CN110172016B - 苄醇类化合物及其药物组合物与其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苄醇类化合物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制药中的应用。本发明的苄醇类化合物具有抗菌功效。苄醇类化合物及其组合物作为抗菌有效成分应用于药品、日化用品及化妆品中，也可作为一种新的抗菌药物单独使用。

Description

苄醇类化合物及其药物组合物与其应用
技术领域
本发明属于生物医药及化妆品领域。具体涉及一种具有抗菌作用的苄醇类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，及其在制备具用抗菌作用的药品、日用化学品、化妆品中的应用。
背景技术
天麻Gastrodiaelata Bl为兰科(Orchidaceae)天麻属多年生草本植物,又称赤箭、定风草、独摇芝，载于各版药典，是天麻药材的重要来源，主要分布于贵州、安徽、云南和湖北等省区，在日本、印度、尼泊尔、朝鲜半岛至西伯利亚也有分布。天麻主要含有菧类、菲类、多酚、生物碱、多糖等化学成分，具有抗惊厥、改善学习记忆，心脑血管和神经保护等方面的作用。
天麻是我国常用名贵中药材，主杀鬼精物、蛊毒恶气，久服益气力、长阴肥健、轻身增年功效。天麻作为传统中药可以用于治疗头风头痛，肢体麻木，小儿惊风等，其根茎入药已有悠久历史，但其地上部分茎秆长久以来被视为废材，弃之不用，对其化学成分研究较少，生物活性被忽视，造成资源浪费的现象。
耐药菌株是指经过长期的抗生素选择之后出现的对相应抗生素产生耐受能力的菌株。近年来由于临床治疗手段快速发展，抗生素药物广泛及不合理的使用，细菌耐药性的不断增强，导致临床治疗的失败，感染的复发，增加死亡的危险性等。在面对耐药菌的不断进化过程中，加强耐药菌株的监测，严格实施感染控制和合理应用药物是十分重要的一个方面，从结构丰富、生物活性多样的天然产物中寻找新的抗菌药物，也是当前人们的迫切需求。植物来源的天然产物以其特有的骨架结构及生理活性,为新药研发提供了丰富的先导化合物和候选药物来源,一直是药物研究的热点。
现有技术中未见有一种具有抗菌作用的苄醇类化合物在制备具用抗菌作用的药品、日用化学品、化妆品中的应用的报道。文献中均未涉及天麻提取物及苄醇类化合物具有抗菌的作用，也未提及将其作为功能添加剂加入化妆品中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗菌作用的苄醇类化合物，以其为活性成分的药物组合物，及其在制备具用抗菌作用的药品、日用化学品、化妆品中的应用的报道。
经本发明人研究发现，苄醇类化合物对临床常见革兰氏阳性致病菌具有抑制作用，对耐万古霉素屎肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)也具有抑制作用，这是目前临床常用的头孢类抗生素所不具有的特质。本发明首次提出苄醇类化合物对多株常见革兰氏阳性临床致病菌，尤其是对耐药菌株—耐万古霉素屎肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有抑制作用，适用于具有抗菌功效的药品,日化用品及化妆品中。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
如下结构式所示的苄醇类化合物2，
Figure BDA0002090856210000021
药物组合物，其中含有苄醇类化合物2和药学上可接受的载体。
化妆品，由苄醇类化合物2和化妆品常用载体组成。
如下结构式所示的苄醇类化合物1或/和2在制备抗菌药物中的应用，
Figure BDA0002090856210000031
苄醇类化合物1和/或2在制备日用化学品或化妆品中的应用。
苄醇类化合物1和2的制备方法，该方法包括下述步骤：干燥天麻地上部分粉碎后，乙醇室温浸泡3次，减压浓缩浸膏溶于水，依次用乙酸乙酯与正丁醇萃取，分别得乙酸乙酯部分和正丁醇部分活性部位萃取物，乙酸乙酯部分溶解，吸附于400g硅胶，200-300目，湿法上样，经硅胶柱层析二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱200:1-0:1，经TLC检测，合并为6个组分Fr.1-6；Fr.4经正相硅胶柱，MCI洗脱，Fr.4.1经Sephadex LH-20洗脱得Fr.4.1.3，经HPLC制备，得抗菌活性苄醇类化合物2；Fr.5经正相硅胶柱，RP-8洗脱得Fr.5.6，再经Sephadex LH-20洗脱，得抗菌活性苄醇类化合物1。
本发明对天麻提取物利用多种色谱方法(正相硅胶、反相硅胶、凝胶、MCI柱层析及中压制备色谱MPLC和高效液相色谱HPLC)分离纯化得到7个化合物，通过多种波谱分析方法(NMR，MS，IR，UV)与文献对照鉴定其结构，包括1个新化合物。其中苄醇类化合物2结构如下：
Figure BDA0002090856210000032
附图说明
