CN110201614A - 一种流动化学反应装置 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种流动化学反应装置，包括至少一个反应器，反应器上设有一个出样口和至少两个进样口；反应器内设置有密封的微管道，至少两个进样口通过微管道与出样口连通；每个进样口通过管道与一个注液装置连通，注液装置用于将样品注入反应器，还包括与反应器匹配的过程强化装置，过程强化装置给反应器施加所需的外部反应条件；本申请的装置，整个反应、检测过程均在密闭环境中进行，避免了有毒有害物质的泄露，同时避免了有爆炸风险的实验对操作人员的危害，提高了化学合成过程的安全性；另一方面以微流控芯片作为反应器的连续流动化学反应装置，实现了连续合成，减少了人工参与，缩短了反应时间，提高了生产效率。

Description

一种流动化学反应装置

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种流动化学反应装置。

背景技术

有机合成是指从较简单的化合物或单质经化学反应合成有机物的过程。有时也包括从复杂原料降解为较简单化合物的过程。有机合成常常要用加热、光照、微波甚至加压等反应条件。

有机合成化学的一项核心内容是合成各种各样的有机分子。在以高校、科研院所为依托的科研研发中，合成天然产物、药物、功能分子等都需要进行大量的有机反应，而传统的合成方式都采用以玻璃烧瓶为反应器的合成方式，被称为批次化学。即将反应所需试剂加入玻璃烧瓶中混合进行反应，一段时间反应完成之后取出反应液进行后处理纯化，整个过程完成之后再进行下一批次的合成，这种传统以玻璃烧瓶为反应器的合成方式主要存在以下缺点：

1.安全性低，有机反应过程中的有毒有害物质容易泄露，危害操作人员身体健康；部分涉及易爆物质的体系由于物质浓度局部较高有爆炸的风险；

2.人力成本高，反应过程较长，并且整个过程全部手动完成；

3.效率低，传统烧瓶反应体积较小，通常只有数百毫升，并且时间较长，一般都在数小时甚至数十小时，效率低下。

发明内容

为了解决现有技术化学反应时存在的安全性低、人力成本高、效率低的技术问题，本发明提供一种流动化学反应装置，具体通过以下技术方案予以实现：

一种流动化学反应装置，包括至少一个反应器，所述反应器上设有一个出样口和至少两个进样口；所述反应器内设置有密封的微管道，所述至少两个进样口通过所述微管道与出样口连通；每个进样口通过管道与一个注液装置连通，所述注液装置用于将样品注入反应器。

进一步的，还包括检测装置和/或收集容器；所述反应器的出样口通过管道与所述检测装置和/或收集容器连通；所述检测装置用于对反应器输出的反应液进行在线检测；所述收集容器用于收集反应器输出的含有化学反应产物的反应液。

其中，所述微管道的直径为100-1000um。

进一步的，还包括过程强化装置，所述过程强化装置设置在所述反应器的外部，用于提供化学反应所需的反应条件。

其中，所述注液装置包括注射泵、蠕动泵、HPLC泵中的至少一种。

进一步的，所述流动化学反应装置包括检测装置；所述检测装置包括质谱检测装置、紫外检测装置、红外检测装置、色谱检测装置、核磁共振检测装置中的至少一种。

其中，所述过程强化装置包括温控装置、微波装置、光源照射装置中的至少一种。

其中，所述反应器为高硼硅玻璃反应器。

其中，所述微管道弯曲以缩小反应器体积。

其中，所述反应器为微流控芯片。

本申请提供的流动化学反应装置，整个反应、检测过程均在密闭环境中进行，避免了有毒有害物质的泄露，同时避免了有爆炸风险的实验对操作人员的危害，提高了化学合成过程的安全性；同时，过程强化装置能精确地对反应器施加所需的反应条件，提高反应效率和反应质量；另一方面化学反应在微管道内进行，实现了连续合成或反应，减少了人工参与，缩短了反应时间，提高了生产效率。

