个第一容器，并且在一个实施方案中将所述至少一个第一容器的出口与第二容器的入口流体连接的步骤S5包括将每个第一容器的出口串联或并联地连接到树脂转移歧管，并将树脂转移歧管连接到第二容器的入口。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还可包括以下步骤：在流体连接所述至少一个第一容器的出口与第二容器的入口的步骤之前，通过γ辐射对包括分离树脂的所述至少一个第一容器进行灭菌并对第二容器内部进行灭菌，其中通过无菌连接器进行流体连接。
从第一容器的外部与第一容器的所述机械相互作用以提供所述第一容器的变形可以通过手动相互作用或通过提供在储存箱中的机械相互作用装置来执行，储存箱中提供了所述第一容器。
通过转移连接器7；7'使第二容器5；5’中的负压/真空影响所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63中的内容物，将最初提供在所述至少一个第一容器3；3’；3a,3b；3a’, 3b’；63中的分离树脂通过转移连接器7；7'转移到第二容器5；5’，转移期间没有分离树脂与真空产生装置9；9’ 接触。
在本发明的一个实施方案中，使提供在第二容器5；5’中的负压/真空影响所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63中的内容物的步骤包括打开提供在所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63和第二容器5；5’之间的转移连接器7；7’中阀11；11'。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括以下任选的步骤：
S9：冲洗所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63以确保基本上所有的分离树脂都将转移到第二容器5；5’。通过将冲洗溶液(可能是例如缓冲液)转移通过所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63并进一步转移到第二容器5；5’来完成冲洗。所述冲洗溶液来自连接到所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63的冲洗袋29；29'，所述冲洗溶液的转移通过与提供给第二容器5；5’用于转移分离树脂相同的负压/真空完成。
适当地，冲洗所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63的步骤包括打开提供在所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63和冲洗袋29；29’之间的连接器中的冲洗阀31；31’以使提供给第二容器5；5’的负压/真空将冲洗溶液从冲洗袋29；29’转移通过所述至少一个第一容器3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’；63并最后转移到第二容器5；5’，并在转移了适量的冲洗溶液时关闭冲洗阀。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括将两个或更多个第一容器3a, 3b；3a’, 3b’串联或并联地连接到第二容器5；5’，使所有第一容器3a, 3b；3a’, 3b’的内容物转移到第二容器5；5’。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括以下任选的步骤：
S11：在第二容器5；5’中混合分离树脂浆料。通过混合分离树脂浆料，浆料将被均化并可以填塞到色谱床中。由此可以避免使用中间浆料罐。在第二容器5；5’中混合浆料可以通过流化浆料来进行，例如从下方进行，如图5-8所示。连接的液体供应系统可以向第二容器5,5'提供缓冲液或水，由此可以混合并均化浆料。
根据本发明，还提供了一种用分离树脂无菌填塞色谱柱的方法。所述方法包括以下步骤：
在第一容器中填充预定体积的分离树脂和一定体积的储存溶液，所述第一容器是包括出口的可变形的一次使用容器；
通过γ辐射对包含分离树脂的第一容器进行灭菌；
对色谱柱内部进行灭菌，所述色谱柱是第二容器；
无菌地将第一容器连接到第二容器；
将所述至少一个第一容器中的分离树脂流化至少至一定程度，以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行；和
通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
可以根据如上关于图11所述的方法进行分离树脂从第一容器到第二容器的转移。
虽然上面已经描述并且示出了不同的实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离所要求保护的本发明的情况下，可以将添加、修改或删除应用于那些实施方案。

Claims (40)

1.一种用于将分离树脂从至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)转移到第二容器(5；5’)的方法，其中所述第一容器是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，所述方法包括以下步骤：
通过为包括出口(4’)的可变形的一次使用容器提供预定体积的在储存溶液中的分离树脂，制备(S1)所述至少一个第一容器；
使所述至少一个第一容器中的分离树脂流化(S3)以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行；
将所述至少一个第一容器的出口(4’)流体连接(S5)到第二容器的入口(103)；
通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移(S7)到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将分离树脂从所述至少一个第一容器转移(S7)到第二容器的步骤包括在第二容器中产生相对于第一容器中的压力的负压。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第二容器(5；5’)是分离装置。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中流化(S3)步骤包括将分离树脂流化成自由流动的浆料。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中制备步骤包括制备两个或更多个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)，以及将所述至少一个第一容器的出口流体连接到第二容器的入口的步骤包括将每个第一容器的出口串联或并联地连接到树脂转移歧管，并将树脂转移歧管连接到第二容器的入口。