图1天麻苄醇类化合物结构示意图。
图2为天麻苄醇类化合物1，2的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1
苄醇类化合物1,2的制备：
干燥天麻地上部分25kg粉碎后，乙醇(0-100％)室温浸泡3次，减压浓缩浸膏溶于水，依次用乙酸乙酯与正丁醇萃取，分别得乙酸乙酯部分191g和正丁醇部分133g(分别得活性部位萃取物)。乙酸乙酯部分(191g)溶解，吸附于400g硅胶(200-300目)，湿法上样，经硅胶柱层析二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱(200:1-0:1)，经TLC检测，合并为6个组分(Fr.1-6)。Fr.4(17g)经正相硅胶柱，MCI洗脱，Fr.4.1经Sephadex LH-20洗脱得Fr.4.1.3，经HPLC制备，得抗菌活性苄醇类化合物2；Fr.5(28g)经正相硅胶柱，RP-8洗脱得Fr.5.6，再经Sephadex LH-20洗脱，得抗菌活性苄醇类化合物1。
苄醇类化合物2的结构解析：
白色粉末；分子量：EI-MS m/z显示：667[M+H]+分子式：C42H34O8 1H,13C-NMR数据：
表1苄醇类化合物21H,13C-NMR波普数据
Figure BDA0002090856210000041
Figure BDA0002090856210000051
Figure BDA0002090856210000061
实施例2：
天麻苄醇类化合物对临床耐药致病菌的抑制作用。
一、实验方法：
1.从临床感染病人体液中分离得到致病菌，经鉴定为耐药菌，涂血平板，置于37℃培养箱中培养24h；
2.挑单菌落转入M-H肉汤培养基，置于摇床，设置37℃、200r/min，扩大培养4h，调整菌液浓度为0.5麦氏，再稀释100倍；
3.将稀释后的菌液加入96孔板，每孔100μl，配制化合物2溶液和阳性对照，将化合物1和阳性对照分别加入96孔板菌液中，采用倍比稀释法，使每孔药物终浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml，同时设置肉汤对照孔和菌液对照孔；
4.将96孔板置于37℃培养箱中，培养24h后取出，以肉眼观察药物最低浓度无细菌生长孔，即为药物对耐药病原菌的最低抑菌浓度(MIC)。
三、实验结果：
表5天麻苄醇类化合物对临床耐药致病菌抑制作用
Figure BDA0002090856210000062
Figure BDA0002090856210000071
实施例3
片剂的制备：
按实施例1先制得本发明的化合物，按其各自独立或任一混合，与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4：
口服液制剂的制备：
按实施例1先制得本发明的化合物，按其各自独立或任一混合，按常规口服液制法制成口服液。
实施例5：
胶囊剂、颗粒剂或冲剂的制备：
按实施例1先制得本发明的化合物，按其各自独立或任一混合，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例6
含有本发明化合物的美白霜配方(W％)：
Figure BDA0002090856210000072
Figure BDA0002090856210000081
按常规制作化妆品的方法制得本发明上述配方的化妆品。
实施例7：
含有天麻苄醇类化合物的乳剂配方(W％)：
Figure BDA0002090856210000082
Figure BDA0002090856210000091
按常规制作化妆品的方法制得本发明上述配方的化妆品。
前述的说明应当理解为仅仅是说明本发明。各种选择和修正可由本领域熟练人员不背离本发明而设计。从而，本发明意图包括所有落入以下权利要求范围内的这种选择和修正以及变化。

Claims (1)

1.苄醇类化合物1和2的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：干燥天麻地上部分粉碎后，乙醇室温浸泡3次，减压浓缩浸膏溶于水，依次用乙酸乙酯与正丁醇萃取，分别得乙酸乙酯部分和正丁醇部分活性部位萃取物，乙酸乙酯部分溶解，吸附于400g硅胶，200-300目，湿法上样，经硅胶柱层析二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱200:1-0:1，经TLC检测，合并为6个组分Fr.1-6；Fr.4经正相硅胶柱，MCI洗脱，Fr.4.1经Sephadex LH-20洗脱得Fr.4.1.3，经HPLC制备，得抗菌活性苄醇类化合物2；Fr.5经正相硅胶柱，RP-8洗脱得Fr.5.6，再经Sephadex LH-20洗脱，得抗菌活性苄醇类化合物1，所述的苄醇类化合物1和2的结构式如下所示：
Figure FDA0003262591560000011
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