附图说明

图1为本申请实施例1的反应装置结构示意图；

图2为本申请实施例2的反应装置结构示意图；

图3为本申请实施例3的反应装置结构示意图；

图4为本申请实施例4的反应装置结构示意图；

图5为本申请实施例5的反应装置结构示意图；

图6为本申请实施例实验4中带温控装置的反应装置结构示意图；

图7为本申请实施例实验5中带光源照射装置的反应装置结构示意图；

图8为本申请实施例温度和反应产率关系曲线图；

图9为本申请实施例一组实验中保留时间和反应产率关系曲线图；

图10为本申请实施例另一组实验中保留时间和反应产率关系曲线图；

图11为本申请实施例中光源波长和反应产率关系曲线图。

以上图中箭头方向表示反应样品流动方向。

具体实施方式

本申请提供的流动化学反应装置，包括至少一个反应器，所述反应器上设有一个出样口和至少两个进样口；所述反应器内设置有密封的微管道，所述至少两个进样口通过所述微管道与出样口连通，换而言之，各个进样口进来的试剂溶液在微管道内混合并发送化学反应，反应后的产物混合溶液从出样口流出。每个进样口通过管道与一个注液装置连通，所述注液装置用于将样品注入反应器。可见，整个反应过程均在密闭的微管道中进行，避免了有毒有害物质的泄露。进料自动化，避免了有爆炸风险的实验对操作人员的危害，提高了化学合成过程的安全性；另一方面化学反应在微管道内进行，实现了连续合成或反应，减少了人工参与，缩短了反应时间，提高了生产效率。

根据反应过程所需要的时长还可以增加或减少密封微管道的长度，例如，当以微流控芯片为反应器时，可以通过增加或减少串联的微流控芯片的个数，同时根据反应组分的多少可以增加或减少注液装置个数，微流控芯片上的进样口个数根据反应组分的多少对应设置；进一步的，根据各组分需要添加的不同顺序，在对应顺序的反应器的进样口连通对应个数的注液装置，最后根据反应产物的不同，设置不同类型的检测装置，来检测反应液中反应产物的成分、结构、产率或性质等参数。

下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。

实施例1

本实施例提供一种流动化学反应装置，如图1，包括反应器24、两个注液装置14,15、检测装置62及收集容器72，其中注液装置14,15通过管道与反应器24的两个进样口连通，注液装置14,15输出的试剂溶液在反应器24内混合后发送化学反应。反应器24出样口通过管道与检测装置62、收集容器72连通。

本实施例中反应器24采用一段微管道线圈，管道线圈采用耐化学腐蚀的高分子材料、二氧化硅或不锈钢制成，本实施例中微管道线圈采用四氟乙烯-全氟烷氧基乙烯基醚共聚物(PFA)材质，具有很好的耐腐蚀性，微管道的直径为100-1000um，微管道线圈的长度可以选用数米到数十米，本实施例中根据需要选用200um直径微管道弯曲环绕成盘状，可有效利用反应器内部空间，缩小反应器所需体积。

在其他实施例中，该微管道的横截面还可以设置为矩形或者梯形，其尺寸根据反应的多少可进行调整，此处不做限制。

本实施例中，注液装置14,15采用注射泵，用于盛装试剂溶液并将试剂溶液注入到反应器24中，注液泵可以根据实验的需求，自主设置流速；在另一种实施例中，注液装置还可以选用蠕动泵、HPLC泵(高效液相色谱泵)中的一种，注液装置14,15采用耐化学腐蚀的高硼硅玻璃材质。

其中，检测装置62根据需要可以选用质谱检测装置、紫外检测装置、红外检测装置、光谱检测装置、色谱检测装置、核磁共振检测装置中的一种或几种，本实施例中为了检测反应液中反应产物的成分，设置了质谱检测装置，具体为沃特世高电喷雾质谱仪，通过采集的图谱分析，可以发现产物是否存在中苯甲醛。本实施例中的收集容器72采用实验室常用的玻璃烧瓶，用来收集反应器输出的产物。

本实施例中用于连接各装置之间的管道采用ETFE聚合物(乙烯-四氟乙烯共聚物)管路，管路内径为50-1000um。本实施例中，管路外径1/16英寸，在其他实施例中该管道也可以选用其他耐化学腐蚀的聚合物材质，包括聚醚醚酮(PEEK)、聚四氟乙烯(PTFE)、四氟乙烯-全氟烷氧基乙烯基醚共聚物(PFA)等。