6.根据权利要求1或2所述的方法，还包括以下步骤：在将所述至少一个第一容器的出口流体连接到第二容器的入口的步骤之前，通过γ辐射对包括分离树脂的所述至少一个第一容器进行灭菌，并对第二容器内部进行灭菌，其中通过无菌连接器进行流体连接。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中将包含分离树脂的所述至少一个第一容器和第二容器预先灭菌，并且通过无菌连接器进行流体连接(S5)步骤。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述流化通过手动相互作用或通过机械相互作用装置(507a, 507b, 507c)从第一容器的外部进行，以提供所述第一容器的变形，其中所述机械相互作用装置提供在储存箱(509a, 509b, 509c)中，所述储存箱中提供了所述第一容器。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述流化通过移动储存箱(509a)的一个或多个可移动底部部分(507a)、对提供在储存箱(509b)中的一个或多个可充气气垫(507b)进行充气/放气或使第一容器倾斜来进行。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中将分离树脂从所述至少一个第一容器转移(S7)到第二容器的步骤包括：
通过连接到第二容器(5；5’)的真空产生装置(9；9’)向第二容器(5；5’)提供一定程度的真空/负压；
通过流体连接所述至少一个第一容器与第二容器的转移连接器(7；7’)使第二容器(5；5’)中的真空/负压影响所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)中的内容物，使得将最初提供在所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)中的分离树脂通过转移连接器(7；7’)转移到第二容器(5；5’)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中使第二容器(5；5’)中的负压/真空影响所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)中的内容物的步骤包括打开提供在所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)和第二容器(5；5’)之间的转移连接器(7；7’)中的至少一个阀(11；11’；23a, 23b；23a’, 23b’)。
12.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
通过将冲洗溶液转移通过所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’,3d’)并进一步转移到第二容器(5；5’)来冲洗(S9)所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)，所述冲洗溶液来自连接到所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)的冲洗袋(29；29’)，所述冲洗溶液的转移通过在第二容器和第一容器内部之间产生的用于转移分离树脂的相同的压力差完成。
13.根据权利要求12所述的方法，其中冲洗(S9)所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)的步骤包括打开提供在所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’,3b’, 3c’, 3d’)和冲洗袋(29；29’)之间的连接器中的冲洗阀(31；31’)，以使得第一容器和第二容器之间的压力差将冲洗溶液从冲洗袋(29；29’)转移通过所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)，最后转移到第二容器(5；5’)，并在转移了适量的冲洗溶液时关闭冲洗阀(31；31’)。
14.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
通过使用连接的液体供应系统混合(S11)第二容器(5；5’)中的分离树脂浆料以将第二容器内的分离树脂浆料流化。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差将所述分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器的步骤包括控制提供在第二容器(5’)中的适配器。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’,3b’, 3c’, 3d’)是柔性袋。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法形成用于生物药物的生产规模分离的柱的填塞方法的一部分。
18.一种容器系统，其中所述容器系统(505a, 505b, 505c)包括：
至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)，其是可变形的一次使用的分离树脂储存容器，包括预定体积的分离树脂和预定体积的储存溶液，所述第一容器还包括设置用于转移分离树脂的出口；和
机械相互作用装置(507a, 507b, 507c)，其设置成与第一容器的外部连接，使得它可以为所述第一容器提供变形。
19.根据权利要求18所述的容器系统，其中所述机械相互作用装置(507a, 507b,507c)提供在储存箱(509a, 509b, 509c)中，所述储存箱中提供了所述第一容器(3；3’；3a,3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)。
20.根据权利要求19所述的容器系统，其中所述机械相互作用装置是以下的一种或多种：存储箱(509b)内的至少一个可移动底部或侧部(507b)、存储箱(509a)内的至少一个可充气气垫(507a)和用于倾斜储存箱(509c)的倾斜装置(507c)。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的容器系统，其中所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)是柔性袋。
22.根据权利要求18-20中任一项所述的容器系统，其中所述容器系统配置用于填塞用于生物药物的生产规模分离的柱。
23.一种用于在至少两个容器之间转移分离树脂的系统，其中所述系统包括：
至少一个根据权利要求18-22中任一项所述的容器系统(505a, 505b, 505c)，所述容器系统包括至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)；
第二容器(5；5’)，其包括入口，所述入口流体连接到所述至少一个第一容器的出口；和
压力差产生装置(9；9’)，其配置用于通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差来将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