其中，在另一种实施例中，还包括过程强化装置，过程强化装置设置在反应器的外部，用于提供化学反应所需要的反应环境，过程强化装置可以选用温控装置、微波装置、光源照射装置等中的一种或多种。

实施例2

本实施例提供一种流动化学反应装置，如图2，包括两个注射泵1,11、一个反应器、一个检测装置6及一个收集容器7，本实施例的反应器为微流控芯片2，本实施例中微流控芯片2内的微管道为S型管道，微流控芯片采用耐高温耐化学腐蚀的高硼硅玻璃材质，在玻璃芯片中刻蚀尺度为100-1000um的连续S型管道或环形管道。本实施例中S型管道直径约200um，管道总体积约70ul，S型管道一端设有两个进样口，另一端设有一个出样口，两个注射泵1,11的注射口分别通过管道与两个进样口连通。

检测装置6为沃特世高电喷雾质谱仪，通过采集的图谱分析，可以发现产物的成分。微流控芯片2的出样口通过管道与电喷雾质谱仪的进样口连通，电喷雾质谱仪的出样口通过管道通入到收集容器7中，本实施例选用烧瓶用来收集试验后的产物。

其中，本实施例中，还包括用于固定微流控芯片2的固定座4，微流控芯片2安装在固定座4上，固定座4底部设有用于连接管道的接口，在另一种实施例中，微流控芯片2的进样口和出样口可以设置在固定座底部，均通过接口与对应的注射泵、检测装置6连接，接口的设置便于连接管道。

本实施例中还包括提供反应条件的过程强化装置5，根据需要可以选用温控装置、微波装置、光源照射装置中的任意一个或者多个组合，本实施例中根据反应条件的需要选用温控装置和可见光光源照射装置，为反应提供合适的反应温度和可见光光源。

以二组分反应为例，将其中一组分用溶剂配成一定浓度的试剂溶液，用滤膜过滤之后注入注射泵A11；将另一组分溶剂配成一定浓度的试剂溶液，滤膜过滤之后注入注射泵B1。

打开过程强化装置5，设置好温度或者光照强度，并等待其达到设定值。打开注射泵A和B，设置好流速、注射体积之后运行泵，使各个试剂溶液通过泵注入微流控芯片2。

打开检测装置6进行在线检测，采集图谱。或者利用收集容器7进行收集。

反应完成之后，卸下注射泵A11和注射泵1，用常用清洗溶剂清洗注射泵A11和注射泵1。之后将注射泵A11和注射泵1注满清洗溶剂，打开泵，用清洗溶剂对管路和微流控芯片2进行清洗。

如果进行多(n，n≥3)组分反应，可以将其中m(1≤m＜n)种反应物配成混合溶液注入注射泵A11，将另外n-m种反应物配成溶液注入注射泵B1。其它操作方法同二组分的操作方法相同。

实施例3

为了增加反应液在微流控芯片中提留的时间，可以根据需要增加微流控芯片的个数，如图3，本实施例提供的流动化学反应装置，包括三个微流控芯片21,22,23、两个注液泵12,13、一个检测装置61、一个收集容器71，其中两个注液装置12,13的注液口通过管道与微流控芯片21上的两个进样口连通，其余两个微流控芯片22,23依次连通，检测装置61设置在微流控芯片23的下游用于对反应产物的属性进行检测，收集容器71用来收集检测后的反应产物。本实施例中每个微流控芯片21,22,23的外部也对应设有过程强化装置，底部设有固定座，本实施例中的微流控芯片21,22,23的规格、检测装置61以及收集容器71均与实施例2中的相同，此处不再赘述。

实施例4

可以根据反应组分的多少来设置微流控芯片上进样口以及注液装置的数量，例如，所述流动化学反应装置，包括n个注液装置，对应的在反应器25上设有n个进样口，分别与n个注液装置的注液口连通，所述n大于等于2。本实施例中，如图4所示，本实施例提供的流动化学反应装置，包括三个注液泵16,17,18，对应的在微流控芯片25上设有三个进样口，分别与三个注液泵16,17,18的注液口连通，微流控芯片25的出样口与检测装置63的进液口连通，经过检测的反应产物被收集在收集容器73(烧瓶)中。其中微流控芯片25外部设有过程强化装置，底部设有固定座，其中的微流控芯片25的规格、检测装置63均与实施例2中的相同，此处不再赘述。

实施例5

在部分化学实验中，包括多种组分，且各组分添加的顺序不同，可以设置多个微流控芯片，根据反应样品添加的顺序，在不同的微流控芯片的进样口通过注液装置添加反应组分。例如，所述流动化学反应装置，包括m个串联连通的反应器、一个检测装置64以及一个收集容器24。其中，m大于等于2。第一个反应器包括n1个进样口，每个进样口通过管道与一个注液装置连通，n1大于等于2。除第一个反应器以外的其他反应器，具有n2个进样口，其中一个进样口与上一反应器的出样口连通，其他进样口均通过管道与一个注液装置连通。n2大于等于2。如图5，本实施例提供一种流动化学反应装置，包括三个微流控芯片26，27,28、四个注射泵19,191,192,193、一个检测装置64,以及一个收集容器24，其中注液泵19,191的注液口分别与微流控芯片26上的两个进样口连通，分别用于向微流控芯片26中注入试剂溶液A和B；注液泵192的注液口与反应装置27的进样口连通，向微流控芯片27中添加新的试剂溶液C，注液泵193的注液口与微流控芯片28的进样口连通，向微流控芯片28中添加新的试剂溶液D，最后在微流控芯片28中反应后的产物经过检测装置64的检测后收集在收集容器74(烧瓶)中。其中微流控芯片26,27,28的外部对应设有过程强化装置，其底部设有固定座，其中微流控芯片26,27,28的规格、检测装置64均与实施例2中的相同，此处不再赘述。

本申请的反应装置操作方法：

以实施例2提供的流动化学反应装置为例，采用几个实验进行验证，具体的操作方法如下。

实验1

具体装置见图6，将134.4mg(0.48mmol)2-碘酰基苯甲酸溶于1.0ml二甲基亚砜(DMSO)溶剂配成试剂溶液a，采用滤膜将试剂溶液a过滤后注入到5ml的注射泵A11中；将43.4mg(0.4mmol)的苯甲醇溶于1ml的DMSO配成试剂溶液b，采用滤膜将试剂溶液b过滤后注入5ml的玻璃注射泵B1中。

打开温控装置的启动开关，将温控装置温度设置为60摄氏度，将固定座4及其上安装的微流控芯片2置于温控装置空腔内部，随换热器81一起加热，换热器81上设有温度探头83，用于检测换热器81内的温度值，换热器81通过管道与油浴装置84连通，油浴装置84为换热器81提供热能，待温控装置温度稳定在60摄氏度时，打开注射泵A81和注射泵B82，将其流速均设为20ul/min，注射体积1000ul。

同时打开电喷雾质谱仪进行实时监测，电喷雾质谱仪采集图谱，根据采集的图谱分析反应后的产物中含有苯甲醛。

实验2

本实验中，检测反应后的产物溶液采用的方法不同，其他步骤与实验1相同。即，产物溶液不用电喷雾质谱仪进行实时监测，而是玻璃烧瓶收集。50min后反应结束。将产物溶液旋干溶剂，并用硅胶柱进行分离，得到40.2mg产物，产率为95％。经核¹H谱鉴定为苯甲醛。

实验3

具体装置见图6，如上反应时，本实施例中为了方便描述，将上述反应式中的化合物分别以5-1、5-2、5-3表示，选取底物5-1和5-2作为反应物，BrettPhosPd G3作为催化剂，氢氧化钠(NaOH)作为碱，在四氢呋喃(THF)和甲醇(MeOH)的混合溶剂中进行反应。改变温度、反应时间、微流控芯片种类等条件进行实验。反应产物5-3的产率用气象色谱质谱(GC-MS)测定，以均三甲苯(Mesitylene)为内标。