24.根据权利要求23所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述第二容器是分离装置。
25.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述压力差产生装置(9；9’)是负压产生装置(9；9’)，配置用于通过在第二容器中产生相对于第一容器中的压力的负压将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器。
26.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述系统包括串联或并联连接并且与第二容器(5’)流体连接的两个或更多个第一容器(3a’, 3b’, 3c’, 3d’)。
27.根据权利要求26所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述两个或更多个第一容器的所述出口连接到树脂转移歧管，所述树脂转移歧管继而连接到第二容器的入口。
28.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述至少一个包含分离树脂的第一容器已通过γ辐射灭菌，并且所述第二容器内部已灭菌，然后将它们通过无菌连接器流体连接。
29.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述压力差产生装置(9；9’)是至少一个负压产生装置/真空产生装置(9；9’)，连接到第二容器(5；5’)并且设置成至少在将分离树脂从所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)转移到第二容器(5；5’)的过程中在第二容器(5；5’)中提供一定程度的真空/负压，并且其中所述至少一个第一容器通过转移连接器(7；7’)连接到第二容器，使得最初提供在所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)中的分离树脂可以通过提供给第二容器(5；5’)的真空/负压从所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)通过转移连接器(7；7’)转移至第二容器(5；5’)。
30.根据权利要求29所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述转移连接器(7；7’)包括一次性预先灭菌的连接部件。
31.根据权利要求29所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述转移连接器(7；7’)包括至少一个阀(11；11’；23a, 23b；23a’；23b’)，从而打开所述至少一个阀(11；11’； 23a,23b；23a’；23b’)使提供给第二容器(5；5’)的真空/负压影响第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’,3b’, 3c’, 3d’)中的内容物，使得最初提供在第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’,3d’)中的分离树脂通过转移连接器(7；7’)转移到第二容器(5；5’)。
32.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述系统还包括连接到第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)的冲洗袋(29；29’)，所述冲洗袋(29；29’)包括冲洗溶液，用于当分离树脂已转移到第二容器(5；5’)时冲洗第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)，所述冲洗溶液通过在第二容器和第一容器内部之间产生的用于转移分离树脂的相同的压力差从冲洗袋(29；29’)转移到第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’,3c’, 3d’)。
33.根据权利要求32所述的用于转移分离树脂的系统，其中在所述冲洗袋(29；29’)和所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)之间提供冲洗阀(31；31’)，使得当冲洗阀(31；31’)打开时，冲洗溶液通过第一和第二容器之间产生的压力差从冲洗袋(29；29’)转移到所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)。
34.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述第二容器(5；5’)是连接到液体供应系统(111)的色谱柱，使得所述分离树脂可通过液体供应系统(111)在第二容器(5；5’)内流化。
35.根据权利要求34所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述第二容器(5；5’)包括在所述液体供应系统(111)的入口(109)处的液体分配系统(107)，由此改善由所述流化提供的浆料的均化。
36.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述第二容器(5；5’)包括适配器(105)，所述适配器连同第二容器的底部和内壁一起限定第二容器(5；5’)的内部容积，所述适配器(105)可通过在第二容器(5；5’)内提升从而增加第二容器(5；5’)的内部容积来用作压力差产生装置(9’)。
37.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述至少一个第一容器(3；3’；3a, 3b；3a’, 3b’, 3c’, 3d’)是柔性袋。
38.根据权利要求23或24所述的用于转移分离树脂的系统，其中所述系统配置用于填塞用于生物药物的生产规模分离的柱。
39.一种用分离树脂无菌填塞色谱柱的方法，所述方法包括以下步骤：
在至少一个第一容器中填充预定体积的分离树脂和一定体积的储存溶液，所述至少一个第一容器是包括出口的可变形的一次使用容器；
通过γ辐射对包含分离树脂的所述至少一个第一容器进行灭菌；
对色谱柱内部进行灭菌，所述色谱柱是第二容器；
无菌地将所述至少一个第一容器连接到第二容器；
将所述至少一个第一容器中的分离树脂流化，以提供树脂浆料，所述流化通过从第一容器的外部与第一容器的机械相互作用以提供所述第一容器的变形来进行；和
通过在第二容器内部和第一容器内部之间产生压力差，将分离树脂从所述至少一个第一容器转移到第二容器，其中在第二容器中压力较低。
40.根据权利要求39所述的方法，其中将分离树脂从第一容器转移到第二容器根据权利要求1-17中任一项进行。
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