注射泵A11中为0.1mM的化合物5-1、0.1mM的化合物5-2、Mesitylene和5mol％的Pd催化剂的THF溶液，注射泵B1中为0.1mM的NaOH的MeOH溶液。实验过程中通过注射泵A11和注射泵B1将反应液注入微流控芯片2中，注射泵A11和注射泵B1的注射速度保持一致，注射速度可以通过泵调节。反应过程中微流芯片2全部放入换热器81空腔中，换热器81与油浴装置84循环相连，温度探头83可以测量换热器81空腔的温度，并可以反馈调节换热器81空腔的温度，假设一段时间稳定后，微流控芯片2温度和换热器81空腔温度一致。考虑到反应过程中的温度会超过THF和MeOH的沸点(分别为66和65摄氏度)，本研究在微流控芯片2流路出口端设置背压阀82(20psi)，防止反应过程中溶剂汽化。最后，通过样品瓶收集反应液，通过GC-MS测量产物5-3的产率(Mesitylene作为内标)。

本研究选取的微流控芯片参数：材质为德国肖特玻璃(BF33)，耐受温度范围：-25℃-195℃，耐压范围0-290Psi。包括两个入口一个出口，芯片内部流道为S型，包括混合区和反应区，反应区体积约为60ul。

首先研究反应温度对反应产率的影响，固定A、B两泵的注射速度都为10ul/min，即反应液通过芯片反应区的时间为3分钟。温度分别设置为60、70、80、90、100摄氏度进行实验，待温度稳定10分钟后，接取100ul(5min)反应液进行GC-MS测试，获取产率。不同温度下微流控芯片2对应的产率如图8所示。

从图8中可以看出，不同温度下微流控芯片2的产率(Yield)分布在21％-33％之间。当温度低于80摄氏度时，反应产率随温度升高而增大；当温度高于80摄氏度时，反应产率反而下降，分析GC-MS谱图发现当温度高于80摄氏度时，反应物5-2容易发生脱溴副反应，导致产率降低。初步实验结果表明在微流控芯片2中进行Buchwald-Hartwig反应温度不能过高，容易导致脱溴副反应的发生，比较适当的温度约为80摄氏度。

接下来研究保留时间对反应产率(Yield)的影响。固定反应温度为80摄氏度，设置A、B两泵的注射速度都为5、10、20、30、60ul/min，即反应液通过微流控芯片2反应区的时间分别为12、6、3、2、1分钟。待温度稳定10分钟后，接取100ul(5min)反应液进行GC-MS测试，获取产率。不同保留时间下微流控芯片2对应的产率如图9所示。

从图9中可以看出，不同保留时间下微流控芯片2的产率分布在31％-38％之间。随着留时间的延长，反应产率下降，并且下降的趋势在变缓。反应产率随温度变化的趋势和一般的认知相反，反应时间延长反而不利于产率的提高，分析GC-MS谱图发现当反应时间变长时，反应物5-2的脱溴副产物产率增加，导致产率降低。

实验4

具体装置见图7，本实施中为了方便描述，将化合物分别表示为5-4、5-5和5-6，本实施例中选取化合物5-4吲哚底物，5-5作为三氟甲基化试剂，RuCl₂(bpy)₃作为光催化剂，TMEDA作为碱，常温下在乙睛(ACN)中进行反应。利用上述实施例介绍的可见光光源装置配合微流控芯片2进行实验，改变微流控芯片2种类、反应时间、光源波长等重要因素进行实验。反应产物5-6的产率用气象色谱质谱(GC-MS)测定，以金刚烷甲醇为内标。

本实施例反应装置及原理同实验3类似，需将其中的温控装置替换为可见光光源装置85，且不使用背压阀82。实验方案为：注射泵A11中为2.0mM的化合物5-4、4.0mM的TEDMA、2.0mM的金刚烷甲醇内标、1mol％的RuCl₂(bpy)₃催化剂的ACN溶液，注射泵B1中为2.0mM的5-5的DMSO溶液。实验过程中通过注射泵A11和注射泵B将反应液注入微流控芯片中，注射泵A11和注射泵B1的注射速度保持一致，注射速度可以通过泵调节。反应过程中微流芯片2全部放入可见光光源装置85空腔中，可见光光源装置85与外部的冷浴装置86连通，本实施例中冷浴采用水循环实现。最后，通过样品瓶收集反应液，通过GC-MS测量产物5-6的产率(金刚烷甲醇作为内标)。本研究选取的微流控芯片参数：材质为德国肖特玻璃(BF33)，耐受温度范围：-25℃-195℃，耐压范围0-290Psi。包括两个入口一个出口，微流控芯片2内部流道为S型，包括混合区和反应区，反应区体积约为130ul。

研究保留时间对反应产率的影响。光源为正白光，保留时间分别设置为1、2、3、5、7分钟进行实验，对应的A、B两泵的注射速率分别为65、32.5、22、13、9.3ul/min，待反应进行10分钟后，接取100ul(5min)反应液进行GC-MS测试，获取产率。不同保留时间下对应的产率如图10所示。

从图10中可以看出，不同保留时间下的产率分布在55％-68％之间。当保留时间低于3分钟时，反应产率随保留时间增长而增大；当保留时间长于3分钟时，反应产率变化不大(64％-68％)。初步实验结果表明在微流控芯片2中进行可见光催化吲哚三氟甲基化反应时，比较适当的保留时间约为3分钟。

接下来研究光源波长对反应产率的影响。选择芯片进行实验，固定保留时间为3分钟，选取三种光源：紫光(385-390nm)、蓝光(455-460nm)和正白光进行试验，单侧LED板功率都为10W，其它条件相同。待反应进行10分钟后，接取100ul(5min)反应液进行GC-MS测试，获取产率。不同光源波长下对应的产率如图11所示。

从图11中可以看出，不同光源波长下的产率分布在59％-68％之间。正白光和紫光光源下的产率接近，稍高于蓝光，说明在微流控芯片中进行可见光催化吲哚三氟甲基化反应时，Ru可见光催化剂对三种光源的吸收都较强，对正白光和紫光光源的吸收稍强于对蓝光的吸收。考虑到紫光能量较强，对人有一定的伤害，在一般的情况下推荐使用正白光。

综上，初步试验表明可见光催化吲哚三氟甲基化反应可以在可见光光源装置的反应模块高效的进行，产率1分钟内高达55％，3分钟内高达68％。说明所述的含有可见光光源装置的反应模块在进行可见光光催化反应中反应性能优异。另外可以方便的更换LED光源种类和功率，也可以使用不同种类的微流控芯片，以满足各种不同反应的需要。

通过上述实验可证明本流动化学反应装置能有效的进行化学反应。本流动化学反应装置以微流控芯片作为化学反应器进行有机化学反应，可以大大提高有机实验操作的安全性问题，避免有机反应过程中有毒有害易爆物质对操作人员的危害；本装置能大大加快有机反应的速率，缩短反应时间，提高生产效率并降低人力成本。

以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种流动化学反应装置，包括至少一个反应器，其特征在于，所述反应器上设有一个出样口和至少两个进样口；所述反应器内设置有密封的微管道，所述至少两个进样口通过所述微管道与出样口连通；每个进样口通过管道与一个注液装置连通，所述注液装置用于将样品注入反应器。

2.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，还包括检测装置和/或收集容器；所述反应器的出样口通过管道与所述检测装置和/或收集容器连通；所述检测装置用于对反应器输出的反应液进行在线检测；所述收集容器用于收集反应器输出的含有化学反应产物的反应液。

3.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述微管道的直径为100-1000um。

4.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，还包括过程强化装置，所述过程强化装置设置在所述反应器的外部，用于提供化学反应所需的反应条件。

5.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述注液装置包括注射泵、蠕动泵、HPLC泵中的至少一种。

6.如权利要求2所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述流动化学反应装置包括检测装置；所述检测装置包括质谱检测装置、紫外检测装置、红外检测装置、色谱检测装置、核磁共振检测装置中的至少一种。

7.如权利要求4所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述过程强化装置包括温控装置、微波装置、光源照射装置中的至少一种。

8.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述反应器为高硼硅玻璃反应器。

9.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述微管道弯曲以缩小反应器体积。

10.如权利要求1所述的流动化学反应装置，其特征在于，所述反应器为微流控芯片。